Vị trí của Ivabradine trong điều trị bệnh mạch vành ổn định

LỢI ÍCH CỦA GIẢM TẦN SỐ TIM TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH MẠCH VÀNH

  Tần số tim có ảnh hưởng quan trọng đối với cán cân cung-cầu oxy của cơ tim. Tim càng chậm thì công của tim càng thấp và tiêu thụ oxy bởi cơ tim càng ít. Mặt khác, tim càng chậm thì thời gian tưới máu tâm trương càng dài. Do đó tần số tim thấp có lợi đối với người bệnh mạch vành.¹

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

  Có nhiều chứng cứ về ảnh hưởng bất lợi của tim nhanh đối với người bệnh mạch vành ổn định. Trong nghiên cứu ASIS (Angina and Silent Ischemia Study), 50 người bệnh mạch vành ổn định được theo dõi bằng Holter ECG 48 giờ. Kết quả cho thấy tần suất các cơn thiếu máu cục bộ tim trên Holter ECG có liên quan chặt chẽ với tần số tim lúc nghỉ của bệnh nhân: Tần suất các cơn này là 8,7% ở những bệnh nhân có tần số tim lúc nghỉ < 60/phút và 18,5% (tức là hơn gấp 2 lần) ở những bệnh nhân có tần số tim lúc nghỉ ≥ 90/phút.² Nghiên cứu bằng Holter ECG 48 giờ ở người bệnh mạch vành ổn định của Panza và cộng sự cũng cho thấy có 89% các cơn thiếu máu cục bộ tim xuất hiện sau khi tần số tim tăng hơn 10 nhát/phút.³ Chứng cứ thuyết phục nhất về ảnh hưởng bất lợi của tim nhanh đối với dự hậu của người bệnh mạch vành ổn định được rút ra từ nghiên cứu CASS (Coronary Artery Surgery Study). Trong CASS gần 25.000 người bệnh mạch vành ổn định được theo dõi với thời gian trung vị là 15 năm. Các tác giả CASS ghi nhận tim nhanh là một yếu tố dự báo độc lập tử vong chung và tử vong tim mạch.⁴ So với những người có tần số tim lúc nghỉ ≤ 62/phút, những người có tần số tim lúc nghỉ ≥ 83/phút có nguy cơ tử vong chung tăng 32% (p < 0,0001) và nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch tăng 31% (p < 0,0001).⁴

  Từ lâu y giới đã dùng những thuốc gây giảm tần số tim để điều trị bệnh mạch vành. Các thuốc nhóm chẹn bêta và một số thuốc nhóm chẹn canxi (verapamil, diltiazem) có tác dụng giảm tần số tim và rất hữu hiệu trong việc kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và ngăn ngừa các cơn thiếu máu cục bộ tim. Tuy nhiên các thuốc này không chỉ gây giảm tần số tim mà còn có nhiều tác dụng khác trên hệ tim mạch như ức chế co bóp cơ tim và gây dãn mạch (diltiazem, verapamil). Do vậy khó có thể xác định tác dụng giảm tần số tim góp phần như thế nào vào lợi ích lâm sàng của các thuốc này.

IVABRADINE: GIẢM TẦN SỐ TIM QUA CƠ CHẾ HOÀN TOÀN MỚI

  Việc tổng hợp ra phân tử ivabradine đánh dấu một cột mốc quan trọng trong quá trình tìm hiểu lợi ích của ức chế chọn lọc tần số tim đối với người bệnh mạch vành. Ivabradine chẹn kênh I_f hiện diện trong các tế bào tạo nhịp của nút xoang, qua đó có tác dụng làm chậm nhịp xoang.⁵ Khác với các thuốc chẹn bêta, verapamil và diltiazem, ivabradine hoàn toàn không ức chế co bóp cơ tim. Thuốc không gây co thắt mạch vành như một số thuốc chẹn bêta không chọn lọc và không có tác dụng hạ huyết áp.⁶ Các nghiên cứu so sánh ivabradine với propranolol cho thấy ivabradine bảo tồn rất tốt đáp ứng tăng lưu lượng mạch vành và tăng cung lượng tim khi gắng sức.^7,8 Theo ghi nhận của Colin và cộng sự, ivabradine và atenolol làm chậm nhịp xoang ngang nhau nhưng ivabradine kéo dài thời gian tâm trương nhiều hơn atenolol nên có ảnh hưởng thuận lợi hơn trên tưới máu cơ tim.⁸

