Những tiến bộ của thuốc ức chế kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp – Cập nhật y học chứng cứ và các khuyến cáo điều trị

0
1015

HCMVC có ST chênh lên hoặc không có ST chênh lên đều có chung một cơ chế bệnh sinh là do huyết khối gây tắc mạch. Để xử trí HCMVC cần tác động vào cả 3 yếu tố: tan huyết khối, chống đông, và chống kết tập tiểu cầu. Đặc biệt cần lưu ý phòng ngừa các biến cố thứ phát trong quá trình điều trị duy trì.

 

GS. Jean – Pierre Bassand

Nguyên Chủ tịch Hội tim mạch Châu Âu

 

Đặc điểm dược động/dược lực của các thuốc ức chế thụ thể P2Y12

Dựa trên các bằng chứng hiện có, Hội Tim mạch Châu Âu (ESC) đã khuyến cáo liệu pháp ƯCKTTC kép, gồm aspirin phối hợp với một thuốc ức chế thụ thể P2Y12, là cần thiết cho mọi bệnh nhân HCMVC, có ST chênh lên cũng như không có ST chênh lên.1,2 Với vai trò quan trọng trong điều trị HCMVC, một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 lý tưởng cần phải có các đặc điểm: khởi phát tác dụng nhanh, duy trì hiệu lực ƯCKTTC cao, ổn định trên tất cả các đối tượng bệnh nhân, hồi phục nhanh hoạt tính tiểu cầu sau khi ngưng thuốc, ít tương tác thuốc, và không có hiện tượng không đáp ứng.

Các thuốc ức chế thụ thể P2Y12 đang được sử dụng hiện nay gồm: clopidogrel, prasugrel và ticagrelor. Clopidogrel và prasugrel đều thuộc nhóm thienopyridin, nên có nhiều điểm tương đồng về dược động/dược lực, như cần phải chuyển hóa qua gan để trở thành dạng có hoạt tính và ức chế không hồi phục thụ thể P2Y12. Là thuốc ra đời trước, clopidogrel có thêm một số nhược điểm như khởi phát tác dụng chậm, hiệu lực ƯCKTTC không cao (chỉ khoảng 50%3) và hiệu quả điều trị không đồng nhất, đặc biệt là trên đối tượng bệnh nhân không đáp ứng. Trong khi đó, ticagrelor là thuốc ƯCKTTC thuộc nhóm hóa học mới, cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine (CPTP), có nhiều ưu điểm: tồn tại ở dạng có hoạt tính (không cần phải hoạt hóa tại gan), khởi phát tác dụng nhanh, hiệu lực ƯCKTTC cao (> 80%), không có hiện tượng không đáp ứng, và ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12.3

Các đặc tính dược động/dược lực của ticagrelor đã được kiểm chứng qua nhiều nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng. Trong nghiên cứu ONSET/OFFSET, ticagrelor khởi phát tác dụng ƯCKTTC nhanh (sau 30 phút, hiệu lực ƯCKTTC (IPA) của nhóm ticagrelor là 41% so với 8 % của nhóm clopidogrel, p < 0.0001) và duy trì hiệu lực ƯCKTTC cao hơn clopidogrel (sau 2 giờ dùng liều khởi đầu, IPA của ticagrelor là 88% so với 38% của nhóm clopidogrel, và 90% bệnh nhân trong nhóm ticagrelor đạt được IPA > 70% so với 16% bệnh nhân trong nhóm clopidogrel). Ticagrelor đạt IPA cao hơn và duy trì trong suốt 6 tuần của thời gian nghiên cứu cho thấy rằng tác động kháng kết tập tiểu cầu của ticagrelor là kéo dài và đồng nhất. Sau liều cuối cùng, tác dụng ƯCKTTC của ticagrelor giảm rất nhanh so với clopidogrel. 24 giờ sau liều cuối cùng, IPA của ticagrelor tương đương với clopidogrel. Điều này có nghĩa là nếu bệnh nhân bỏ lỡ 1 liều ticagrelor vẫn sẽ có IPA ở giờ 24 tương đương với bệnh nhân điều trị bằng clopidogrel. IPA vào ngày thứ 3 và 5 sau liều dùng cuối cùng của ticagrelor tương đương với IPA vào ngày thứ 5 và 7 sau liều dùng cuối cùng với clopidogrel (hình 1).4

