Viên phối hợp Telmisartan và Amlodipine: Một phối hợp hợp lý trong điều trị Tăng Huyết Áp

0
898

Tóm tắt

Mặc dù lợi ích của việc kiểm soát huyết áp thích hợp đã được chứng minh, nhưng đa số bệnh nhân tăng huyết áp (THA) không đạt được huyết áp tối ưu và chỉ một số bệnh nhân có huyết áp <140/90 mmHg.

Carmen Súarez

Đơn vị tăng huyết áp và nguy cơ mạch máu, Khoa Nội, Bệnh viện Đại học Princesa, Madrid, Tây Ban Nha.

Biên dịch: PGS.TS. CHÂU NGỌC HOA

ThS. LÊ HOÀI NAM

Bộ môn nội – Trường ĐHYD TP.HCM

Tóm tắt

Mặc dù lợi ích của việc kiểm soát huyết áp thích hợp đã được chứng minh, nhưng đa số bệnh nhân tăng huyết áp (THA) không đạt được huyết áp tối ưu và chỉ một số bệnh nhân có huyết áp <140/90 mmHg. Do đó, điều trị phối hợp là cần thiết để đạt huyết áp mục tiêu. Phối hợp thuốc hạ áp liều cố định không những đơn giản hóa chế độ điều trị, làm tăng sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, mà còn mang lại hiệu quả hạ áp tốt hơn và cải thiện khả năng dung nạp. Phối hợp liều cố định trở thành chiến lược chọn lựa ở bệnh nhân nguy cơ cao hoặc bệnh nhân THA giai đoạn 2-3. Phối hợp một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (ƯCRA) và một thuốc ức chế kênh canxi (ƯCCa) là phối hợp hàng đầu, ngoài hiệu quả hạ áp còn làm giảm phù, tác dụng phụ chính của ƯCCa dihydropyridine và là nguyên nhân chính làm hạn chế sử dụng nhóm thuốc này. Trong những nghiên cứu về bệnh tật/tử vong, phối hợp liều cố định này đã chứng minh được tính ưu việt so với phối hợp ƯCRA và lợi tiểu. Viên phối hợp telmisartan và amlodipine có tác dụng hạ áp theo liều nhiều hơn có ý nghĩa so với đơn trị liệu từng thuốc. Các kết quả này được xác nhận bằng theo dõi huyết áp lưu động ở những bệnh nhân THA giai đoạn 1 và 2, cho thấy viên phối hợp telmisartan/amlodipine mang lại hiệu quả hạ áp đáng kể trong 24 giờ. Tỉ lệ bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu trong 24 giờ <130/80 mmHg cao hơn khi điều trị phối hợp. Hiệu quả vượt trội của điều trị phối hợp đã được chứng minh trên nhiều đối tượng bệnh nhân bao gồm THA trung bình đến nặng, đái tháo đường, béo phì. Hơn nữa, phối hợp telmisartan và amlodipine làm giảm tỉ lệ phù do amlodipine, nên đây là phối hợp được ưu tiên trong điều trị THA.

THA là một yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch. Hạ huyết áp hiệu quả sẽ làm giảm tỉ lệ bệnh tật và tử vong tim mạch, bất kể tuổi hay giới.[1,2] Để giảm nguy cơ bị các kết cục tim mạch bất lợi, Ủy Ban Liên Quốc Gia (JNC 7)[3] và Hội Tăng Huyết Áp châu Âu/Hội Tim Mạch châu Âu (ESH/ESC),[4] khuyến cáo hạ huyết áp tâm thu (HATTh) dưới 140 mmHg và huyết áp tâm trương (HATTr) dưới 90 mmHg.

