Hiệu quả của trị liệu Telmisartan trên nồng độ interleukin-6 và yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α): phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

Phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên,đối đầu cho thấy trị liệu với telmisartan, một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II và đồng vận một phần với PPAR-g, có thể làm tăng nồng độ adiponectin hơn các ức chế thụ thể angiotensin khác.

Hisato  Takagi,  Yusuke  Mizuno,  Hirotaka  Yamamoto

Shinosuke  Goto  and  Takuya  Umemoto for  the  ALICE  (All-Literature  Investigation  of  Cardiovascular  Evidence)  Group

Biên dịch: BS. Nguyễn Hoàng Hải

Phó khoa Tim mạch – BV Nhân dân Gia Định

Phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên,đối đầu cho thấy trị liệu với telmisartan, một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II và đồng vận một phần với PPAR-g, có thể làm tăng nồng độ adiponectin hơn các ức chế thụ thể angiotensin khác. Do đó,telmisartan được kỳ vọng làm giảm IL-6 và TNF-a. Để quyết định xem liệu telmisartan có làm giảm IL-6 và TNF-a, chúng tôi thực hiện phân tích gộp đầu tiên các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trong trị liệu telmisartan. Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng được tìm cho đến tháng 11 năm 2011 trong MEDLINE, EMBASE và trung tâm Cochrane. Các nghiên cứu đủ điều kiện là thử nghiệm tiến cứu,ngẫu nhiên,có đối chứng so sánh trị  liệu telmisartan với các điều trị khác không giới hạn, biến cố kết cục là nồng độ IL-6 và TNF-a. Trong mỗi nghiên cứu, dữ liệu ghi nhận là phần trăm thay đổi nồng độ IL-6 và TNF-aở thời điểm kết thúc nghiên cứu so với ban đầu, sử dụng dữ liệu này để tìm sự khác biệt  trung bình chuẩn (SMDs) và 95% độ tin cậy. Với 9 thử nghiệm ngẫu nhiên có 645 bệnh nhân. Phân tích gộp 7 và 5 thử nghiệm cho thấy giảm có ý nghĩa thống kê về phần trăm thay đổi của IL-6 (fixed-effects SMD, -0,385; độ tin cậy 95% -0,581 đến – 0,189; p<0,001; p cho tính không đồng nhất= 0,073) và TNF-a(random-effects SMD, -0,627, độ tin cậy 95% -0,945 đến -0,308; p<0,001; p cho tính không đồng nhất = 0,029) với trị liệu telmisartan so với điều trị chứng. Kết luận, dựa trên phân tích gộp của 9 thử nghiệm ngẫu nhiên,có đối chứng, trị liệu telmisartan làm giảm nồng độ IL-6 và TNF-a.

MỞ ĐẦU

Adiponectin là  protein có nguồn gốc từ tế bào mỡ, có đặc tính chống viêm, nhạy cảm insulin và chống xơ vữa động mạch¹. Interleukin-6 (IL-6): một adipocytokine (chất có hoạt tính sinh học từ mô mỡ) quan trọng, là cầu nối giữa béo phì với bệnh mạch máu²và điều hòa sản xuất CRP tại gan³. IL-6 trong mô mỡ điều hòa âm tính tổng hợp adiponectin². Yếu tố hoại tử u alpha (TNF-a), một loại adipocytokine khác, gây ra hiện tượng đề kháng insulin ở người béo phì, có vai trò điều hòa tổng hợp CRP ở gan, ảnh hưởng đến hoạt tính của IL-6^3,4. Adiponectin ức chế gián tiếp các hoạt tính IL-6 và CRP, do đó ức chế các sản phẩm của TNF-a². Phân tích gộp⁵cho thấy có sự tăng nồng độ adiponectin sau khi sử dụng thiazolidinedione, một đồng vận PPAR-g(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma)⁶.

