Những chuẩn mực mới trong điều trị tăng huyết áp và nguy cơ tim mạch: Tiêu điểm Telmisartan – Phần II

0
764
Trên bệnh nhân tăng huyết áp người Nhật Bản, đo huyết áp tại nhà khẳng định telmisartan làm giảm huyết áp nhiều hơn các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác.33 Ở liều thấp nhất dùng ở Nhật Bản, telmisartan 10 đến 40mg một lần duy nhất trong ngày uống vào buổi sáng

Domenico Galzerano,
Cristina Capogrosso,
Trích từ Vascular Health and Risk Management
Người dịch: ThS. BS. Dương Duy Trang
Bệnh viện Nhân Dân 115

Telmisartan so với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác

Trên bệnh nhân tăng huyết áp người Nhật Bản, đo huyết áp tại nhà khẳng định telmisartan làm giảm huyết áp nhiều hơn các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác.33 Ở liều thấp nhất dùng ở Nhật Bản, telmisartan 10 đến 40mg một lần duy nhất trong ngày uống vào buổi sáng giúp giảm huyết áp buổi sáng sớm tốt hơn valsartan 40 đến 80mg, candesartan 2 đến 12mg hoặc losartan 25 đến 100mg một lần duy nhất trong ngày. So sánh hiệu quả hạ huyết áp vào buổi sáng so với hiệu quả hạ huyết áp vào buổi tối cho thấy hiệu quả của losartan không kéo dài trong suốt 24 giờ.

Theo dõi huyết áp liên tục cho thấy telmisartan 80mg làm giảm huyết áp nhiều hơn có ý nghĩa so với một số thuốc ức chế thụ thể angiontensin khác. Khi so sánh với valsartan 160mg, telmisartan có hiệu quả hạ huyết áp kéo dài và kiểm soát huyết áp vào buổi sáng sớm tốt hơn.34,35 Khác biệt giữa các chế độ điều trị cũng rõ ràng khi so sánh huyết áp tâm thu lúc ngồi. Trị số này giảm nhiều hơn có ý nghĩa đối với telmisartan so với valsartan (tương ứng 12.1 so với 8.2mmHg, p=0.0281), trong khi đó trị số huyết áp tâm trương đối với telmisartan về mặt số học cũng thấp hơn.35 Dữ liệu tổng hợp từ hai nghiên cứu chứng minh rằng sau khi điều trị, huyết áp tâm trương trung bình trong 6 giờ cuối giảm 7.6mmHg đối với telmisartan so với 5.8mmHg đối với valsartan (p=0.0044) và trị số huyết áp tâm thu trung bình trong 6 giờ cuối giảm 11.1mmHg đối với telmisartan so với 9.1mmHg đối với valsartan (p=0.0066).35 Khi cố tình quên một liều thuốc, trị số huyết áp tâm trương trung bình trong 24 giờ giảm 7.2mmHg đối với telmisartan so với 5.5mmHg đối với valsartan (p=0.0004), và mức giảm huyết áp tâm thu trung bình trong 24 giờ sau khi quên một liều thuốc là 10.7mmHg đối với telmisartan và 8.7mmHg đối với valsartan (p=0.0024).

Tương tự, 3 nghiên cứu về theo dõi huyết áp liên tục so sánh telmisartan 40mg hay 80mg với losartan 50mg hay 100mg chứng tỏ telmisartan làm giảm huyết áp nhiều hơn losartan đối với cả trị số huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình trong 24 giờ và trong 6 giờ cuối của khoảng liều.36-38

Có ít dữ liệu so sánh hiệu quả hạ huyết áp của telmisartan với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác không phải valsartan và losartan. Nghiên cứu so sánh 1 năm trên bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ và đái tháo đường type 2 chứng minh telmisartan làm giảm huyết áp tốt hơn so với eprosartan.39 Hai nghiên cứu lâm sàng nhỏ so sánh tác dụng hạ huyết áp của telmisartan 40mg so với olmesartan 20mg trên bệnh nhân người Nhật Bản. Trong 1 nghiên cứu mở, trên 20 bệnh nhân đái tháo đường giai đoạn sớm và tăng huyết áp, olmesartan được chứng minh làm giảm huyết áp nhiều hơn telmisartan.40 Ngược lại, trong 1 thử nghiệm khác, telmisartan được chứng minh hiệu quả hơn olmesartan trong kiểm soát huyết áp vào buổi sáng sớm, bên cạnh tác dụng cải thiện đường huyết và cholesterol trên bệnh nhân tăng huyết áp, suy tim mãn tính và hội chứng chuyển hoá.41 Tìm kiếm trên Pubmed không thấy thử nghiệm lâm sàng nào so sánh trực tiếp tác dụng hạ huyết áp của telmisartan so với irbesartan.