Mặc dù những lợi ích của việc kiểm soát huyết áp là rõ ràng nhưng chỉ có một tỉ lệ thấp bệnh nhân THA được điều trị đầy đủ. Tại châu Âu, ước tính khoảng 73% bệnh nhân THA không được điều trị, và chỉ 19-40% bệnh nhân có điều trị đạt huyết áp mục tiêu.[5] Tại Tây Ban Nha, các nghiên cứu trong thập niên vừa qua cho thấy tỉ lệ kiểm soát huyết áp dao động từ 30-48%.[6] Dữ liệu từ chăm sóc ban đầu ở Tây Ban Nha cũng chứng minh việc kiểm soát huyết áp tốt hơn nhờ sử dụng điều trị phối hợp nhiều hơn.[7] Bài tổng quan này mô tả cơ sở của việc phối hợp thuốc ƯCRA và thuốc ƯCCa trong điều trị THA, đặc biệt là sự phối hợp của telmisartan và amlodipine.

1. Vai trò của điều trị phối hợp trong THA

Các hướng dẫn quốc tế được ủng hộ bởi các chứng cứ từ những thử nghiệm lâm sàng, cần điều trị phối hợp để đạt huyết áp mục tiêu ở đa số bệnh nhân (hình 1).[3,4,8] Một bài tổng quan của những thử nghiệm lâm sang lớn (ALLHAT, LIFE, VALUE, INVEST, ASCOT [xem bảng I để biết diễn giải các thử nghiệm]) cho thấy 48-85% bệnh nhân phải điều trị phối hợp để kiểm soát huyết áp (<140/90 mmHg), [9] Điều trị phối hợp cũng đươc khuyến cáo ở những bệnh nhân THA có bệnh đi kèm như đái tháo đường, suy thận hoặc có bệnh tim mạch, với huyết áp mục tiêu <130/80 mmHg.[3,4] Hướng dẫn hiện nay của ESH/ESC cũng khuyến cáo phối hợp thuốc là điều trị đầu tiên ở bệnh nhân có bệnh kèm theo cần giảm HATTh ≥20 mmHg hoặc HATTr ≥10 mmHg.[4]

Phối hợp thuốc hạ áp tối ưu mang lại hiệu quả hạ áp tốt hơn đơn trị liệu từng thuốc và có cơ chế hoạt động khác nhau nhưng bổ trợ cho nhau mang lại sự an toàn và khả năng dung nạp tốt hơn.

Phối hợp liều cố định đạt hiệu quả hạ áp nhanh và kéo dài và làm tăng tỉ lệ bệnh nhân kiểm soát được huyết áp.[10,11] Hơn nữa, các nghiên cứu đã chứng minh kiểm soát huyết áp nhanh và hiệu quả là một yếu tố quyết định khiến bệnh nhân tuân thủ điều trị lâu dài.[12,13]

Nói chung, ngoại trừ thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II type 1 (ƯCTT), tác dụng phụ của thuốc hạ áp có khuynh hướng tăng lên theo liều. Điều trị phối hợp liều cố định cho phép sử dụng liều thấp hơn của từng thuốc, do đó giảm làm giảm tác dụng phụ.[14] Với tỉ lệ không tuân thủ điều trị lên đến 40%, điều trị phối hợp liều cố định sẽ cải thiện được vấn đề này.[15-17]. Một tổng quan Cochrane gồm 35 nghiên cứu trên 15000 bệnh nhân cho rằng đơn giản hóa điều trị là một trong những biện pháp hiệu quả nhất làm tăng sự tuân thủ điều trị.[18] Dữ liệu này được củng cố thêm bởi một bài tổng quan tương tự chứng minh sự cải thiện sự tuân trị với phối hợp thuốc liều cố định.[17]

2903201201

Hình 1. Chiến lược điều trị khởi đầu bằng đơn trị hoặc phối hợp ở bệnh nhân THA. Theo hướng dẫn của hội THA Châu Âu/Hội tim mạch châu Âu 2007[4].

1. Cơ sở của việc phối hợp ƯCCa và ƯCRA

Một trong những phối hợp thuốc hạ áp thông thường nhất là một ƯCRA và một ƯCCa.[4] Có nhiều phối hợp thuốc ƯCRA và ƯCCa khác nhau nhưng đều có chung đặc tính. Lợi ích của phối hợp ƯCRA và ƯCCa bao gồm:[19-23]

–         Cơ chế tác dụng đồng vận;

–         Tác dụng bảo vệ mạch máu nhờ cải thiện suy chức năng nội mạc;

–         Tác dụng trung tính trên chuyển hóa;

–         Tác dụng bảo vệ thận do làm dãn các tiểu động mạch thận;

–         Giảm tỉ lệ phù do sử dụng ƯCCa;

–         Khả năng giảm tỉ lệ bệnh tật/tử vong cao hơn so với phối hợp ƯCRA-lợi tiểu.