Trên các đối tượng không đáp ứng clopidogrel, nghiên cứu RESPOND cũng đã cho thấy, khi chuyển qua sử dụng ticagrelor, khả năng ƯCKTTC của nhóm bệnh nhân này đã tăng trung bình 40%.5

Bằng chứng lâm sàng của các thuốc ức chế thụ thể P2Y12

Hiện đang có hai hoạt chất ƯCKTTC mới đã chứng minh hiệu quả điều trị vượt trội hơn clopidogrel là prasugrel và ticagrelor.

Trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38, hiệu quả trên lâm sàng của prasugrel đã được so sánh với clopidogrel trên đối tượng bệnh nhân HCMVC chưa được điều trị bằng clopidogrel trước đó, và có chỉ định can thiệp động mạch vành qua da (PCI). Kết quả nghiên cứu cho thấy, prasugrel giảm được biến cố gộp (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ) nhưng làm tăng nguy cơ xuất huyết nặng so với clopidogrel. Không những thế, prasugrel không mang lại lợi ích trên bệnh nhân < 60 kg, > 75 tuổi, có tiền sử đột quỵ hoặc thiếu máu não thoáng qua.6

Nghiên cứu PLATO là nghiên cứu lâm sàng pha III đã so sánh hiệu quả điều trị của ticagrelor với clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC. Nghiên cứu được thiết kế nhằm phản ánh thực tế điều trị khi chấp nhận tất cả đối tượng bệnh nhân HCMVC (nhồi máu cơ tim có hoặc không có ST chênh lên, đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định) với các chiến lược điều trị khác nhau (nội khoa, PCI, phẫu thuật bắt cầu mạch vành – CABG), kể cả các bệnh nhân đã điều trị bằng clopidogrel trước đó hay có bệnh kèm theo như đái tháo đường, suy thận mạn, có bệnh động mạch ngoại vi.7

Để đảm bảo tính chính xác, nghiên cứu PLATO được thực hiện và kiểm soát thông qua các tiểu ban hoạt động động lập. Ủy ban điều hành chịu trách nhiệm tổ chức thực hiện nghiên cứu. Các biến cố sẽ được ghi nhận thông qua Ban ghi nhận biến cố. Một Tiểu ban Thẩm định biến cố độc lập sẽ kiểm định lại các biến cố này để chắc chắn trong quá trình thực hiện, các nhà nghiên cứu không bỏ sót hoặc ghi nhận sai biến cố. Tiểu ban này thẩm định biến cố trước khi mở mù, để đảm bảo tính khách quan khi thẩm định. Các dữ liệu trong nghiên cứu còn được kiểm tra bởi Ủy ban Thanh tra độc lập.8

Hiệu quả giảm biến cố tim mạch của ticagrelor trên tiêu chí chính đã đạt được ngay từ ngày thứ 30 (tỷ số nguy cơ (HR) 0.88, khoảng tin cậy (KTC) 95% 0.77 – 1.00, p = 0.045), và tiếp tục duy trì kéo dài đến 12 tháng (HR 0.80, KTC 95% 0.70 – 0.91, p < 0.001) (hình 2). So với clopidogrel, ticagrelor còn làm giảm có ý nghĩa nguy cơ nhồi máu cơ tim (HR 0.84, KTC 95% 0.75 – 0.95, p = 0.005), tử vong do tim mạch (HR 0.79, KTC 95% 0.69 – 0.91, p = 0.001), và đặc biệt là tỷ lệ tử vong chung (HR 0.78, KTC 95% 0.69 – 0.89, p < 0.001). Đặc biệt, ticagrelor làm giảm đến 33% nguy cơ xảy ra huyết khối trong stent so với clopidogrel (HR 0.67, KTC 95% 0.50 – 0.91, p = 0.009).7