Telmisartan so với thuốc ức chế men chuyển angiotensin

Các bằng chứng khác về tác dụng kiểm soát huyết áp hiệu quả của telmisartan có từ hai nghiên cứu kéo dài 14 tuần có thiết kế tương tự nhau – PRISMA tiến hành trên 1613 bệnh nhân tăng huyết áp ở Châu Au và Nam Phi (PRISMA I) và ở Mỹ và Canada (PRISMA II). Trong thử nghiệm PRISMA I, telmisartan tăng dần liều từ 40 đến 80mg uống vào buổi sáng giúp kiểm soát huyết áp tốt hơn ramipril tăng dần liều từ 2.5 đến 5 đến 10mg.42 Đáng lưu ý là khác biệt này được ghi nhận trong suốt các giai đoạn trong 24 giờ của khoảng liều và làm giảm HA tâm thu/HA tâm trương nhiều hơn có ý nghĩa so với ramipril trong 6 giờ cuối (p<0.001).42 Kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong thử nghiệm PRISMA II.43 Phân tích tổng hợp thử nghiệm PRISMA I và PRISMA II ghi nhận mức giảm huyết áp tâm thu/huyết áp tâm trương trung bình của telmisartan nhiều hơn có ý nghĩa so với ramipril (tương ứng -14.1/-9.6 so với -11.1/-7.2) và telmisartan tốt hơn ramipril cũng thấy rõ trong 6 giờ cuối (khác biệt 4.8/3.3mmHg (P<0.0001)).44 Hơn nữa, kết quả từ phân tích gộp dữ liệu riêng biệt từ 1 triệu bệnh nhân trong 61 nghiên cứu chứng minh tác dụng hạ huyết áp tâm thu trung bình trong 6 giờ cuối nhiều hơn có ý nghĩa thống kê khi bệnh nhân điều trị bằng telmisartan trong các thử nghiệm PRISMA là có ý nghĩa lâm sàng để cải thiện tiên lượng dài hạn.

Tác dụng hạ huyết áp của telmisartan được xem xét khi so sánh mù đôi telmisartan 80mg và perindopril 4mg. Cả hai thuốc có tác dụng giảm huyết áp tâm thu/huyết áp tâm trương trung bình trong 24 giờ tương đương nhau sau 8 tuần nghiên cứu.46 Tuy nhiên, telmisartan còn giảm huyết áp tâm trương trung bình mỗi giờ nhiều hơn trong 8 giờ cuối của khoảng liều. Telmisartan 40mg cũng được so sánh với perindopril 4mg trong một thử nghiệm mở kéo dài 12 tuần, trong đó bệnh nhân không đáp ứng (huyết áp tâm trương ³ 90mmHg) được tăng gấp đôi liều thuốc vào tuần thứ 6.47 Mức giảm huyết áp tâm thu/huyết áp tâm trương ở giai đoạn đáy so với ban đầu của telmisartan nhiều hơn có ý nghĩa ở cả thời điểm 6 tuần và 12 tuần.

Sử dụng biện pháp theo dõi huyết áp liên tục 24 giờ và đo huyết áp tại phòng khám, telmisartan 80mg được chứng minh hiệu quả hơn lisinopril 20mg về tác dụng giảm huyết áp tâm thu và tâm trương, trong đó telmisartan kiểm soát huyết áp kéo dài hơn trong suốt 24 giờ của khoảng liều.48 Mức liều cao hơn (telmisartan 40, 80 và 160mg và lisinopril 10, 20 và 40mg) cũng được so sánh trong một nghiên cứu khác lớn hơn tăng dần liều đến khi đáp ứng đo huyết áp giai đoạn đáy tại phòng khám và bao gồm 578 bệnh nhân có thể uống đồng thời hydrochlorothiazide đến liều 25mg.49 Mức độ kiểm soát huyết áp tâm trương trên bệnh nhân sử dụng telmisartan và lisinopril là như nhau.

Cũng như việc telmisartan làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương nhiều hơn thường thấy rõ vào giai đoạn cuối của khoảng liều, telmisartan được dung nạp tốt hơn thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Các thử nghiệm so sánh luôn khẳng định tần suất gây ho của telmisartan thấp hơn perindopril,46,47 lisinopril,49 hoặc ramipril42,43. Thử nghiệm ONTARGET vốn là một thử nghiệm về dự hậu trên nhiều dạng bệnh nhân có nguy cơ bệnh tim mạch cao và dung nạp với thuốc ức chế men chuyển angiotensin, cho thấy tần suất gây ho và phù mạch của telmisartan thấp hơn có ý nghĩa so với ramipril.50 Ngoài ra, telmisartan có tính dung nạp tốt hơn và tuân thủ điều trị cao hơn. Khác biệt về tính dung nạp và tuân thủ giữa telmisartan và ramipril rất có ý nghĩa đối với những bệnh nhân cần điều trị lâu dài nhằm làm giảm nguy cơ tim mạch.