  Nghiên cứu INITIATIVE (International Trial of the Antianginal Effects of Ivabradine)so sánh hiệu quả chống thiếu máu cục bộ tim của ivabradine và atenolol. Đối tượng nghiên cứu là 939 người bệnh mạch vành có tiền sử đau thắt ngực ổn định ≥ 3 tháng và 2 điện tim gắng sức dương tính (xuất hiện đau thắt ngực từ vừa đến nặng và ST chênh xuống ≥ 1 mm khi làm nghiệm pháp gắng sức).⁹ Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 3 nhóm. Trong 4 tuần đầu nhóm 1 và nhóm 2 được cho dùng ivabradine 5 mg x 2/ngày và nhóm 3 được cho dùng atenolol 50 mg/ngày. Trong 12 tuần kế tiếp nhóm 1 (n = 315) được cho dùng ivabradine 7,5 mg x 2/ngày, nhóm 2 (n = 317) được cho dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày và nhóm 3 (n = 307) được cho dùng atenolol 100 mg/ngày. Lúc bắt đầu nghiên cứu, sau 4 tuần và sau 16 tuần bệnh nhân được cho làm nghiệm pháp gắng sức trên thảm lăn theo qui trình Bruce cải biên. Kết quả nghiên cứu cho thấy sau 16 tuần tổng thời gian gắng sức trên thảm lăn (là tiêu chí đánh giá chính), thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực và thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm khi làm nghiệm pháp gắng sức của 3 nhóm tăng tương đương nhau. Số cơn đau thắt ngực cũng như số lần phải ngậm nitroglycerin để cắt cơn đau ngực mỗi tuần của 3 nhóm giảm ngang nhau.

  Sau khi so sánh ivabradine đối đầu với atenolol trong INITIATIVE, các nhà nghiên cứu đánh giá hiệu quả chống thiếu máu cục bộ tim của ivabradine khi phối hợp với thuốc chẹn bêta trong một nghiên cứu mang tên ASSOCIATE.¹⁰ Tổng cộng 889 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định đang được điều trị bằng atenolol 50 mg/ngày được phân ngẫu nhiên cho dùng ivabradine (liều đích 7,5 mg x 2/ngày) hoặc placebo. Lúc bắt đầu nghiên cứu và sau 4 tháng bệnh nhân được cho làm nghiệm pháp gắng sức theo qui trình Bruce chuẩn. Kết quả ASSOCIATE cho thấy sau 4 tháng tổng thời gian gắng sức tăng 24,3 ± 65,3 giây ở nhóm ivabradine và 7,7 ± 63,8 giây ở nhóm placebo (khác biệt có ý nghĩa với p < 0,001). Các chỉ số khác của nghiệm pháp gắng sức (thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực, thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm) của nhóm ivabradine cũng cải thiện nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo. ASSOCIATE đã chứng minh một cách thuyết phục lợi ích của việc phối hợp ivabradine với một thuốc chẹn bêta trong điều trị đau thắt ngực ổn định.

NGHIÊN CỨU BEAUTIFUL

  Sau hàng loạt nghiên cứu với kết quả khả quan, y giới không còn nghi ngờ về hiệu quả kiểm soát đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ tim của ivabradine. Câu hỏi quan trọng được đặt ra là ivabradine có cải thiện tiên lượng của người bệnh mạch vành ổn định (tức là ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng và kéo dài tuổi thọ) hay không. Nghiên cứu BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the I_f inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction) được thiết kế nhằm trả lời cho câu hỏi này.¹¹

  BEAUTIFUL là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (thực hiện tại 781 trung tâm thuộc 33 quốc gia). Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu là những người tuổi ≥ 55 (≥ 18 tuổi nếu có bệnh đái tháo đường), có bệnh mạch vành (có tiền sử nhồi máu cơ tim, can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu mạch vành, hoặc có hẹp ít nhất 50% các động mạch vành lớn trên phim chụp mạch vành cản quang), có phân suất tống máu thất trái dưới 40% và kích thước cuối tâm trương thất trái đo bằng siêu âm tim ở mặt cắt trục ngang lớn hơn 56 mm, có nhịp xoang và tần số tim lúc nghỉ ≥ 60/phút. Các triệu chứng đau thắt ngực và suy tim phải ổn định ít nhất 3 tháng và bệnh nhân phải được điều trị bằng các thuốc tim mạch phù hợp với liều ổn định ít nhất 1 tháng. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng placebo hoặc ivabradine (liều khởi đầu 5 mg x 2/ngày, tăng lên 7,5 mg x 2/ngày sau 2 tuần nếu tần số tim vẫn ≥ 60/phút).

Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì nhồi máu cơ tim và nhập viện vì suy tim mới xuất hiện hoặc suy tim tăng nặng. Kết quả được phân tích riêng cho 2 nhóm đối tượng (được xác định ngay từ đầu) là những người có tần số tim ≥ 70/phút và những người có tần số tim < 70/phút.

  Tổng cộng có 10.917 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Bệnh nhân có tuổi trung bình là 65, nam giới chiếm tỉ lệ 83,2%. 88% có tiền sử nhồi máu cơ tim, 52% đã từng được can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu mạch vành và 37% có đái tháo đường. Tần số tim ban đầu là 72/phút. Tỉ lệ NYHA I/II/III là 14%/59%/27%. Bệnh nhân tham gia BEAUTIFUL được điều trị rất tích cực (94% có dùng aspirin hoặc một thuốc kháng tiểu cầu khác, 90% có dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin, 74% có dùng statin, 87% có dùng một thuốc chẹn bêta). Thời gian theo dõi trung vị là 19 tháng.

  Kết quả BEAUTIFUL cho thấy có 844 (15,4%) bệnh nhân nhóm ivabradine và 832 (15,3%) bệnh nhân nhóm placebo bị một biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,94). Tuy nhiên khi xét riêng nhóm đối tượng có tần số tim ban đầu ≥ 70/phút, các tác giả BEAUTIFUL ghi nhận tần suất các biến cố mạch vành như nhập viện vì nhồi máu cơ tim, nhập viện vì nhồi máu cơ tim hoặc đau thắt ngực không ổn định và tái tưới máu mạch vành của nhóm ivabradine thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (hình 1 và bảng 1).

Theo tính toán của nhóm tác giả BEAUTIFUL, điều trị 1000 bệnh nhân mạch vành ổn định có phân suất tống máu thất trái dưới 40%, nhịp xoang và tần số tim lúc nghỉ ≥ 70/phút sẽ giúp ngăn ngừa 10 ca nhồi máu cơ tim và 6 ca tái tưới máu mạch vành mỗi năm.

Hình 1: Tần suất dồn nhập viện vì nhồi máu cơ tim của 2 nhóm placebo (đường trên) và ivabradine (đường dưới) trong nghiên cứu BEAUTIFUL (bệnh nhân có tần số tim ban đầu ≥ 70/phút).

Bảng 1: Các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân tham gia BEAUTIFUL có tần số tim ban đầu ≥ 70/phút.

Ghi chú:NN = nguyên nhân; NMCT = nhồi máu cơ tim ; ĐTN = đau thắt ngực.

NGHIÊN CỨU SHIFT

  Chứng cứ về lợi ích của ivabradine đối với người bệnh mạch vành ổn định có suy tim/rối loạn chức năng tâm thu thất trái tiếp tục được củng cố bởi nghiên cứu SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I_f inhibitor ivabradine Trial).¹² SHIFT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (677 trung tâm từ 37 quốc gia). Tiêu chuẩn chọn bệnh là: nam hoặc nữ tuổi ≥ 18, nhịp xoang và tần số tim lúc nghỉ ≥ 70/phút, suy tim mạn với triệu chứng ổn định trong ít nhất 4 tuần, đã từng nhập viện vì suy tim tăng nặng trong 12 tháng trước và có phân suất tống máu thất trái ≤ 35%. Mọi nguyên nhân suy tim đều được chọn, ngoại trừ suy tim do bệnh tim bẩm sinh hoặc do bệnh van tim nặng. Tiêu chuẩn loại trừ là: nhồi máu cơ tim mới (< 2 tháng), máy tạo nhịp thất hoặc nhĩ-thất hoạt động ≥ 40% thời gian trong ngày, rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ và hạ huyết áp có triệu chứng. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm ivabradine hoặc nhóm placebo. Bệnh nhân nhóm ivabradine được cho dùng thuốc với liều 5 mg x 2/ngày trong 14 ngày. Sau đó, liều ivabradine được tăng lên 7,5 mg x 2/ngày nếu tần số tim > 60/phút, giữ nguyên 5 mg x 2/ngày nếu tần số tim trong khoảng 50-60/phút và giảm xuống 2,5 mg x 2/ngày nếu tần số tim < 50/phút hoặc nếu bệnh nhân có những biểu hiện liên quan với nhịp chậm. Kể từ ngày thứ 28, bệnh nhân được tái khám mỗi 4 tháng. Liều ivabradine có thể được điều chỉnh ở mỗi lần tái khám. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch và nhập viện vì suy tim tăng nặng.