Về tiêu chí an toàn, ticagrelor không làm tăng nguy cơ xuất huyết nặng chung (11.6% so với 11.2%, khác biệt không có ý nghĩa thống kê), cũng như xuất huyết gây tử vong (hình 3).6 Tác dụng không mong muốn thường gặp khi dùng ticagrelor là ngưng xoang, khó thở, tăng nhẹ nồng độ creatinin/máu, và acid uric/máu. Ngưng xoang và khó thở phần lớn chỉ gặp trong tháng đầu sau khi dùng thuốc. Khó thở không liên quan đến khởi phát mới hoặc làm nặng thêm bệnh lý tim hoặc phổi, và không liên quan tới trình trạng suy tim nặng lên. Các tác dụng ngoại ý này sẽ tự hồi phục sau khi ngưng thuốc.

Hơn nữa, tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor là đồng nhất ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân: có hoặc không có điều trị xâm lấn (hình 4), nhồi máu cơ tim có hoặc không có ST chênh lên, đái tháo đường, suy thận, và người cao tuổi.7,9,10

Song song với tác dụng ức chế thụ thể P2Y12, ticagrelor còn tác động theo cơ chế adenosin. Nhờ có cấu trúc phân tử giống adenosin, ticagrelor có thêm tác dụng ức chế kênh ENT-1, là kênh vận chuyển adenosin vào trong tế bào hồng cầu, nên làm tăng nồng độ adenosin/máu. Cơ chế làm tăng nồng độ adenosin/máu cũng giúp giải thích các tác dụng không mong muốn của ticagrelor trên một số cơ quan như phổi, tim, thận.11 Nhưng ở chiều ngược lại, nồng độ adenosin/máu cao sẽ giúp làm giãn mạch, bảo vệ tim, và góp phần ƯCKTTC. Đây cũng là cơ sở để giải thích cho hiệu quả giảm tử vong tim mạch vượt trội của ticagrelor.

Với nhiều ưu điểm vượt trội, ticagrelor đã đáp ứng được các đặc điểm quan trọng cần có ở liệu pháp ƯCKTTC. Theo nghiên cứu PLATO, ticagrelor đã làm giảm biến cố và tử vong do tim mạch so với clopidogrel, mà không làm tăng nguy cơ xuất huyết nặng. Bên cạnh đó, ticagrelor còn khắc phục được những nhược điểm của clopidogrel nhờ vào khả năng khởi phát nhanh và duy trì hiệu lực ƯCKTTC cao; ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12; không yêu cầu phải chuyển hóa qua gan để thành dạng có hoạt tính; hiệu quả đồng nhất trên các đối tượng bệnh nhân khác nhau. Chính vì vậy, ticagrelor đã được ESC khuyến cáo trong điều trị HCMVC, có hoặc không có ST chênh lên, với mức khuyến cáo 1B.1,2

 

Tài liệu tham khảo:

1. European Heart Journal. 2012; 33, 2569–2619; 2. European Heart Journal. 2011; 32, 2999–3054; 3. Angioliillo D. Expert Rev. Cardiovasc Ther. 2010; 8(2):151-8; 4. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009; 120:2577-85; 5. Gurbel PA, et al. Circulation. 2010; 121:1188-99; 6. Wiviott, et al. NEJM. 2007; 357:2001-15; 7. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57; 8. Wallentin L et al. Thromb Haemost. 2011;105:760-762; 9. James SK, et al. BMJ. 2011; 342:d3527; 10. Cannon C, et al. Lancet. 2010; 375:283–293; 11. Serebruany V.L, and Atar D. Eur Heart J. 2010; 31:764-7.