Telmisartan so với các thuốc ức chế beta

Thuốc ức chế beta được so sánh với telmisartan trong một số thử nghiệm lâu dài hoặc ngắn hạn. Trong một nghiên cứu tăng dần liều đến khi đáp ứng trên 533 bệnh nhân (có phối hợp thêm hydrochlorothiazide nếu cần thiết để đạt hiệu quả kiểm soát huyết áp; huyết áp lúc ngồi trung bình 165.8/101.8mmHg), đáp ứng huyết áp tâm thu hoàn toàn (£ 89mmHg và/hoặc giảm ³ 10% so với ban đầu) đạt được ở 84% bệnh nhân được điều trị bằng telmisartan và ở 78% bệnh nhân được điều trị bằng atenolol (không có ý nghĩa).51 Ngoài ra, 80% bệnh nhân điều trị telmisartan 40 đến 80 đến 120mg đạt được mức giảm huyết áp tâm thu đáy ³ 10mmHg so với chỉ có 68% bệnh nhân điều trị bằng atenolol 50 đến 100mg (p=0.003).51 Ngoài ra, telmisartan có ưu thế vì được dung nạp tốt hơn; trong 26 tuần điều trị, tác dụng phụ được ghi nhận trên 53% bệnh nhân dùng telmisartan so với 61% bệnh nhân dùng thuốc ức chế beta. Đáng lưu ý là, tần suất bị mệt và bất lực ở nam giới ít hơn. Ưu điểm của telmisartan cũng được chứng minh trong thử nghiệm mở, trong 8 tuần, so sánh telmisartan 80mg và atenolol 50mg trên 58 bệnh nhân.52

Telmisartan được so sánh với carvedilol trong một nghiên cứu đa trung tâm về tác dụng trên khối lượng cơ thất trái trên bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình.53 Một phần trong nghiên cứu, theo dõi huyết áp liên tục được tiến hành  lúc ban đầu và sau 44 tuần điều trị bằng telmisartan 80mg hoặc carvedilol 25mg trên 82 bệnh nhân. Mức giảm huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình trong 24 giờ là tương đương nhau trong cả hai nhóm điều trị. Tuy nhiên, telmisartan làm giảm huyết áp trung bình trong 6 giờ cuối và lúc ban đêm nhiều hơn, mặc dù không đạt ý nghĩa thống kê.

Telmisartan so với thuốc ức chế kênh calcium

Telmisartan 40mg (tăng liều đến 80mg lúc 4 tuần và 120mg lúc 8 tuần trên bệnh nhân có huyết áp tâm trương vẫn > 90mmHg) được so sánh với amlodipine 5mg (5mg lúc 4 tuần đến 10mg lúc 8 tuần trên bệnh nhân có huyết áp tâm trương vẫn > 90mmHg),54 và theo dõi huyết áp liên tục chứng tỏ cả hai thuốc làm giảm huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình 24 giờ có ý nghĩa tương đương nhau (p<0.0001). Tuy nhiên, telmisartan tốt hơn amlodipine xét về mức độ giảm huyết áp tâm trương vào ban đêm và lúc sáng sớm: telmisartan làm giảm huyết áp tâm trương trong 4 giờ cuối của khoảng liều nhiều hơn 3.4mmHg so với amlodipine (p<0.05). Ngoài ra, huyết áp tâm trương trung bình trong 24 giờ < 85mmHg ghi nhận trên 71% bệnh nhân được điều trị telmisartan so với chỉ có 55% bệnh nhân điều trị amlodipine. Telmisartan cũng được dung nạp tốt hơn: tần suất các tác dụng phụ đặc biệt là phù của telmisartan thấp hơn (5%) so với  amlodipine (22%; p=0.05).

Một thử nghiệm khác trong 12 giờ, chủ yếu được thiết kế để đánh giá phì đại thất trái, so sánh hiệu quả hạ huyết áp giữa telmisartan 40mg với nifedipine GITS 20mg.55 Mức giảm huyết áp tâm thu/tâm trương so với ban đầu giữa hai nhánh điều trị là có ý nghĩa và tương đương nhau.

Telmisartan so với hydrochlorothiazide

Telmisartan đã được chứng minh hiệu quả hơn trong việc kiểm soát tăng huyết áp so với hydrochlorothiazide. Trong một thử nghiệm kiểu giai thừa trong 8 tuần so sánh telmisartan (20, 40, 80 và 160mg), và hydrochlorothiazide 3 liều (6.25, 12.5 và 25mg) và phối hợp 3 liều này, telmisartan 40mg và 80mg làm giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương nhiều hơn hydrochlorothiazide 12.5mg.56

Một nghiên cứu kéo dài 12 tháng để chứng minh hiệu quả của telmisartan và hydrochlorothiazide trên bệnh nhân tăng huyết áp, theo dõi huyết áp liên tục 24 giờ được thực hiện vào lúc khởi đầu và sau 12 tháng điều trị mù đôi bằng telmisartan 80mg hoặc hydrochlorothiazide 25mg.57 Lúc kết thúc nghiên cứu, cả hai nhóm điều trị đều làm giảm có ý nghĩa huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình 24 giờ so với ban đầu, nhưng hiệu quả làm giảm huyết áp của telmisartan 24/13mmHg tốt hơn có ý nghĩa so với hydro-chlorothiazide 10/8mmHg (p<0.01).