  Tổng cộng 6505 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Thời gian theo dõi trung vị là 22,9 tháng. Bệnh nhân có tuổi trung bình là 60, nam giới chiếm tỉ lệ 76%, tần số tim ban đầu là 80/phút, tỉ lệ NYHA II/III/IV là 49%/50%/2%. Trong 68% các trường hợp bệnh mạch vành là nguyên nhân dẫn đến suy tim. Bệnh nhân tham gia SHIFT được điều trị rất tích cực (89% có dùng thuốc chẹn bêta, 79% có dùng thuốc ức chế men chuyển, 14% có dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin, 60% có dùng thuốc kháng aldosterone, 84% có dùng thuốc lợi tiểu).

  Ở nhóm ivabradine, liều thuốc trung bình là 6,5 mg x 2/ngày vào cuối năm thứ nhất. Sau 1 năm, tần số tim của nhóm ivabradine giảm trung bình 9,1 nhát/phút so với trước điều trị (thấp hơn 8,1 nhát/phút so với nhóm placebo). Vào cuối nghiên cứu, tần số tim trung bình là 67/phút ở nhóm ivabradine và 75/phút ở nhóm placebo.

  Kết quả nghiên cứu được nêu trên hình 2 và bảng 2. Điều trị bằng ivabradine giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính, nhập viện vì suy tim tăng nặng, chết do suy tim và nhập viện do mọi nguyên nhân. Theo tính toán của nhóm tác giả SHIFT, để ngừa 1 biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng), cần điều trị 26 bệnh nhân suy tim tâm thu mạn bằng ivabradine trong 1 năm.

Hình 2:Tần suất dồn chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng ở nhóm placebo (đường trên) và nhóm ivabradine (đường dưới) trong nghiên cứu SHIFT.

Bảng 2:Kết quả nghiên cứu SHIFT.

Ghi chú:NN = nguyên nhân; NV = nhập viện; NMCT = nhồi máu cơ tim.

NGHIÊN CỨU SIGNIFY

  Sau khi lợi ích cải thiện tiên lượng của ivabradine đã được chứng minh ở người bệnh mạch vành ổn định có suy tim/rối loạn chức năng tâm thu thất trái, các nhà nghiên cứu tiếp tục tìm hiểu lợi ích của thuốc ở người bệnh mạch vành ổn định không có suy tim, không có rối loạn chức năng tâm thu thất trái qua nghiên cứu SIGNIFY (Study Assessing the Morbidity-Mortality Benefits of the I_f Inhibitor Ivabradine in Patients with Coronary Artery Disease).¹³ SIGNIFY là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (1139 trung tâm từ 51 quốc gia). Tiêu chuẩn chọn bệnh là: bệnh mạch vành ổn định và không có chứng cứ suy tim trên lâm sàng, tuổi ≥ 55, nhịp xoang với tần số tim lúc nghỉ ≥ 70/phút và có ít nhất một yếu tố tiên lượng xấu chính (đau thắt ngực CCS ≥ II, có chứng cứ thiếu máu cục bộ tim hoặc phải nhập viện vì biến cố mạch vành nặng trong vòng 1 năm trước) hoặc 2 yếu tố tiên lượng xấu phụ (HDL < 40 mg/dl, LDL > 160 mg/dl, đái tháo đường týp 1 hoặc týp 2, bệnh động mạch ngoại vi, hút thuốc lá hoặc tuổi ≥ 70.). Tiêu chuẩn loại trừ là phân suất tống máu thất trái ≤ 40% và tình trạng tim mạch không ổn định. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm ivabradine hoặc nhóm placebo. Bệnh nhân nhóm ivabradine được cho dùng thuốc với liều 7,5 mg x 2/ngày (5 mg x 2/ngày nếu tuổi ≥ 75). Bệnh nhân được tái khám sau 1, 2, 3 và 6 tháng, sau đó mỗi 6 tháng. Liều ivabradine có thể được điều chỉnh ở mỗi lần tái khám. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch và nhồi máu cơ tim không chết.

  Tổng cộng 19.102 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Thời gian theo dõi trung vị là 27,8 tháng. Bệnh nhân có tuổi trung bình 65, nam giới chiếm tỉ lệ 72%, tần số tim ban đầu là 77/phút, 73% bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim, 25% bệnh nhân không triệu chứng, 12% có đau thắt ngực CCS I và 63% có đau thắt ngực CCS ≥ II. Bệnh nhân tham gia SIGNIFY được điều trị rất tích cực (98% có dùng một thuốc kháng tiểu cầu hoặc kháng đông, 92% có dùng statin, 83% có dùng một thuốc chẹn bêta, 59% có dùng thuốc ức chế men chuyển và 23% có dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin).