1.1.          Cơ chế tác dụng đồng vận

Bằng cách tác động lên hai con đường quan trọng khác nhau, hệ thần kinh giao cảm và hệ RA, phối hợp ƯCCa-ƯCRA mang lại hiệu quả kiểm soát huyết áp qua cơ chế đồng vận (hình 2).[20,24] ƯCCa gây dãn các tiểu động mạch, hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm và do đó tăng hoạt hệ RA, tăng renin và angiotensin II, làm hạn chế hiệu quả hạ áp của ƯCCa.[20,24] Việc phối hợp ƯCRA với ƯCCa làm ngăn hoạt hóa hệ RA.[24] Ngoài ra, hiệu quả hạ áp của ƯCRA lại được tăng thêm nhờ cân bằng natri âm do ƯCCa.

Phối hợp này không những có tác dụng đồng vận làm giảm huyết áp, mà còn có những tác dụng độc lập với huyết áp như bảo vệ mạch máu và cải thiện chức năng nội mạc (những thay đổi cấu trúc/chức năng trong các động mạch tạo kháng lực, tác động lên tiến trình xơ vữa động mạch và ổn định mảng xơ vữa, tiêu sợi huyết).[20]

1.2.          Hiệu quả của phối hợp ƯCRA-ƯCCa

Nghiên cứu ACCOMPLISH, thử nghiệm lâm sàng đầu tiên so sánh hai chiến lược dựa trên phối hợp thuốc hạ áp cho thấy việc phối hợp thuốc hạ áp sớm giúp giảm huyết áp rất đáng kể, với giá trị trung bình sau điều trị 132,5/74,4 mmHg. Chiến lược điều trị phối hợp ƯCMC/ƯCCa (benazepril/amlodipine) tốt hơn phối hợp ƯCMC/lợi tiểu (benazepril/hydrochlorothiazide) trong việc làm giảm biến cố tim mạch ở bệnh nhân THA nguy cơ cao và giảm tỉ lệ tử vong 19,6% (p<0,001). Tương tự, nghiên cứu ASCOT-BPLA, so sánh perindopril/amlodipine với atenolol/bendroflumethiazide, cho thấy kiểm soát tối ưu với phối hợp dihydropyridine và một ƯCRA mang lại hiệu quả tốt hơn trong phòng ngừa tiên phát các biến cố tim mạch (đột quị, tử vong tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân) so với phối hợp ức chế beta và lợi tiểu thiazide.[26] Đáng tiếc, không có bằng chứng tương tự cho phối hợp ƯCTT và ƯCCa. Tuy nhiên, chúng ta vẫn mong đợi một lợi ích tương tự.

Gần đây, việc kết hợp ƯCTT như valsartan hoặc olmesartan, với amlodipine được nghiên cứu ở bệnh nhân THA giai đoạn 1 và 2 cũng như những bệnh nhân không kiểm soát được bằng đơn trị liệu.[27.28]

Bảng 1. Diễn giải tên các thử nghiệm

2903201202

1.1.          Tác dụng trên chuyển hóa

Trong khi cả ƯCCa và ƯCMC có tác dụng trung tính trên chuyển hóa,[29] telmisartan lại cho thấy có lợi trên chuyển hóa lipid và glucose.[30] Nghiên cứu STAR chứng minh lợi ích khi phối hợp ƯCMC với ƯCCa tốt hơn so với phối hợp lợi tiểu ở bệnh nhân THA có hội chứng chuyển hóa.[31] Việc phối hợp ƯCRA-ƯCCa hiệu quả hơn phối hợp ƯC beta-lợi tiểu trong phòng ngừa đái tháo đường mới mắc theo nghiên cứu ASCOT.[26]