Một nghiên cứu khác được thực hiện trên 1039 bệnh nhân có tăng huyết áp tâm thu đơn thuần.58 Huyết áp tâm thu đáy đo tại phòng khám sau 6 tuần giảm tương ứng 15.6mmHg và 17.9mmHg trong nhánh điều trị telmisartan 40mg và 80mg. Tuy nhiên, có nhiều bệnh nhân đạt mục tiêu giảm huyết áp tâm thu (<140mmHg hoặc giảm >20mHg) khi điều trị với telmisartan 80mg hơn so với hydrochlorothiazide 12.5mg (p=0.03).

Phối hợp điều trị những bệnh nhân khó điều trị và nhóm nguy cơ cao

Huyết áp ở một số bệnh nhân khó kiểm soát được khi đơn trị liệu, và những bệnh nhân này cần điều trị phối hợp các thuốc hạ huyết áp để đạt mục tiêu. Phối hợp telmisartan và hydrochlorothiazide đã được chứng minh làm giảm huyết áp nhiều hơn so với đơn trị liệu từng thuốc. Sau 4 tuần đầu dùng giả dược, bệnh nhân được ngẫu nhiên chia vào các nhóm điều trị, nhóm dùng giả dược, nhóm dùng telmisartan 20, 40, 80 và 160mg/ngày, nhóm dùng hydrochlorothiazide 6.25, 12.5 và 25mg/ngày, hoặc một trong 12 cách phối hợp hai thuốc này trên 818 bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình.56 Phân tích nhắm vào 2 kiểu phối hợp: telmisartan 40mg/HCTZ 12.5mg và telmisartan 80mg/HCTZ 12.5mg. Sau 8 tuần phối hợp telmisartan 80mg/HCTZ 12.5mg làm giảm huyết áp đáy trung bình đo ở tư thế nằm ngửa 23.9/14.9mmHg có ý nghĩa so với giả dược, giảm nhiều hơn telmisartan 80mg đơn trị 8.5/3.4mmHg và HCTZ 12.5mg đơn trị 17.0/7.7mmHg (p<0.01 cho cả hai). Phối hợp telmisartan 40mg/HCTZ 12.5 mg làm giảm huyết áp tâm thu có ý nghĩa 18.8mmHg so với giả dược, nhiều hơn có ý nghĩa so với mức giảm khi điều trị đơn độc từng thuốc.

Dữ liệu từ hai nghiên cứu đánh giá phối hợp telmisartan và HCTZ chứng minh khả năng làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương nhiều hơn có ý nghĩa trong 6 giờ cuối của khoảng liều so với phối hợp losartan/HCTZ.59 Hai nghiên cứu có thiết kế tương tự nhau cũng đã chứng minh phối hợp thuốc liều cố định telmisartan 80mg/HCTZ 25mg làm giảm huyết áp đáy nhiều hơn so với valsartan 160mg/HCTZ 25mg trên bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 và 2.60,61 So sánh phối hợp telmisartan 80mg/HCTZ 12.5mg với olmesartan 20mg/HCTZ 12.5mg, phối hợp telmisartan/HCTZ làm giảm huyết áp 24 giờ nhiều hơn và khác biệt này cũng được ghi nhận đối với các trị số huyết áp ban ngày và ban đêm.

Có một số nghiên cứu khảo sát phối hợp telmisartan và HCTZ trên bệnh nhân không kiểm soát tốt được huyết áp khi dùng telmisartan đơn trị liệu. Một trong số nghiên cứu này, bệnh nhân có huyết áp tâm trương vẫn trên 90mmHg sau 8 tuần điều trị telmisartan 80mg được ngẫu nhiên điều trị telmisartan 80mg hoặc telmisartan 80mg/HCTZ 12.5mg thêm 8 tuần nữa.63 Điều trị phối hợp làm giảm huyết áp nhiều hơn, và trị số huyết áp trở về bình thường (mục tiêu là huyết áp tâm thu < 140mmHg và huyết áp tâm trương < 90mmHg) trên 41.5% bệnh nhân được điều trị phối hợp so với 26.1% bệnh nhân điều trị đơn độc.

