Nghiên cứu so sánh trị giá INR bằng phương pháp theo dõi di động (CoaguChek XS) với phương pháp thường qui của phòng xét nghiệm trên bệnh nhân sử dụng kháng đông uống lâu dài

0
403
INR-h2Số bệnh nhân sử dụng thuốc kháng đông uống lâu dài ngày càng tăng, do các chỉ định  trên các bệnh mạn tính như: van tim cơ học, rung nhĩ, rối loạn tạo huyết khối di truyền hay mắc phải, bệnh huyết khối tĩnh mạch thuyên tắc (1,2,3).

PGS.TS. Phạm Nguyễn Vinh*

BS. Huỳnh Thanh Kiều**
BS. Hồ Huỳnh Quang Trí***
BS. Trần Vũ Minh Thư**
BS. Đoàn Vĩnh Bình**
BS. Từ Ngọc Thuỷ Hiền**
BS. Trần Văn Sĩ**
BS. Nguyễn Thị Thanh Châu**
BS. Nguyễn Thị Kim Thịnh**
* Bệnh Viện Tim Tâm Đức,
Đại Học Y khoa Phạm Ngọc Thạch,
Viện Tim Tp.Hồ Chí Minh
** Bệnh Viện Tim Tâm Đức
*** Viện Tim Tp. Hồ Chí Minh

Số bệnh nhân sử dụng thuốc kháng đông uống lâu dài ngày càng tăng, do các chỉ định  trên các bệnh mạn tính như: van tim cơ học, rung nhĩ, rối loạn tạo huyết khối di truyền hay mắc phải, bệnh huyết khối tĩnh mạch thuyên tắc (1,2,3). Hai thuốc kháng đông qua tác dụng kháng vitamin K thường được sử dụng tại Việt Nam là acenocoumarol (Sintrom®) và warfarin (Coumadine®). Khả năng duy trì mức INR (International Normalized Ratio) của bệnh nhân trong giới hạn điều trị là một thách thức với thầy thuốc lâm sàng và với chính người bệnh. Hai lý do chính là giới hạn dược lý của điều trị hẹp và hiệu quả sinh học của thuốc thay đổi bởi nhiều yếu tố (4). Các bệnh nhân uống thuốc kháng đông lâu dài cần được đo INR mỗi tháng, lý do sự đáp ứng của thuốc kháng vitamine K (acenocoumarol, warfarin) còn thay đổi theo thực phẩm sử dụng, lượng rượu uống và thuốc sử dụng kèm theo. Kiểm tra thường xuyên mỗi tháng, đôi khi mỗi 2 tuần lễ sẽ giúp giảm biến cố xuất huyết hoặc huyết khối do liều lượng chưa đúng acenocoumarol hoặc warfarin.
Những bệnh nhân ở vùng xa tại Việt Nam thường khó tiếp cận một phòng thí nghiệm có thể thử INR; hơn nữa một số phòng thí nghiệm không thường xuyên thực hiện các xét nghiệm này có thể cho kết quả không chuẩn.
Bệnh nhân tự theo dõi và tự thử INR bằng phương pháp theo dõi di động (sử dụng máy CoaguChek XS) đã được nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả cao (5,6). Đã có sự đồng thuận quốc tế để đưa ra khuyến cáo bệnh nhân tự thử và tự chỉnh liều thuốc kháng đông (7).
Tại Việt Nam, sử dụng phương tiện theo dõi di động INR còn chưa phổ biến. Cũng chưa có nghiên cứu nào so sánh phương tiện này (máy CoaguChek XS) với phương pháp đo INR của phòng thí nghiệm.
Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm lượng định độ chính xác của thử nghiệm đo INR bằng phương pháp theo dõi di động (máy CoaguChek XS) với phương pháp qui ước của phòng xét nghiệm bệnh viện trên bệnh nhân điều trị lâu dài bằng thuốc kháng vitamin K (acenocoumarol- Sintrom ® – hoặc warfarin – Coumadine ®). Nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân nội và ngoại trú tại bệnh viện Tim Tâm Đức Tp. Hồ Chí Minh Việt Nam.