 

Thảo Luận

1. Bệnh nhân bị HCMVC thì dùng aspirin như thế nào? Liều nạp và liều duy trì sau khi can thiệp qua da là bao nhiêu?

TS.BS. Đỗ Quang Huân: Hiện có rất nhiều khuyến cáo trong điều trị HCMVC. Tuy nhiên, vẫn chưa có sự đồng thuận về định nghĩa cũng như phương pháp để xác định tình trạng không đáp ứng với aspirin. Ngoài ra, nghiên cứu cho thấy aspirin có hiệu quả tốt nhất ở liều 75-100 mg, nhưng để giảm không đáp ứng, thì cần dùng liều cao hơn. Vì vậy, ở bệnh nhân HCMVC, tiểu cầu bị kích hoạt dữ dội, nên cần dùng liều nạp khi khởi trị, không chỉ aspirin mà cả clopidogrel và statin cũng cần dùng liều nạp, và phải phối hợp thêm cả thuốc kháng đông và kháng  GP IIaIIIb. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ 2013, bệnh nhân đã được đặt stent thì nên dùng aspirin liều duy trì là 81-325 mg. Trong trường hợp bệnh nhân không đáp ứng và được dùng phối hợp với clopidogrel thì aspirin được khuyến cáo dùng ở liều 200 mg. Nhưng nếu bệnh nhân được dùng phối hợp với ticagrelor, như trong nghiên cứu PLATO, thì liều aspirin duy trì sau liều nạp được khuyến cáo là 81-100 mg. Với một thuốc ƯCKTTC mạnh như ticagrelor, aspirin duy trì ở liều 100 mg là đủ để có hiệu quả và không làm tăng nguy cơ xuất huyết.

2. Nếu bệnh nhân đang dùng clopidogrel hoặc ticagrelor mà cần phẫu thuật thì cần ngừng thuốc trong bao lâu, và ngừng như thế nào?

GS. Jean – Pierre Bassand: Có hai trường hợp có thể xảy ra. Nếu như bệnh nhân cần phẫu thuật cấp cứu, thì tiến hành phẫu thuật ngay, kết hợp với truyền tiểu cầu để khôi phục chức năng của tiểu cầu. Nếu trường hợp phẫu thuật là không cấp thiết, bệnh nhân có thể trì hoãn, thì theo khuyến cáo là cần ngừng thuốc kháng kết tập tiểu cầu 5 ngày trước khi tiến hành phẫu thuật. Nhưng trong thực tế, bệnh nhân có thể tiến hành phẫu thuật một cách an toàn sau khi ngừng ticagrelor 3 ngày. Thời gian này là ngắn hơn rất nhiều so với việc phải chờ khoảng 7 ngày sau khi ngừng clopidogrel để phẫu thuật.

3. Với tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng clopidogrel ở châu Á hiện nay là rất cao (40%), có nên dùng ticagrelor ngay từ đầu cho các bệnh nhân này?

GS. Jean – Pierre Bassand: Cho đến nay, các nghiên cứu cho thấy tăng liều clopidogrel vẫn không làm cải thiện đáng kể tỷ lệ không đáp ứng clopidogrel. Do đó, với tỷ lệ không đáp ứng cao như ở bệnh nhân châu Á, các thuốc kháng kết tập tiểu cầu khác, như ticagrelor, là một lựa chọn phù hợp cho các bệnh nhân không đáp ứng clopidogrel.

PGS.TS.BS. Nguyễn Quang Tuấn: Trong trường hợp bệnh nhân không đáp ứng clopidogrel trên lâm sàng, tức đã dùng đủ liều thuốc kháng kết tập tiểu cầu kép nhưng vẫn xuất hiện biến cố trên lâm sàng (như tái nhồi máu cơ tim, tái thiếu máu cơ tim, huyết khối trong stent, …), thì ticagrelor chính là một giải pháp cho các bác sĩ.

4. Cơ chế gây khó thở của ticagrelor?

GS. Jean – Pierre Bassand: Một nghiên cứu được thực hiện ở Thụy Sĩ cho thấy ticagrelor nhạy cảm với các thụ thể adenosin. Do đó, khi dùng ticagrelor, qua tác động của adenosin, sẽ làm tăng co thắt phế quản và gây khó thở. Nếu dùng các chế phẩm có theophylline, như trà hoặc cà phê, sẽ làm giãn phế quản và làm giảm triệu chứng khó thở khi dùng ticagrelor.