Bệnh nhân đặc biệt có nguy cơ tim mạch là những người béo phì hay bị đái tháo đường type 2. Những người bệnh này thường khó kiểm soát được huyết áp tốt. Thử nghiệm SMOOTH chứng minh telmisartan 80mg phối hợp với HCTZ 12.5mg làm giảm huyết áp tốt hơn so với valsartan 160mg/HCTZ 12.5mg trong 24 giờ và thời điểm sáng sớm.64

Ở những bệnh nhân lớn tuổi, nhóm bệnh nhân khó kiểm soát huyết áp tối ưu, được tuyển chọn cho thử nghiệm ATHOS. Trên 1000 bệnh nhân (³ 60 tuổi) bị tăng huyết áp tâm thu đơn thuần, telmisartan 40 đến 80mg phối hợp với HCTZ 12.5mg được so sánh với amlodipine 5 đến 10mg phối hợp với HCTZ 12.5mg.65 Mặc dù không có khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm về mức thay đổi huyết áp tâm thu trong 6 giờ cuối của khoảng liều so với ban đầu (là tiêu chí nghiên cứu chính), phối hợp telmisartan/HCTZ làm giảm huyết áp tâm thu 24 giờ, ban ngày và ban đêm nhiều hơn có ý nghĩa so với phối hợp amlodipine/HCTZ. Nghiên cứu ATHOS chứng minh telmisartan phối hợp với HCTZ kiểm soát huyết áp hiệu quả ở những bệnh nhân lớn tuổi.

Một kết quả thường thấy ở những nghiên cứu này là tính chất dung nạp như giả dược của telmisartan được duy trì khi phối hợp với HCTZ. Phân tích 50 thử nghiệm bao gồm 16416 bệnh nhân, tần suất các biến cố tác dụng phụ nói chung là thấp và như nhau giữa telmisartan đơn trị liệu và phối hợp telmisartan/HCTZ.66

Phối hợp telmisartan/amlodipine cũng được chứng minh làm giảm huyết áp mạnh hơn đơn trị liệu telmisartan hoặc amlodipine.67 Trong một nghiên cứu được thiết kế kiểu giai thừa, bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 và 2 được điều trị giả dược, telmisartan (20 đến 80mg), amlodipine (2.5 đến 10mg) hoặc phối hợp hai thuốc này. Mức giảm huyết áp tâm thu và tâm trương đo tại phòng khám ghi nhận khi điều trị phối hợp như thường dùng trong thực hành (telmisartan 40 hoặc 80mg phối hợp với amlodipine 5 hoặc 10mg) đều có ý nghĩa. Phối hợp telmisartan 80mg/amlodipine 10mg làm giảm huyết áp nhiều nhất (-26.4mmHg/-20.1mmHg). Phối hợp này cũng có tốc độ đáp ứng và kiểm soát huyết áp tốt nhất. Trong nghiên cứu này, các dạng điều trị đều được dung nạp tốt và, đáng lưu ý là tần suất bị phù của amlodipine 10mg đơn trị liệu cao hơn (17.8%) đã được giảm khoảng 37% – 65% khi phối hợp với telmisartan.68 Vì vậy, phối hợp telmisartan và amlodipine là một giải pháp điều trị giúp giảm huyết áp nhiều nhất và vì vậy có khả năng giảm các biến cố tim mạch.

Hiệu quả bảo vệ tim mạch của Telmisartan

Khái niệm chuỗi bệnh lý tim mạch và thận được giới thiệu để giải thích quá trình bệnh lý liên kết các yếu tố nguy cơ với các biến cố lâm sàng làm tăng độ nặng và cuối cùng dẫn đến tổn thương cơ quan đích và tử vong (Hình 2). Tăng huyết áp là một trong những yếu tố nguy cơ này. Có nhiều bằng chứng từ các nghiên cứu thực nghiệm trên cơ thể sống (in vivo) cũng như trên tế bào (ex vivo) đã chứng minh thuốc ức chế thụ thể angiotensin và ức chế men chuyển angiotensin điều hoà hệ thống renin-angiotensin giúp can thiệp vào một số cơ chế sinh lý bệnh dẫn đến tổn thương cơ quan đích và nếu không kiểm soát sẽ đe dọa tử vong.

Telmisartan-h5

Hình 2: Chuỗi bệnh lý tim mạch và thận và các nghiên cứu đánh giá hiệu quả bảo vệ tim và thận của telmisartan. ARB, ức chế thụ thể angiotensin II; FDC, kết hợp liều cố định; LVH, phì đại thất trái.