1.2.          Tính an toàn và khả năng dung nạp

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tính an toàn và khả năng dung nạp tốt của phối hợp ƯCRA và ƯCCa. Phối hợp ƯCTT và ƯCCa làm giảm tỉ lệ phù ngoại biên[22,32] và ho do ƯCMC có ý nghĩa.[22]

1.3.          ƯCTT Angiotensin II so với ƯCMC trong phối hợp với ƯCCa

Phối hợp liều cố định của ƯCTT/ƯCCa được mong đợi sẽ có tất cả những lợi ích của phối hợp ƯCMC/ƯCCa trong việc ức chế hệ RA. Cơ sở cho lựa chọn một ƯCTT thay vì ƯCMC trong phối hợp với ƯCCa chủ yếu dựa trên những khác biệt về tính an toàn giữa 2 nhóm thuốc ức chế hệ RA này. ƯCTT có tỷ lệ ho[33,34] và phù mạch[34] thấp hơn ƯCMC.

2903201203

Hình 2. Cơ chế tác động đồng vận của ƯCCa và ƯCRA; TKGC: thần kinh giao cảm; ↓: giảm; ↑: tăng

1. Phối hợp Telmisartan và Amlodipine

Chương trình thử nghiệm lâm sàng pha III/IV với telmisartan/amlodipine bao gồm 9 thử nghiệm, trong đó 6 thử nghiệm đã hoàn tất. Những điểm quan trọng nhất của các nghiên cứu này được trình bày sau đây.

1.1.          Hiệu quả hạ áp

Dữ liệu từ nghiên cứu mù đôi, so sánh với giả dược, đa trung tâm, dò liều ở bệnh nhân THA giai đoạn 1 hoặc 2 cho thấy phối hợp telmisartan/amlodipine có hiệu quả tốt hơn so với đơn trị liệu từng thuốc.[35] Tổng số 1461 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 16 nhóm điều trị với telmisartan 0, 20, 40, 80 mg và amlodipine 0, 2,5, 5, 10 mg trong 8 tuần. Điều trị phối hợp làm giảm huyết áp trung bình nhiều hơn đơn trị liệu, bất kể liều.[35] Giảm HATTh/HATTr trung bình nhiều nhất quan sát được ở nhóm dùng telmisartan/amlodipine 80/10mg (26,4/20,1 mmHg; p <0,05) so với đơn trị liệu từng thuốc. Hơn 50% bệnh nhân điều trị phối hợp kiểm soát được huyết áp; đạt tỉ lệ cao nhất là nhóm telmisartan/amlodipine 80/10mg (76,5% [kiểm soát toàn bộ] và 85,3% [kiểm soát HATTr]). Ngoài ra, giảm huyết áp còn giảm ngay cả ở những bệnh nhân có HATTh ban đầu >160 mmHg hoặc HATTr ≥110 mmHg (hình 3a và b).[35]

Một phân tích nhánh từ nghiên cứu này ở những bệnh nhân được cho là “khó kiểm soát” (HATTr ≥100 mmHg) đã chứng minh hiệu quả của phối hợp telmisartan/amlodipine ở mọi liều dùng trong lâm sàng.[36] Telmisartan/amlodipine hạ áp hiệu quả lên đến 26,5/21,0 mmHg, và 85% bệnh nhân kiểm soát được HATTr. Giảm huyết áp có được sau 2 tuần điều trị và kéo dài cho tới cuối nghiên cứu. Điều trị phối hợp telmisartan/amlodipine cho hiệu quả tương tự ở bệnh nhân có tăng HATTh (>160 mmHg).[36]