  Ở nhóm ivabradine, liều thuốc trung bình trong suốt thời gian nghiên cứu là 8,2 mg x 2/ngày. Sau 3 tháng, tần số tim trung bình là 61/phút ở nhóm ivabradine và 71/phút ở nhóm placebo.

  Kết quả SIGNIFY cho thấy điều trị bằng ivabradine không có ảnh hưởng trên tiêu chí đánh giá chính (tỉ lệ 6,8% ở nhóm ivabradine và 6,4% ở nhóm placebo, p = 0,20). Trong phân tích dưới nhóm, ivabradine làm tăng nguy cơ bị các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính ở những bệnh nhân có đau thắt ngực CCS ≥ II, tuy nhiên thuốc cũng tăng tỉ lệ có cải thiện triệu chứng đau thắt ngực ở nhóm đối tượng này.

  SIGNIFY là nghiên cứu mới nhất cho thấy không có thuốc nào trong số các thuốc chống đau thắt ngực có thể cải thiện tiên lượng dài hạn của bệnh nhân mạch vành ổn định không có suy tim. Cũng cần nhớ là thuốc chẹn bêta chỉ cải thiện tiên lượng của bệnh nhân mạch vành có suy tim hoặc tiền sử nhồi máu cơ tim (hầu hết các nghiên cứu chứng minh điều này được thực hiện trước kỷ nguyên tái thông mạch vành).

KẾT LUẬN

  Qua phân tích chứng cứ từ các thử nghiệm lâm sàng được nêu trên, có thể xác định được vị trí của ivabradine trong điều trị bệnh mạch vành ổn định. Ivabradine cải thiện triệu chứng đau thắt ngực và tăng khả năng gắng sức, dù là dùng đơn trị hay là phối hợp với thuốc chẹn bêta (Hiệu quả cải thiện triệu chứng và tăng khả năng gắng sức khi phối hợp với thuốc chẹn bêta là cộng thêm vào trên nền hiệu quả sẵn có của thuốc chẹn bêta). Do hoàn toàn không có tác dụng gây co thắt phế quản, ivabradine là một giải pháp thay thế rất hữu ích cho thuốc chẹn bêta ở những bệnh nhân mạch vành có hen phế quản hoặc bệnh phổi mạn tắc nghẽn nặng. Vị trí của ivabradine trong kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ tim khi gắng sức đã được chính thức công nhận trong hướng dẫn 2013 của Hội Tim mạch Châu Âu về điều trị bệnh mạch vành ổn định.¹⁴ Riêng ở bệnh nhân mạch vành ổn định có phân suất tống máu thất trái dưới 40% (có triệu chứng suy tim hoặc không), nhịp xoang và tần số tim lúc nghỉ ≥ 70/phút, việc bổ sung ivabradine vào trên nền điều trị chuẩn giúp cải thiện tiên lượng dài hạn (giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và tái tưới máu mạch vành).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    Collins P, Fox KM. Pathophysiology of angina. Lancet 1990;335:94-96.
2)    Andrews TC, Fenton T, Toyosaki N, et al. Subsets of ambulatory myocardial ischemia based on heart rate activity. Circadian distribution and response to anti-ischemic medication. The Angina and Silent Ischemia Study Group (ASIS). Circulation 1993;88:92-100.
3)    Panza JA, Diodati JG, Callahan TS, et al. Role of increases in heart rate determining the occurrence and frequency of myocardial ischemia during daily life in patients with stable coronary artery disease.J Am Coll Cardiol 1992;20:1092-1098.
4)    Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967-974.
5)    Thollon C, Cambarrat C, Vian J, et al. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol 1994;112:37-42.
6)    Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, et al. Coronary and hemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:659-666.
7)    Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, et al. Anti-ischemic effects of ivabradine, a selective heart rate reducing agent, in exercise-induced myocardial ischemia in pigs. J Cardiovasc Pharmacol 2003;42:688-696.
8)    Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Contribution of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heat Circ Physiol 2003;284:H676-H682.
9)    Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K, for the INITIATIVE Investigators. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529-2536.
10)    Tardif JC Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T, for the ASSOCIATE study Investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009;30:540-548.
11)    Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R, on behalf of the BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction : a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:807-816.
12)    Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al, on behalf of the SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875-885.
13)    Fox K, Ford I, Steg PG, et al, for the SIGNIFY Investigators. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. N Engl J Med 2014;371:1091-1099.
14)    Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J. DOI:10.1093/eurheartj/eht296.