Đặc tính bảo vệ tim của thuốc ức chế thụ thể angiotensin đã được xác minh trên mọi thuốc trong nhóm này, và ít có so sánh trực tiếp tác dụng của thuốc ức chế thụ thể angiotensin trên khả năng bảo vệ từng cơ quan đích. Hơn nữa, so sánh trong nhóm thuốc là khó do các nghiên cứu về dự hậu tim mạch của thuốc ức chế thụ thể angiotensin được tiến hành trên các dân số rất khác nhau, từ bệnh nhân nguy cơ thấp bị tăng huyết áp (chẳng hạn thử nghiệm LIFE69 và VALUE70) cho đến bệnh nhân có bệnh lý tim mạch nặng (chẳng hạn nghiên cứu ValHeFT71, CHARM72 và VALLIANT73).

Bằng chứng hiện tại của telmisartan gợi ý có nhiều tác dụng trên nhiều mặt gồm cải thiện rối loạn chức năng nội mạc, giảm phì đại thất trái, bảo vệ thận trên người tăng huyết áp và bình áp, cải thiện các thông số chuyển hoá, và có thể có lợi ích trên bệnh mạch máu não như thảo luận ở phần sau.

Telmisartan và chức năng nội mạc

Một trong những cơ chế để telmisartan bảo vệ tổn thương cơ quan đích là làm giảm hoặc đảo ngược tình trạng rối loạn chức năng nội mạc, vốn là một trong những dấu hiệu đầu tiên của tổn thương mạch máu và phần nào do stress oxid hoá gây ra.74 Telmisartan làm giảm sản xuất superoxide, giảm hoạt tính men nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase, và các chất chỉ điểm tình trạng stress oxid hoá trên chuột bị làm thiếu apolipoprotein E.75 Ngoài ra, telmisartan làm giảm kích thước của tổn thương xơ vữa.75 Trên chuột bị tăng huyết áp tự nhiên, telmisartan làm giảm sự xuất hiện men NADPH oxidase và tăng lộ diện men nitric oxide synthase ở nội mạc, có thể góp phần làm giảm stress oxide hoá.76

Stress oxid hoá cũng thúc đẩy sự tích luỹ các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycate hoá (AGE).77 Cùng với các thụ thể bề mặt tế bào (RAGE), AGE là nguyên nhân chính gây tổn thương mạch máu nhỏ kết hợp với sự tăng đường huyết trong bệnh đái tháo đường. Trên tế bào nội mạc nuôi cấy, telmisartan ngăn chặn sự biểu hiện của thụ thể RAGE thông qua cơ chế điều chỉnh theo hướng tăng lên nhờ angiotensin II.78 Những nghiên cứu dùng telmisartan điều trị chuột bị tăng huyết áp tự nhiên ủng hộ cho tác dụng này trong đó sự biểu hiện thụ thể RAGE vốn kèm theo sự biểu hiện ở nội nhãn đã không xảy ra.79

Yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu (PDGF) là một yếu tố phân bào bị điều chỉnh theo hướng tăng lên khi bị stress oxid hoá hoặc do các yếu tố kích thích viêm.80 Yếu tố này được cho là do tế bào cơ trơn sản xuất và là một trong những yếu tố tăng trưởng mạnh nhất có liên quan với tiến triển bệnh mạch máu lớn như trong bệnh đái tháo đường. Telmisartan đã được chứng minh làm giảm stress oxid hoá do angiotensin II và vì vậy ức chế sự trình bày PDGF-B trên tế bào võng mạc của bò nuôi cấy.81,82

Bằng chứng lâm sàng cho thấy telmisartan cải thiện chức năng nội mạc có từ nghiên cứu TRENDY.83 Cả telmisartan 40mg và ramipril 5mg đều làm cải thiện chức năng nội mạc, đánh giá bằng đo lưu lượng máu ở thận đáp ứng với truyền NG-monomethyl-l-arginine acetate (l-NMMA), trên bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình và có albumine niệu bình thường hoặc vi thể. Một thông số của chức năng nội mạc khác là độ dãn động mạch cánh tay qua trung gian lưu lượng, cải thiện 36% với ramipril 22.5mg, 96% với telmisartan 40mg, và 111% đối với phối hợp trên người không bị tăng huyết áp bị đái tháo đường type 2 được kiểm soát tốt, nhưng không bị bệnh động mạch vành, suy thất trái hoặc vi albumine niệu.84

Telmisartan và độ cứng động mạch

Độ cứng động mạch là một yếu tố nguy cơ quan trọng của tử vong tim mạch85 và tăng lên khi truyền angiotensin II cấp.86 Sử dụng telmisartan trước làm giảm đáng kể đáp ứng cấp tính này, thể hiện bằng những thay đổi về kháng lực mạch máu và chỉ số về độ cứng trên sóng mạch.87 Hơn nữa, trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 và tăng huyết áp nhẹ đến trung bình, telmisartan 40mg trong 3 tuần làm giảm độ cứng động mạch đo bằng vận tốc sóng mạch theo đường cảnh-đùi.88 Một nghiên cứu khác trên bệnh nhân tăng huyết áp gợi ý sự cải thiện về vận tốc sóng mạch nhiều hơn dự tính nếu phụ thuộc vào thay đổi huyết áp.89