Các kết quả này được ủng hộ bởi nghiên cứu TEAMSTA Severe HTN, [37] được tiến hành nhằm xác định điều trị phối hợp telmisartan/amlodipine 80/10mg có tốt hơn đơn trị liệu như là điều trị khởi đầu ở 858 bệnh nhân THA tâm thu nặng (HATTh/HATTr ≥180/<95 mmHg) hay không. Kết quả cho thấy điều trị phối hợp làm giảm huyết áp nhiều hơn có ý nghĩa (47,5/18,7 mmHg so với 36,9/13,8 với telmisartan 80mg và 43,2/16,3 mmHg với amlodipine 10mg; p ≤0,0006) và đạt tỉ lệ kiểm soát huyết áp cao hơn (50,4%  so với 35,6% với telmisartan 80mg và 24,1% với amlodipine 10mg) so với đơn trị liệu tương ứng.[37] 80% của hiệu quả tối đa sau 8 tuần khi dùng telmisartan/amlodipine đạt được rất sớm 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị (giảm 37,9 mmHg sau 2 tuần so với 47,5 mmHg sau 8 tuần).

Phối hợp telmisartan/amlodipine kiểm soát được huyết áp kéo dài suốt 24 giờ tốt hơn so với đơn trị liệu trong phân nhóm nghiên cứu dò liều.[37] Tổng cộng 562 bệnh nhân với HATTr tại phòng khám  ≥95 và <119 mmHg được phân ngẫu nhiên dùng telmisartan/amlodipine hoặc đơn trị liệu. Theo dõi huyết áp lưu động ban đầu và sau 8 tuần điều trị. Điều trị telmisartan/amlodipine làm giảm huyết áp 24 giờ tốt hơn đơn trị liệu tương ứng ở mọi liều. Với liều cao nhất (telmisartan/amlodipine 80/10mg), huyết áp 24 giờ giảm trung bình 22,4/14,6 so với 11,9/6,9 mmHg với liều amlodipine 10mg và 11,0/6,9 mmHg với Telmisartan  80mg (hình 4; p<0,0001 đối với mỗi so sánh).[38]. Ngoài ra, đáp ứng huyết áp và tỉ lệ kiểm soát (huyết áp 24 giờ <130/80 mmHg) cao hơn có ý nghĩa khi điều trị phối hợp (82,7%) so với telmisartan 80mg (44,2%; p<0,0001) và amlodipine 10mg (37,9%, P<0,0001).

2903201204

Hình 3. Giảm vùng trũng huyết áp khi ngồi (a)SBP: huyết áp tâm thu và (b) DBP: huyết áp tâm trương, được trình bày theo huyết áp ban đầu, ở người trưởng thành THA giai đoạn I và II sau 8 tuần điều trị phối hợp với telmisartan (TEL) 80mg/ngày + amlodipine (AML) 5 hoặc 10mg/ngày. Dữ liệu không được trình bày đối với bệnh nhân có huyết áp tâm thu ban đầu <140 mmHg hoặc đang dùng TEL+AML với liều khác.

2903201205

Hình 4. Theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ cho thấy đáp ứng theo liều của phối hợp telmisartan/amlodipine.[38] HATTh: huyết áp tâm thu; HATTr: huyết áp tâm trương; *p<0,001; **p<0,0001 so với chỉ dùng telmisartan; ┼ p<0,0001 chỉ dùng amlodipine.

3.1.1. Hiệu quả ở bệnh nhân THA có bệnh kết hợp

Lợi ích của phối hợp này cũng được khẳng định trên những bệnh nhân THA có bệnh kết hợp.[39,40] Ở những bệnh nhân THA có đái tháo đường type 2 (n=231), phối hợp telmisartan/amlodipine cho hiệu quả hạ áp cao (tỉ lệ đáp ứng 79 – 96% so với 80 – 93% ở những người không bị đái tháo đường), và kiểm soát được huyết áp (telmisartan/amlodipine 80/10 mg: 87% đái tháo đường so với 74,3% không đái tháo đường). [39] Giảm huyết áp trung bình lớn nhất quan sát được với telmisartan/amlodipine 80/10 mg (đái tháo đường  29,1/20,2 mmHg; không đái tháo đường 25,1/19,4 mmHg), và phối hợp telmisartan/amlodipine 40/10 mg (đái tháo đường 27,3/20,5 mmHg; không đái tháo đường 23,0/19,5 mmHg).[39] Điểm quan trọng ở nhóm bệnh nhân này là việc thêm telmisartan vào amlodipine cho thấy hiệu quả theo liều đối với bài tiết albumin niệu.[41]