1. Bệnh nhân và phương pháp:
Nghiên cứu mở, đo song song trên cùng bệnh nhân, cùng thời điểm, trị giá INR bằng hai phương pháp: phương pháp sử dụng máy CoaguChek XS với máu mao mạch và phương pháp qui ước tại phòng xét nghiệm của bệnh viện qua máu tĩnh mạch.
Bệnh nhân tham gia cần trên 18 tuổi, nam hoặc nữ đã và đang điều trị bằng kháng đông uống (Warfarin hoặc Acenocoumarol) ít nhất 4 tuần lễ. Bệnh nhân có thể đang nằm viện hay bệnh nhân ngoại trú tại phòng khám. Có sự đồng ý của bệnh nhân đối với thử nghiệm.
Không nhận tham gia nghiên cứu các bệnh nhân đã ngưng thuốc kháng đông trong vòng 1 tuần lễ vào thời điểm thử nghiệm, các bệnh nhân có dấu hiệu xuất huyết hoặc các bệnh nhân không thể lấy máu mao mạch.
Dụng cụ nghiên cứu
Phương pháp chuẩn (INR-V): Bệnh Viện Tim Tâm Đức
Máy Diagnostica Stago (Bán tự động)
Thuốc thử: Sta ®- Neoplastine ®CI Plus (5).       
Lot 102371 có ISI = 1,27
Mẫu thử: Máu tĩnh mạch, kháng đông bằng citrate 3,2%
Quay ly tâm với tốc độ 4000 vòng/phút, trong vòng 10 phút ở nhiệt độ phòng.
Phương pháp theo dõi INR di động (INR- C)
Kỹ thuật máy cầm tay CoaguChek XS: Đo INR/PT bằng máu mao mạch chích từ đầu ngón tay. Dùng phương pháp đo dòng điện (điện hóa) để xác định thời gian prothrombin sau khi hoạt hóa quá trình đông máu với thuốc thử thromboplastin có trong que thử. Thời gian prothrombine được chuyển thành đơn vị INR bằng cách dùng chỉ số nhạy quốc tế (ISI) được xác định theo mỗi lô que thử và cài đặt trong thẻ mã hóa. CoaguChek XS dùng thuốc thử thromboplastin tái tổ hợp từ người, có ISI gần bằng 1. Kết quả INR hi?n th? trong vòng 1 phút sau khi cho mẫu vào que thử. Máy sẽ không cho kết quả INR nếu chất lượng que thử không đảm bảo.
Phân tích thống kê:
– Dữ kiện được trình bày theo số trung vị (mean), độ lệch chuẩn và phần trăm.
– Tương quan giữa INR-C và INR-V được xác định bằng Pearson’s correlation coefficient test. Trắc nghiệm cặp đôi  t (paired t- test) được dùng để so sánh giá trị INR giữa INR- C và INR-V, p < 0,05 được coi có ý nghĩa thống kê. Mức tin cậy được tính ở mức 95%
– Kỹ thuật so sánh:
Tương quan về lâm sàng: Mỗi cặp giá trị INR không nhất quán có thể dẫn đến quyết định điều trị lâm sàng khác nhau. Do vậy, có hai tiêu chuẩn được xem như có tương quan về lâm sàng đã được đề cập (tương quan rộng và tương quan hẹp) (13) như sau:
* Tương quan rộng: khi cả hai giá trị INR của máy cầm tay và phương pháp quy ước đều nằm trong, trên hoặc dưới giới hạn điều trị của bệnh nhân, hoặc một trong hai giá trị INR nằm trong giới hạn điều trị và cả hai giá trị INR không khác biệt quá 0,5 INR. Ví dụ: INR giới hạn điều trị là từ 2 đến 3, INR-V là 2,8 xem như tương quan với INR-C là 3,2 và không cần phải điều chỉnh liều thuốc kháng đông.
* Tương quan hẹp: khi cả hai giá trị INR của máy cầm tay và phương pháp quy ước đều nằm trong giới hạn điều trị của bệnh nhân, hoặc cả hai đều trên giới hạn điều trị và khác biệt không quá 0,8 INR, hoặc cả hai đều dưới giới hạn điều trị và khác biệt không quá 0,4 INR, hoặc một trong hai giá trị INR nằm trong giới hạn điều trị và cả hai giá trị INR không khác biệt quá 0,5 INR. Tiêu chuẩn khác biệt lớn hơn cho cặp giá trị INR trên giới hạn điều trị bởi vì với giá trị INR là 4,3 và 5,0 đều dẫn đến quyết định lâm sàng như nhau trong khi đối với cặp giá trị INR dưới giới hạn điều trị, cùng khác biệt 0,7 INR (ví dụ như 1,2 và 1,9) lại dẫn đến quyết định lâm sàng khác nhau đối với mỗi giá trị INR.
2. Kết quả:

Dân số nghiên cứu :
– 103 bệnh nhân khám tại Bệnh Viện Tim Tâm Đức.
– Giới : Nam : 37 (35,9%)
Nữ : 66 (64,1%).
– Tuổi : Trung vị : 52
Trung bình ± độ lệch chuẩn: 51,9 ± 13,7
Nhỏ nhất – lớn nhất: 19 – 81
– HCT (%): Trung bình ± độ lệch chuẩn: 39,1 ± 4,2
Thấp nhất – cao nhất: 22 – 48,4
– Chỉ định dùng thuốc chống đông : Thay van tim nhân tạo: 53 (51,5%)
Rung nhĩ : 45 (43,7%)
Huyết khối tĩnh mạch sâu: 2 (1,9%)
Tăng áp động mạch phổi : 2 (1,9%)
Huyết khối thất trái /NMCT : 1 (0,9%)
– Thuốc: Sintrom: 79 (76,7%)
Coumadin: 24 (23,3%)
Kết quả:
Số trị số INR trong từng khoảng INR, đo theo phương pháp qui ước và đo bằng máy CoaguChek XS được trình bày trong bảng 1.
Bảng 1: So sánh trị số INR đo qui ước (INR – V) với đo bằng máy CoaguChek  XS (INR- C)

Khoảng INR

INR đo qui ước

INR đo bằng CoaguChek XS

< 2

38 (36,9%)

39 (37,8%)

2 – 3

34 (33,0%)

32 (31,1%)

3,01 – 4

18 (17,5%)

18 (17,5%)

> 4

13 (12,6%)

14 (13,6%)

Khác biệt trung bình giữa 2 phương pháp đo (INR CoaguChek XS – INR qui ước) :
d = 0,083
KTC 95% : từ -0,0186 đến 0,184
Paired t = 1,62
df = 102
p = 0,108
Hệ số tương quan Pearson : r = 0,937; p < 0,001.
INR-h1
Hình 1: Biểu đồ tương quan giữa INR đo bằng máy CoaguChek XS (INR CoaguChek) và INR đo theo phương pháp qui ước (INR Labo).
Bảng 2: So sánh các trị số INR đo theo phương pháp qui ước với các trị số INR đo bằng máy CoaguChek XS:

Khoảng INR

INR qui ước – INR CoaguChek (TB ± ĐLC)

INR qui ước – INR CoaguChek trong khoảng 0,5 đơn vị

< 2

0 ± 0,127

38/38 = 100%

2 – 3

-0,050 ± 0,258

31/34 = 91,2%

3,01 – 4

-0,203 ± 0,940

13/18 = 72,2%

> 4

-0,238 ± 0,860

6/13 = 46,2%

Bảng 3: Khác biệt giữa INR đo theo phương pháp qui ước và INR đo bằng máy CoaguChek XS :