Telmisartan, ức chế thụ thể angiotensin II, có hoạt tính đồng vận PPAR-gmột phần⁷. Kết quả phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối đầu⁸cho thấy trị liệu telmisartan làm tăng nồng độ adiponectin nhiều hơn so với các ức chế thụ thể angiotensin II khác. Do đó, telmisartan được kỳ vọng sẽ làm giảm IL-6 hoặc TNF-a. Mặc dù một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy telmisartan làm giảm IL-6 và TNF-a, tuy nhiên kết quả chưa thuyết phục. Để xác định xem trị liệu telmisartan có làm giảm IL-6 hoặc TNF-ahay không, chúng tôi tiến hành phân tích gộp đầu tiên của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của trị liệu telmisartan.

PHƯƠNG PHÁP

Chiến lược tìm các nghiên cứu

Tất cả thử nghiệm lâm sàng tiến cứu ngẫu nhiên có đối chứng về trị liệu telmisartan được tìm bằng 2 chiến lược. Đầu tiên, tìm các thử nghiệm có đối chứng được tiến hành cho đến tháng 11 năm 2011 trong MEDLINE, EMBASE và  trung tâm Cochrane bằng các trang mạng (PubMed và OVID). Thứ hai, các nghiên cứu phù hợp tìm được bằng nguồn thứ phát, bao gồm tài liệu tham khảo của các bài báo hoặc tìm các bài tổng quan hay bài bình luận. Tất cả tài liệu được tập hợp lại, loại bỏ những tài liệu trùng lấp và tiến hành phân tích. Các từ khóa để tìm: telmisartan, interleukin, IL, tumor necrosis factor, TNF, randomized, randomised, randomly, randomization.

Chọn lựa các nghiên cứu và thu thập dữ liệu

Các tiêu chuẩn chọn lựa nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng tiến cứu ngẫu nhiên có đối chứng, dân số nghiên cứu không giới hạn, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên điều trị với telmisartan hoặc trị liệu nhóm chứng không giới hạn (bao gồm giả dược hoặc không điều trị), biến cố kết cục:nồng độ IL-6 hoặc TNF-a. Các dữ liệu:tiêu chuẩn chọn bệnh, thời gian theo dõi, nồng độ IL-6 hoặc TNF-ađược thu thập từ các nghiên cứu.

Thống kê phân tích

Trong mỗi nghiên cứu, dữ liệu về phần trăm thay đổi nồng độ IL-6 hoặc TNF-aởthời điểm kết thúc so với ban đầucủanhóm telmisartan và nhóm chứng được sử dụng để tìm sự khác biệt trung bình chuẩn (SMDs) và 95% độ tin cậy. Khi không có số liệu về độ lệch chuẩn mà chỉ có số liệu về nồng độ IL-6 hoặc TNF-athời điểm ban đầu và kết thúc, giá trị độ lệch chuẩn còn thiếu sẽ được ước lượng và sự thay đổi nồng độ IL-6 hoặc TNF-alúc ban đầu cho đến lúc kết thúc tính theo quy luật Cochrane⁹. Theo tác giả Follmann và cộng sự¹⁰, chúng tôi giả định hệ số tương quan là 0,5, có cùng phương sai giữa nhóm telmisartan và nhóm chứng. Tính không đồng nhất giữa các nghiên cứu được phân tích bằng trung bình của phép kiểm chi bình phương chuẩn. Khi xác định không đồng nhất không có ý nghĩa, ước tính fixed-effects được dùng để đo lường. Phân tích độ nhạy để đánh giá đóng góp của mỗi nghiên cứu vào ước lượng chung, bằng cách loại trừ một thử nghiệm riêng lẻ ở một thời điểm và tính lại SMD chung cho các nghiên cứu còn lại. Sai lệch ấn bản được đánh giá bằng đồ thị và dùng thuật toán hiệu chỉnh tương quan thứ hạng và hồi quy tuyến tính. Tất cả phân tích được thực hiện bằng phần mềm Comprehensive Meta-Analysis (Biostat, Englewood, NJ, USA).