Lợi ích cũng quan sát thấy ở bệnh nhân THA có béo phì (chỉ số khối cơ thể ≥30 kg/m2) (n=783).[40] Trong nghiên cứu dò liều, phân tích ghi nhận kiểm soát huyết áp đạt được hiệu quả hơn khi phối hợp telmisartan/amlodipine ở đa số bệnh nhân, bất kể cân nặng ban đầu. Huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương giảm hằng định quan sát được, và giảm nhiều nhất khi phối hợp liều cao nhất (telmisartan/amlodipine 80/10 mg). Mức huyết áp trung bình ban đầu tại phòng khám là 152,8/101,9 mmHg ở phân nhóm béo phì và 153,7/101,9 mmHg ở phân nhóm không béo phì (n=640). Tỉ lệ kiểm soát huyết áp tương đương ở hai nhóm (telmisartan/amlodipine 80/10 mg: 81,7% so với 83,1%, tương ứng)[40].

3.1.2. Hiệu quả ở nhóm không đáp ứng với amlodipine

Những bệnh nhân không kiểm soát được huyết áp với đơn trị liệu được chuyển sang điều trị phối hợp cho kết quả tỉ lệ kiểm soát huyết áp tốt hơn, gợi ý một biện pháp thay thế tốt hơn là tăng liều của đơn trị liệu[42,43]. Các nghiên cứu TEAMSTA-5 và -10[42,43] đánh giá hiệu quả của phối hợp telmisartan/amlodipine ở bệnh nhân THA không kiểm soát được bằng đơn trị liệu amlodipine. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng telmisartan/amlodipine 40 hoặc 80/5 mg hoặc amlodipine 5 hoặc 10 mg trong nghiên cứu TEAMSTA-5, và telmisartan/amlodipine 40 hoặc 80/10 mg hoặc amlodipine 10 mg trong nghiên cứu TEAMSTA-10. Trong TEAMSTA-5 (n=1097), telmisartan/amlodipine 80/10 mg cho kết quả giảm huyết áp nhiều hơn có ý nghĩa (p <0.001) và tỉ lệ những bệnh nhân kiểm soát được huyết áp (HATTh/HATTr <140/<90 mmHg) cao hơn so với dùng amlodipine 10 mg (HATTh/HATTr 65,7/63,8% so với 54,4/56,7%).[42] Kết quả tương tự được ghi nhận trong nghiên cứu TEAMSTA-10 (n=1531), với tỉ lệ bệnh nhân kiểm soát được huyết áp tốt hơn khi điều trị bằng viên phối hợp (HATTh/HATTr 60.3/66.5% so với 50,2/51,1% với đơn trị liệu amlodipine 10 mg).[43] Theo dõi dài hạn cả hai nghiên cứu TEAMSTA đều xác nhận tiếp tục điều trị với telmisartan/amlodipine 40 hay 80/5 hay 10 mg làm giảm huyết áp nhều hơn nữa (lên tới -6.6/-5.5 mmHg), với huyết áp mục tiêu đạt được ở đa số bệnh nhân (telmisartan/amlodipine 40-80/10mg: 81%).[44,45] Qua 2 nghiên cứu, <25% bệnh nhân cần phối hợp thêm thuốc để đạt được huyết áp mục tiêu.

Hiệu quả của phối hợp telmisartan/amlodipine được so sánh với đơn trị amlodipine hiện đang được nghiên cứu ở những bệnh nhân THA có đái tháo đường (TEAMSTA Diabetes) và ở những bệnh nhân không đạt được huyết áp mục tiêu bằng đơn trị liệu với ƯCRA (ức chế trực tiếp renin, ƯCMC hoặc ƯCTT) (TEAMSTA Switch). Một nghiên cứu về hiệu quả bảo vệ mạch máu của telmisartan/amlodipine, ngoài tác dụng kiểm soát huyết áp, so sánh với phối hợp olmesartan và hydrochlorothiazide cũng được tiến hành (TEAMSTA Protect). Nghiên cứu CHIEF đang thực hiện trên 13542 bệnh nhân nguy cơ cao, so sánh hiệu quả của phối hợp telmisartan/amlodipine với phối hợp amlodipine và hydrochlorothiazide trong việc làm giảm kết cục gộp đột quỵ tử vong, nhồi máu cơ tim (NMCT) không tử vong và tử vong do tim mạch.[46]

1.1.          Hiệu quả của Amlodipin và Telmisartan trên kết cục tim mạch

Trong khi không có nghiên cứu nào khảo sát về dự hậu bệnh tật và tử vong khi sử dụng phối hợp liều cố định telmisartan/amlodipine, cũng như không có bất cứ dữ liệu nào về dự hậu tiên lượng khi sử dụng phối hợp này, thì hiệu quả bảo vệ tim mạch của từng thuốc telmisartan và amlodipine đã được chứng minh trên nhiều nghiên cứu.

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tác dụng có lợi của amlodipine lên tỉ lệ mới mắc các biến cố tim mạch ở bệnh nhân bị THA và bệnh tim thiếu máu cục bộ.[26,47-51] Nghiên cứu CAMELOT xác nhận lợi ích của amlodipine trong việc làm giảm các biến cố tim mạch.[48] Tương ứng với ƯCMC, amlodipine làm giảm tỉ lệ mới mắc các biến cố tim mạch (20,2% so với 16,6%) ở bệnh nhân bệnh mạch vành. Nghiên cứu ALLHAT cũng cho thấy tính ưu việt của amlodipine trong việc làm giảm đột quỵ so với điều trị bằng ƯCMC trong nhóm bệnh nhân này. [50] Bằng chứng từ hai nghiên cứu này gợi ý amlodipine làm giảm tiến trình xơ vữa động mạch.[48,50] Lợi ích của amlodipine trong phòng ngừa tiên phát các biến cố tim mạch được cho là nhờ kiểm soát huyết áp sớm và kéo dài.[4] Các dữ liệu gợi ý amlodipine cũng có tác dụng độc lập với huyết áp trong việc làm giảm những biến cố tim mạch bất lợi. Thực vậy, nghiên cứu PREVENT và CAMELOT là cơ sở cho việc chỉ định amlodipine trong bệnh tim thiếu máu cục bộ, độc lập với huyết áp.

Nghiên cứu ONTARGET (n >25000) chứng minh telmisartan không kém hơn ramipril về tỉ lệ mới mắc kết cục tiên phát gộp gồmtử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hay nhập viện (16,7% so với 16,5%).[34] Ngoài ra, tỉ lệ mới mắc đột quỵ như nhau ở cả hai thuốc, gợi ý telmisartan có thể được cân nhắc như là thuốc đầu tay của nhóm ƯCTT trong điều trị những bệnh nhân có nguy cơ bị biến cố tim mạch như nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Trong nghiên cứu TRANSCEND (n >5900), ở những bệnh nhân không dung nạp với ƯCMC, telmisartan làm giảm nguy cơ kết cục gộp gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ 13% (kết cục gộp này chỉ là kết cục thứ phát).[52] Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có tiền căn bị đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não, telmisartan không làm giảm có ý nghĩa tỉ lệ mới mắc của đột quỵ tái phát hoặc những biến cố tim mạch chính.[53] Giải thích theo chiều hướng ủng hộ những kết quả này là do thời gian nghiên cứu không đủ chỉ 2,5 năm.