Tác dụng trên chuyển hoá của telmisartan

Yếu tố nguy cơ mạch máu gồm tăng huyết áp, tăng đường huyết, và rối loạn lipid máu sinh xơ vữa là những bất thường chủ yếu trên người bị đái tháo đường type 2. Đái tháo đường type 2 làm tăng nguy cơ tim mạch tương đương với nhồi máu cơ tim cũ trên người không bị đái tháo đường.90

Những nghiên cứu trên bệnh nhân bị tăng huyết áp đã luôn chứng minh telmisartan cải thiện độ nhạy insulin và các thông số lipid. Chẳng hạn, trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 (được điều trị bằng chế độ ăn uống và tập luyện) có tăng huyết áp nhẹ, telmisartan 40mg làm giảm LDL-cholesterol, cholesterol toàn phần, và triglyceride hiệu quả hơn có ý nghĩa so với eprosartan 600mg.39 Trong một thử nghiệm khác thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 được điều trị bằng thuốc hạ đường huyết uống, telmisartan 40mg làm giảm LDL-cholesterol và cholesterol toàn phần nhiều hơn có ý nghĩa so với nifedipine GITS 20mg.55 Tác dụng của telmisartan trên các thông số lipid cũng được ghi nhận trong một thử nghiệm nhỏ hơn91 và trong nghiên cứu khảo sát hậu-tiếp thị trên những người có hoặc không bị đái tháo đường, được điều trị bằng telmisartan 40 đến 80mg trong ít nhất 1 năm.92 Trong thử nghiệm sau, triglyceride giảm 17.4mg/dL và cholesterol giảm 16.4mg/dL trong toàn bộ dân số nghiên cứu và mức giảm tương ứng là 22.7mg/dL và 23.8mg/dL trên bệnh nhân có tăng cholesterol máu. Đối với những bệnh nhân đái tháo đường, mức giảm tương ứng là 22.7mg/dL và 17.4mg/dL.

Telmisartan đã được chứng minh cải thiện kiểm soát đường huyết, chẳng hạn như hemoglobin glycosylate93,94 và insulin91 trên bệnh nhân đái tháo đường type 2. Telmisartan làm giảm đề kháng insulin cũng được chứng minh ở người không bị đái tháo đường.95,96 Hơn nữa, telmisartan 80mg làm giảm đề kháng insulin, đánh giá bằng phương pháp mô hình cân bằng nội môi, mức độ nhiều hơn có ý nghĩa so với losartan 50mg trên bệnh nhân tăng huyết áp có hội chứng chuyển hoá.97 Đường huyết tự do, hemoglobin glycosylate và đáp ứng với trắc nghiệm dung nạp đường cũng cải thiện có ý nghĩa khi sử dụng telmisartan.

Telmisartan trong suy thận

Tiến triển của bệnh thận có thể ngừng lại khi ức chế hệ thống renin-angiotensin nhờ giảm áp lực trong cầu thận và nhờ làm giảm hiện tượng viêm và stress oxid hoá. Bằng chứng của tác dụng bảo vệ thận của telmisartan có từ những nghiên cứu chứng minh lợi ích trên chức năng thận trong chuỗi bệnh lý thận từ rối loạn chức năng nội mạc cho đến giảm albumin niệu đại thể.

Trong nghiên cứu TRENDY, telmisartan không chỉ làm cải thiện chức năng nội mạc thận ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mà còn giúp bảo tồn chức năng thận.83 So sánh với ramipril, telmisartan cải thiện có ý nghĩa lưu lượng mạch máu thận lúc nghỉ, kháng lực mạch máu thận, và làm giảm albumine niệu.

Nghiên cứu DETAIL chứng minh lợi ích dài hạn của telmisartan trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 và có albumine niệu vi thể hoặc đại thể.98 Độ lọc cầu thận giảm trong năm đầu tiên điều trị, nhưng tác dụng này cũng được ghi nhận đối với các thuốc ức chế men chuyển angiotensin và các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác, và được cho là do hiệu quả trên huyết động.99,100 Vì vậy, tốc độ giảm chậm lại đáng kể, đến năm thứ ba tốc độ giảm độ lọc cầu thận hàng năm được ổn định khoảng 2mL/phút/1.73m2, thấp hơn rất nhiều so với mức 10 – 12mL/phút/1.73m2 điển hình trên người bệnh đái tháo đường có albumine niệu đại thể.101

Telmisartan cũng được chứng minh làm giảm albumine niệu so với HCTZ trên người không bị đái tháo đường có tăng huyết áp tâm thu đơn thuần102 và làm giảm albumine niệu vi thể khoảng 69% trong suốt 12 tháng điều trị trong một thử nghiệm không so sánh trên người bệnh tăng huyết áp.103 Những nghiên cứu khác khẳng định telmisartan làm giảm albumine niệu trên bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.104,105 Hiệu quả của telmisartan đối với đạm niệu có thể cộng hợp với tác dụng của thuốc ức chế men chuyển angiotensin.106