KẾT QUẢ

Kết quả tìm kiếm

Chúng tôi tìm được 12 thử nghiệm lâm sàng tiến cứu ngẫu nhiên có đối chứng với trị liệu telmisartan so với nhóm chứng^11-22. Chúng tôi loại trừ nghiên cứu của Nagel²⁰và cộng sự²¹, nghiên cứu của Wohl và cộng sự vì chỉ ghi nhận nồng độ IL-6 hoặc TNF-athời điểm kết thúc. Thử nghiệm lâm sàng của Cadeddu và cộng sự²²cũng bị loại bỏ vì sự khác biệt trong tuyển bệnh với nhiều đối tượng bệnh nhân khác nhau: mô học xác định u ở vị trí khác nhau, không được điều trị trước đó hoặc đã được điều trị với epirubicin-based. Phân tích gộp của chúng tôi có 645 bệnh nhân từ 9 thử nghiệm lâm sàng^11-19, được chia ngẫu nhiên thành nhóm điều trị với telmisartan và nhóm chứng (bảng 1).

Kết quả định tính

Bahr và cộng sự¹¹thực hiện nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng kéo dài 14 tuần trên bệnh  nhân hội chứng chuyển hóa được trị liệu với telmisartan liều 80 và 160 mg ở 2 trung tâm. Ở bệnh nhân nguy cơ thấp, trị liệu với telmisartan không làm thay đổi có ý nghĩa đến nồng độ IL-6. Derosa và cộng sự¹²đánh giá bệnh nhân đái tháo đường tip 2 có hội chứng chuyển hóa, bệnh nhân đã được chẩn đoán đái tháo đường tip 2 ít nhất 6 tháng và sử dụng liều rosiglitazone cố định, ổn định đường huyết bằng chế độ ăn và thuốc hạ đường huyết uống. Telmisartan và Irbesartan được dùng trong thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi và có đối chứng. Nồng độ TNF-agiảm có ý nghĩa sau 6 tháng ở nhóm telmisartan và sau 12 tháng ở cả 2 nhóm.

Hong và cộng sự¹³so sánh hiệu quả telmisartan và valsartan sau đặt stent phủ thuốc sirolimus trong thử nghiệm tiến cứu ngẫu nhiên mù đơn và theo dõi trong 8 tháng ở bệnh nhân tăng huyết áp có hẹp mạch vành đáng kể. Sau 8 tháng, chỉ có nhóm telmisartan giảm có ý nghĩa IL-6 và TNF-a. Hong và cộng sự¹⁴tiếp tục thực hiện nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân đái tháo đường tip 2 có hẹp mạch vành đáng kể đã được đặt stent, so sánh hiệu quả telmisartan và valsartan. Giảm nồng độ IL-6 và TNF-asau 8 tháng điều trị so với thời điểm ban đầu có ý nghĩa thống kê ở nhóm telmisartan.

Trong thử nghiệm tiến cứu, ngẫu nhiên của Huang và cộng sự¹⁵khảo sát hiệu quả telmisartan trên bệnh nhân tăng huyết áp béo phì được điều trị với telmisartan hoặc losartan trong 16 tuần. Nồng độ TNF-achỉ cải thiện ở nhóm telmisartan. Thử nghiệm lâm sàng mù đôi của tác giả Link và cộng sự¹⁶thực hiện trên bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh mạch vành được điều trị với telmisartan hoặc giả dược trong 12 tuần. Nồng độ IL-6 và TNF-akhông thay đổi giữa 2 nhóm telmisartan và giả dược.

Nakamura và cộng sự¹⁷so sánh hiệu quả telmisartan và amlodipine sau 12 tháng ở bệnh nhân bệnh thận mạn mức độ trung bình có tăng huyết áp không điều trị. Nồng độ IL-6 giảm đáng kể ở nhóm telmisartan so với nhóm amlodipine. Nakamura và cộng sự¹⁸tiếp tục thực hiện so sánh hiệu quả telmisartan và enalapril ở bệnh nhân tăng huyết áp, bệnh thận đa nang với chức năng thận còn tốt. Mặc dù nồng độ IL-6 giảm có ý nghĩa sau điều trị ở cả 2 nhóm, sự giảm nồng độ IL-6 có ý nghĩa hơn ở nhóm telmisartan so với enalapril sau 6 và 12 tháng điều trị.