Khác biệt giữa INR qui ước và INR CoaguChek

Số bệnh nhân (tỉ lệ phần trăm)

0 – 0,5

88 (85,4%)

> 0,5

15 (14,6%)

INR-h2
Hình 2: Biểu đồ Bland – Altman (Bland – Altman plot)
Trục hoành biểu diễn trung bình của INR đo qui ước và INR đo bằng máy CoaguChek XS (AVERAGE LABO & COAGUCHEK), trục tung biểu diễn hiệu số INR đo qui ước trừ đi INR đo bằng CoaguChek (LABO – COAGUCHEK). Đường thẳng nằm ngang ở giữa tương ứng với trị số trung bình của hiệu số (LABO – COAGUCHEK), 2 đường thẳng nằm ngang 2 bên tương ứng với  2 độ lệch chuẩn của hiệu số (LABO – COAGUCHEK).

3. Bàn luận:
Năm 2005, Hội Quốc Tế về tự theo dõi  khi sử dụng kháng đông uống, dựa trên các nghiên cứu và y văn, khuyến cáo các bệnh nhân uống kháng đông nên tự theo dõi và tự chỉnh liều bằng máy cá nhân. Áp dụng phương pháp này, đã được chứng minh còn tốt hơn theo dõi tại phòng khám kháng đông (anticoagulation clinic). Tuy nhiên bệnh nhân áp dụng phương pháp này cần được huấn luyện và lựa chọn. Lợi điểm của tự theo dõi/ tự xử trí  là an toàn y khoa cao hơn, bệnh nhân hiểu biết hơn, cải thiện chất lượng cuộc sống và bệnh nhân độc lập hơn (7).
Nghiên cứu này được thực hiện nhằm khảo sát mức độ chính xác của máy theo dõi INR cầm tay, kiểu mới, CoaguChek® XS so sánh với phương pháp qui ước của phòng xét nghiệm bệnh viện trên bệnh nhân sử dụng lâu dài kháng đông uống.
Máy cầm tay CoaguChek® XS (Roche Diagnostics) giúp đo thời gian Prothrombine (PT) và International Normalized Ratio (INR) bằng máu mao mạch với que thử làm sẵn. Khả năng của máy giới hạn trong INR từ 0,8 -8 đơn vị. Khi INR cao hơn 8 cần kiểm tra bằng phương pháp qui ước ở phòng xét nghiệm. Máy CoaguChek XS thế hệ mới được thiết kế với nhiều ưu điểm như: dễ sử dụng (nhân viên y tế không chuyên về xét nghiệm và bệnh nhân đều có thể tự làm xét nghiệm), kích thước nhỏ (khi đi xa có thể mang theo để xét nghiệm), dùng thuốc thử thromboplastin tái tổ hợp từ người có ISI thấp (sẽ cho kết quả chính xác), kiểm tra chất lượng hệ thống bên trong máy và kiểm tra chất lượng từng que thử ngay trên máy (bảo đảm kết quả tin cậy).
Kết quả thu nhận được của nghiên cứu này có thấy có sự tương quan chặt chẽ giữa 2 phương pháp khi trị số INR đến 4. Khác biệt giữa INR CoaguChek XS và INR qui ước từ 0-0,5 chiếm 85,4% số bệnh nhân. Chỉ 14,6% số bệnh nhân có khác biệt > 0,5. Nghiên cứu của Poomlek và c/s trên 39 bệnh nhân cũng cho thấy tương quan chặt chẽ với 97,4% bệnh nhân có khác biệt từ 0-0,5 ở mức INR < 3 (8).
Một số nghiên cứu khác cũng chứng minh sự tin cậy của phương pháp tự theo dõi bằng máy CoaguChek (5,6,9,10,11).
Nghiên cứu này cũng cho thấy, khi INR > 3 đo bằng phương pháp qui ước, trị số INR đo bằng máy CoaguChek XS thường cao hơn, tuy nhiên không quá 1 (bảng 4 và biểu đồ Bland Altman). Nghiên cứu của Poomlek và c/s (8) cũng cho thấy khi INR trên 2,5 đơn vị, kết quả đo bằng máy CoaguChek XS cũng có khuynh hướng cao hơn.
Ưu điểm của phương pháp tự theo dõi/ tự điều chỉnh qua sử dụng máy CoaguChek XS là bệnh nhân có thể tự thử mỗi tuần lễ hoặc mỗi 2 tuần lễ; do đó sẽ tự điều chỉnh sớm. Nghiên cứu gộp của Wan và c/s (12), cho thấy phần trăm thời gian trong mức điều trị của INR có tương quan với các biến cố do sử dụng kháng đông.