Một số nghiên cứu lâm sàng lớn đã hoàn tất việc chứng minh lợi ích của telmisartan đối với chức năng thận. Nghiên cứu INNOVATION được thực hiện trên người Nhật Bản có huyết áp bình thường, cũng như bị tăng huyết áp.107 Trong trung bình 1.3 năm điều trị, cả telmisartan 40 và 80mg đều làm giảm có ý nghĩa tốc độ chuyển sang bệnh thận rõ khi so sánh với giả dược. Tốc độ chuyển sang bệnh thận rõ rệt vẫn giảm sau khi đã điều chỉnh những thay đổi về huyết áp tâm thu và ở người có huyết áp bình thường, gợi ý telmisartan có thêm tác dụng bảo vệ thận bên cạnh tác dụng hạ áp.

Hai thử nghiệm song sinh AMADEO và VIVALDI đánh giá tác dụng của telmisartan đối với albumine niệu đại thể. Trong thử nghiệm AMADEO, telmisartan làm giảm tỷ số đạm niệu:creatinine hơn có ý nghĩa so với losartan sau 52 tuần điều trị (29% so với 20% lúc ban đầu, p=0.03) dù mức kiểm soát huyết áp là như nhau.108 Điều này gợi ý có sự khác biệt về tác dụng trên thận giữa các thuốc trong cùng nhóm thuốc ức chế thụ thể angiotensin, cũng phù hợp với đặc tính phụ trợ ngoài tác dụng hạ huyết áp. Trong thử nghiệm VIVALDI, telmisartan 80mg làm giảm mức bài tiết đạm niệu tương đương với valsartan 160mg (33% so với ban đầu) và không có khác biệt có ý nghĩa giữa hai thuốc về mức thay đổi creatinine máu, độ thanh thải creatinine, hay độ lọc cầu thận ước tính.109 Những nghiên cứu này gợi ý telmisartan có thể làm chậm tiến triển của bệnh thận do đái tháo đường trong nhóm bệnh nhân này.

Bệnh tim

Sự hiện diện phì đại thất trái trên bệnh nhân đã bị tăng huyết áp làm tăng tần suất bệnh mạch vành và đột quỵ lên gần gấp 3 lần, và làm tăng tần suất suy tim khoảng 7 lần.110 Làm giảm khối lượng cơ thất trái sẽ làm giảm đáng kể nguy cơ tim mạch.111 Angiotensin II đóng vai trò quan trọng trong phì đại thất trái, gây đáp ứng phì đại khi huyết áp tăng và có tác dụng tăng sinh trực tiếp.112 Bằng chứng lâm sàng cho thấy telmisartan làm giảm khối lượng cơ thất trái có từ nhiều nghiên cứu khác nhau. Ví dụ, telmisartan làm giảm khối lượng cơ thất trái từ 151.6 xuống còn 135.1g/m2, chủ yếu nhờ giảm độ dày thành thất trái, trên bệnh nhân tăng huyết áp.113 Telmisartan được so sánh với các thuốc hạ huyết áp khác, bao gồm thuốc lợi tiểu, ức chế beta, ức chế men chuyển angiotensin, và các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác. Telmisartan 80mg đã chứng minh tốt HCTZ 25mg, với mức giảm khối lượng cơ thất trái đối với mỗi phần trăm thay đổi huyết áp của telmisartan nhiều hơn có ý nghĩa.57 Telmisartan 80mg làm giảm khối lượng cơ thất trái hiệu quả hơn carvedilol 25mg, mặc dù không thấy khác biệt có ý nghĩa về mức giảm huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình 24 giờ giữa hai chế độ điều trị.53 Phối hợp telmisartan 80mg với ramipril 5mg đem đến lợi ích nhiều hơn nữa đối với khối lượng cơ thất trái, mặc dù mức giảm huyết áp là như nhau giữa đơn trị liệu và điều trị phối hợp.114

Một nghiên cứu 12 tuần chứng minh thay thế chế độ điều trị enalapril 10mg hai lần mỗi ngày bằng telmisartan 10 đến 80mg một lần mỗi ngày không làm khả năng gắng sức thể lực hay tình trạng lâm sàng của bệnh nhân có suy tim sung huyết nhẹ đến trung bình (NYHA II đến III và phân suất tống máu thất trái = 40%) xấu đi.115 Nghiên cứu cũng cho thấy không có khác biệt về mức độ thay đổi các thông số, chẳng hạn như phân suất tống máu, phân độ NYHA và huyết áp tâm thu giữa các nhóm điều trị.

QUAY LẠI PHẦN  IPHẦN  III