Nakayama và cộng sự so sánh hiệu quả olmesartan và telmisartan trong thử nghiệm tiến cứu mở nhãn và bắt chéo trên bệnh nhân đái tháo đường tip 2 giai đoạn sớm có tăng huyết áp được điều trị với valsartan ít nhất 8 tuần trước. Khi vào nghiên cứu valsartan sẽ được chuyển thành olmesartan hoặc telmisartan trong 8 tuần, và có sự chuyển đổi thuốc trong 8 tuần tiếp sau đó. Olmesartan giúp làm giảm có ý nghĩa hơn nồng độ IL-6.

Kết quảđịnh lượng

Phân tích gộp của 7 thử nghiệm và 5 thử nghiệm cho thấy sự giảm có ý nghĩa thống kê về phần trăm thay đổi của IL-6 (fixed effects SMD, -0,385, độ tin cậy 95% -0,581 đến -0,189; p<0,001; random-effects SMD, -0,363, độ tin cậy 95% -0,658 đến -0,069; p=0,016; p cho tính không đồng nhất = 0,073; hình 1) và nồng độ TNF-a(random-effects SMD, -0,672, độ tin cậy 95% -0,954 đến -0,308; p<0,001; fixed-effects SMD, -0,688, độ tin cậy 95% -0,869 đến -0,506; p<0,001; p cho tính không đồng nhất = 0,029; hình 2) với trị liệu telmisartan so với nhóm chứng. Để đánh giá ảnh hưởng của định lượng tính không đồng nhất trong thiết kế thử nghiệm và chọn lựa bệnh nhân trong ước lượng hiệu quả gộp, chúng tôi thực hiện phân tích độ nhạy. Loại trừ bất kỳ 1 thử nghiệm đơn lẻ trong phân tích không làm thay đổi đến kết quả chung của phân tích IL-6 (hình 3) và TNF-a(hình 4).

Trong nghiên cứu Cadeddu và cộng sự²²bị loại bỏ, nồng độ IL-6 huyết thanh tăng có ý nghĩa ở nhóm giả dược vào ngày thứ 7 sau điều trị epirubicin 200mgm^-2 (68,8±52,6 so với 31±8,8 pg ml^-1; p<0,05) nhưng không thay đổi ở nhóm telmisartan (27,7±18,1 so với 26±18,8 pg ml^-1). Tương tự như vậy đối với TNF-a, tăng có ý nghĩa sau 7 ngày điều trị với epirubicin liều 200 mg m^-2 trong nhóm giả dược (47,1±4,6 so với 30,1±9 pg ml^-1) nhưng không thay đổi nhóm telmisartan (22,3±10,6 so với 23,5±5,5 pg ml^-1). Phân tích gộp8 thử nghiệm và 6 thử nghiệm cho thấy sự giảm có ý nghĩa thống kê trong thay đổi nồng độ IL-6 (random-effects SMD, -0,435, độ tin cậy 95% -0,725 đến -0,146; p=0,003; p cho tính không đồng nhất = 0,04) và TNF-a  (random-effects SMD, -0,780, độ tin cậy 95% -1,169 đến -0,391; p<0,001; p cho tính không đồng nhất = 0,001) với telmisartan so với nhóm chứng.

Có 2 thử nghiệm^20,21bị loại ra khỏi phân tích gộp vì không tính được phần trăm thay đổi của nồng độ IL-6 và TNF-a.