4. Kết luận:
Nghiên cứu đã chứng minh, đo INR bằng máy CoaguChek XS có mức chính xác tương đương phương pháp qui ước trong phòng xét nghiệm bệnh viện. Phương pháp tiện dụng này sẽ giúp tăng sự tuân thủ điều trị kháng đông của bệnh nhân, hữu ích khi bệnh nhân ở nơi xa bệnh viện hoặc cần đi du lịch dài ngày. Nhờ đó sẽ giảm các biến cố xuất huyết hoặc huyết khối làm nghẽn van nhân tạo cơ học trên bệnh nhân điều trị lâu dài bằng thuốc kháng đông như acenocoumarol (Sintrom) hoặc warfarin (Coumadine).

Tài liệu tham khảo
1.    Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992; 327: 1406-1412
2.    Petersen P, Boysan Cr, Godtfredsen J et al. Placebo-controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolism complications in chronic atrial filrillation: the Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1: 175 – 179
3.    Ansell JE, Dalen J, Bussey H et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2001; 119: 22 S -38 S
4.    Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM et al. Association between CYP 2C9 senetic variants and anticoagulation related outcome during warfarin therapy. JAMA 2002; 287: 1690-1698
5.    Poller L, Keown M, Chauhan N et al. Reliability of international normalized ratios from two point of care system: comparison with conventional methods. BMJ 2003; 327: 30-34
6.    Jackson SL, Bereznicki LR, Peterson GM et al. Accuracy, reproducibility and clinical utility of the CoaguChek S portable international normalized ratio monitor in an out patient anticoagulation clinic. Cli Lab Haem 2004; 26: 49-55
7.    Ansell J, Jacobson A, Levy J et al. Guidelines for implemention of patient self- testing and patient self – management of oral anticoagulation. International consensus guidelines prepared by International self- monitoring Association for oral Anticoagulation International Journal of Cardiology 2005; 99: 37-45
8.    Poomlek V, Chaitree W, Thongcharoen P et al. A comparative study of Portable Monitors (CoaguChek XS) for International Normalized Ratio (INR) Determination with a Laboratory – Based system for control of Oral Anticoagulant Treatment. Siriraj Med J 2008; 60: 10-13
9.    Hentrich DP, Fritschi Muller PR, Wuillemin WA. INR comparison between the CoaguChek S and a standard laboratory method among patients with self- management of oral anticoagulation. Thromb- Res 2007; 119: 489 – 495
10.    Vacas M, Lafuente PJ, Cuesta S et al. Comparative study of a portable monitor for prothrombin time determination CoaguChek, with three systems for control of oral anticoagulation treatment. Haemostasis 1998; 28: 321- 328
11.    Khoschnewis S, Hannes FM, Tschopp M et al INR comparison between the CoaguChek  Pro PTN and a standard laboratory method. Thromb Res 2004; 113 : 327- 332
12.    Wan Y, Heneghan C, Perera R et al. Anticoagulation control and Prediction of Adverse Events in Patients with Atrial fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008; 1: 00-00
Douketis JD, Lane A, Milne J, et al. Accuracy of a portable international normalization ratio monitor in outpatients receiving long-term oral anticoagulant therapy: comparision with a laboratory reference standard using clinically relevant criteria for agreement. Thromb Res 1998; 92: 11-17.