3.3. Tính an toàn

Trong các nghiên cứu lâm sàng, telmisartan/amlodipine đã chứng tỏ là phối hợp rất an toàn và khả năng dung nạp tốt ở bệnh nhân THA. Qua tất cả các nghiên cứu, điều trị phối hợp đã làm giảm hằng định tỉ lệ phù ngoại biên so với đơn trị bằng amlodipine[35 – 42]. Trong nghiên cứu dò liều, tỉ lệ tác dụng phụ toàn bộ tương đương giữa telmisartan/amlodipine (37,9%) so với đơn trị liệu (telmisartan [36,8%] hay amlodipine [36,1%]).[35] Nhức đầu và phù ngoại biên là các tác dụng phụ thường gặp nhất. Đơn trị bằng amlodipine (10mg) cho tỉ lệ phù ngoại biên cao (17,8%); tuy nhiên, nó đã giảm đáng kể khi phối hợp điều trị telmisartan/amlodipine (hình 5).[35] Viên phối hợp telmisartan/amlodipine được dung nạp tốt qua 6 tháng theo dõi với tỉ lệ tác dụng phụ tương tự cho cả hai liều 40 và 80 mg của telmisartan.[44,45] Tác dụng phụ liên quan với điều trị được ghi nhận ở 8% bệnh nhân dùng telmisartan/amlodipine 40 hoặc 80/5 hoặc 10 mg, và tỉ lệ ngừng điều trị thấp (<1,5%).[44.45] Phù ngoại biên là tác dụng phụ liên quan tới điều trị thường gặp nhất, với một tỉ lệ <8/100 bệnh nhân-năm với liều cao nhất (80/10 mg) của telmisartan/amlodipine.[44]

Điều trị phối hợp cũng dung nạp tốt ở bệnh nhân THA có bệnh kết hợp. Ở bệnh nhân THA đái tháo đường, tỉ lệ bị phù ngoại biên <2% khi dùng telmisartan và amlodipine 5 mg (đái tháo đường 1,9%; không đái tháo đường 1,7%), tỉ lệ này lên đến 11% ở bệnh nhân điều trị phối hợp với amlodipine 10mg. Những con số này thấp hơn có ý nghĩa khi so với điều trị bằng amlodipine 10 mg đơn độc (đái tháo đường 21,7%; không đái tháo đường 16,7%).[39] Ở bệnh nhân béo phì, tỉ lệ phù là 4,0%; 7,9% và 21,4% so với 9,4%; 15,2% và 13,6% ở bệnh nhân không béo phì dùng telmisartan/amlodipine 40/10mg, telmisartan/amlodipine 80/10mg và amlodipine 10mg tương ứng.[40]

2903201206

Hình 5.Tỉ lệ mới mắc phù ngoại biên trong 8 tuần điều trị với Telmisartan (TEL) 80mmHg và amlodipine (AML) 5mg/ngày hoặc 10mg/ngày so với AML 10mg/ngày trong đơn trị liệu ở bệnh nhân trưởng thành có THA giai đoạn I hoặc II.[35] * p<0,0001 so với A10.[35]

4. Kết luận

Điều trị phối hợp cần thiết cho phần lớn bệnh nhân để đạt được huyết áp mục tiêu. Phối hợp thuốc hạ áp với liều cố định không những đơn giản hóa chế độ điều trị, giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị, mà còn làm giảm huyết áp hiệu quả hơn và cải thiện khả năng dung nạp thuốc. Sự kết hợp giữa một ƯCRA và một ƯCCa là chọn lựa điều trị hàng đầu. Viên phối hợp telmisartan và amlodipine làm giảm huyết áp kéo dài ở những bệnh nhân THA có các bệnh kết hợp như đái tháo đường và béo phì. Thuốc làm  giảm huyết áp nhanh và đạt đến 50 mmHg và kiểm soát được huyết áp trong suốt 24 giờ ở hầu hết các bệnh nhân. Phối hợp telmisartan và amlodipine được dung nạp tốt và bù lại tác dụng phụ phù ngoại biên khi dùng amlodipine. Mặc dù chưa có dữ liệu dược-kinh tế (pharmacoeconomic) cho viên phối hợp telmisartan và amlodipine nhưng phối hợp này cho thấy cải thiện được sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, góp phần cải thiện dự hậu điều trị. Cần xác định thêm liệu những tác dụng bảo vệ tim mạch là duy nhất của phối hợp này (telmisartan và amlodipine)  và phối hợp liều cố định này có hiệu quả kinh tế dài hạn hay không.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

2903201207
2903201208
2903201209
2903201210