Nagel và cộng sự²⁰đánh giá hiệu quả của telmisartan ở bệnh nhân đề kháng insulin trong nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng và bắt chéo, nồng độ IL-6 không thay đổi trong nhóm điều trị telmisartan so với giả dược (1,8±1,02 so với 1,66±0,92 pg dl^-1; p=0,96). Wohl và cộng sự²¹đánh giá hiệu quả của telmisartan  trong thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi bắt chéo ở bệnh nhân rối loạn dung nạp đường huyết đói, được điều trị với telmisartan hoặc giả dược trong 3 tuần và đảo ngược lại với 2 tuần thải thuốc. Trong nhóm đường huyết bình thường có tăng nhạy cảm insulin, tại cuối mỗi thời điểm, nồng độ TNF-agiảm ở nhóm điều trị telmisartan (7,4±0,9 so với 8,6±1,0 pg dl^-1; p<0,005).

Sai lệch xuất bản

Để đánh giá sai lệch xuất bản, chúng tôi tạo ra đồ thị thập phân hình phễu của mức độ ảnh hưởng so với sai số chuẩn trong mỗi nghiên cứu. Sai lệch xuất bản không có ý nghĩa thống kê (p=0,764 và 0,779 đối với IL-6; p=1 và 0,36 đối với TNF-asau khi đã được hiệu chỉnh theo tương quan thứ hạng và hồi quy tuyến tính).

BÀN LUẬN

Kết quả nghiên cứu: điều trị với telmisartan có thể làm giảm nồng độ IL-6 và TNF-aso với nhóm chứng, kết quả này được xác nhận một cách mạnh mẽ trong phân tích độ nhạy. Trong thử nghiệm ở mức độ tế bào khảo sát hoạt động của PPAR-g, Benson và cộng sự đã phát hiện ra telmisartan có hoạt động đồng vận một phần với PPAR-g, một đích quan trọng của thuốc làm tăng độ nhạy cảm insulin trong điều trị đái tháo đường. Ngược lại, không có thuốc ức chế thụ thể Angiotensin II khác ảnh hưởng đến hoạt động hệ PPAR-g, ngoại trừ irbersartan có ảnh hưởng rất ít trên hoạt động của thụ thể này⁷.

Phân tích gộp của Riera-Guardia và Rothenbacher thực hiện trên 19 thử nghiệm khảo sát hiệu quả của thiazolidinedione, đồng vận PPAR-g⁶, trên nồng độ adiponectin huyết thanh ở các đối tượng khác nhau với tình trạng bệnh lý đi kèm khác nhau. Điều trị với thiazolidinedione có tương quan đến sự gia tăng nồng độ adiponectin trong huyết thanh độc lập với đặc điểm dân số ban đầu, và nhóm điều trị với thiazolidinedione có nồng độ trung bình cao hơn 1 độ lệch chuẩn so với nhóm chứng⁵. Do đó telmisartan, đồng vận một phần của PPAR-g, có thể làm tăng adiponectin.

Chúng tôi thực hiện phân tích gộp của 11 thử nghiệm ngẫu nhiên đối đầu (1088 bệnh nhân) cho thấy sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về phần trăm thay đổi của nồng độ adiponectin (random-effects mean difference, 15,74%, độ tin cậy 95% 4,95- 26,52%; p=0,004) ở nhóm telmisartan so với các ức chế thụ thể angiotensin II khác. Có mối tương quan nghịch giữa adiponectin huyết tương và nồng độ IL-6^23,24. Adiponectin và TNF-aức chế lẫn nhau trong mô mỡ và adiponectin có thể làm mất tác dụng tiền viêm của TNF-aở tế bào mạch máu^25-28. Troglitazone, gắn chọn lọc PPAR-g, có liên quan đến giảm tạo TNF-avà IL-6²⁹. Ngoài ra nồng độ IL-6 tăng cao trong huyết tương của con thỏ bị đái tháo đường và giảm có ý nghĩa sau khi điều trị với pioglitazone, một chất có ái lực cao gắn với PPAR-g³⁰. Pioglitazone làm giảm có ý nghĩa nồng độ TNF-aở con thỏ tăng cholesterol máu, một phần sẽ ức chế trực tiếp hoạt tính TNF-avà sự tiết trong mô mỡ³¹.

Những phát hiện về đồng vận PPAR-ggiúp giải thích kết quả điều trị với telmisartan trong phân tích gộp này làm giảm nồng độ IL-6 và TNF-a. Tian và cộng sự³²khảo sát xem liệu telmisartan có ức chế hoạt tínhcủa IL-6 ở tế bào cơ trơn mạch máu. Telmisartan, không phải valsartan, làm giảm hoạt tính RNA thông tin của IL-6 gây ra bởi TNF-a. Nhận thấy điều trị với đối kháng PPAR-gsẽ làm tăng hoạt tính RNA thông tin của IL-6, do đó PPAR-gcó liên quan đến quá trình này. Telmisartan cũng làm giảm nồng độ IL-6 ở chuột và sản phẩm IL-6 từ động mạch chủ của chuột được kích thích bởi TNF-a.

Những dữ liệu trên cho thấy telmisartan, không phải valsartan, ức chế TNF-avà hoạt tính IL-6 phụ thuộc PPAR-g³². Hơn nữa IL-6 và TNF-alà adipokines tiền viêm quan trọng, đóng vai trò điều hòa sản xuất CRP ở gan. Trong phân tích gộp 17 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng³³(gồm 2632 bệnh nhân) cho thấy giảm có ý nghĩa thống kê về phần trăm thay đổi nồng độ hs-CRP ở nhóm telmisartan so với nhóm chứng (fixed-effects mean difference, -10,80%, độ tin cậy 95% -16,15% đến -5,45%; p<0,0001). Do đó telmisartan có thể làm giảm CRP thông qua giảm IL-6 và TNF-a.

Barnabe và cộng sự³⁴đánh giá hệ thống mối liên quan giữa trị liệu chống TNF-atrong viêm khớp dạng thấp và các biến cố tim mạch. Trị liệu chống TNF-acó liên quan với giảm các biến cố tim mạch toàn bộ, nhồi máu cơ tim và tai biến mạch máu não trong nghiên cứu đoàn hệ. Mặc dù ước lượng điểm của hiệu quả trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng thì không nằm trong độ rộng của khoảng tin cậy 95% và các biến cố tim mạch là kết cục thứ phát, tuy nhiên thử nghiệm ngẫu nhiên cũng cho thấy xu hướng giảm nguy cơ³².

Tăng nồng độ của các chất viêm cấp sau đột quỵ có liên quan đến tiên lượng xấu. Tỷ số chênh (ORs) cho mối liên quan của các dấu ấn sinh học và tiên lượng kém là IL-6 3,1 (độ tin cậy 95% 1,9-5); CRP 1,9 (độ tin cậy 95% 1,2-3,1); fibrinogen 1,5 (độ tin cậy 95% 0,8-2,1); số lượng bạch cầu 2,1 ( độ tin cậy 95% 1,3-3,4); và đường huyết 1,3 ( độ tin cậy 95% 0,8-2,1).Nồng độ IL-6 có tương quan mạnh với nguy cơ bệnh mạch vành (OR nồng độ IL-6 lúc khởi đầu, 1,61, độ tin cậy 95% 1,42-1,83; OR nồng độ  IL-6 trung bình 3,34, độ tin cậy 95% 2,45-4,56)như các yếu tố nguy cơ đã thiết lập, nhưng nguyên nhân còn chưa rõ. Để quyết định xem liệu đặc tính telmisartan có gây ra các kết cục lâm sàng tốt trong phòng ngừa bệnh lý tim mạch thông qua giảm IL-6 và TNF-acần tiến hành những thử nghiệm lâm sàng lớn.

Kết luận: chúng tôi nhận thấy dựa trên phân tích gộp của 9 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, telmisartan làm giảm nồng độ IL-6 và TNF-a. Telmisartan làm giảm những cytokine viêm mang đến những lợi ích điều trị không những hạ huyết áp mà còn điều trị bệnh xơ vữa động mạch. Tuy nhiên cần thực hiện những thử nghiệm lâm sàng lớn để trả lời câu hỏi liệu những đặc điểm trên của telmisartan giúp mang đến kết cục lâm sàng tốt, phòng ngừa bệnh tim mạch.

Tài liệu tham khảo: