“Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease”, N Engl J Med. 2022 Nov 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204233
The EMPA-KIDNEY Collaborative Group*
Lược dịch và hiệu đính: TS.BS. HUỲNH NGỌC PHƯƠNG THẢO
Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM
Tóm tắt
CƠ SỞ
Bệnh thận mạn là bệnh lý chiếm tỉ lệ 9-13% dân số, có nguy cơ cao mắc các biến cố tim mạch, tử vong và nhập viện do bệnh tim mạch rất cao. Với sự thành công từ các phân tích dưới nhóm của nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME cho các kết quả rất ấn tượng về vai trò của Empagliflozin trong giảm diễn tiến bệnh thận cũng như các biến cố tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nguy cơ cao mắc các biến cố tim mạch. Tuy nhiên, chưa có dữ liệu về hiệu quả của thuốc này ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn với các mức độ khác nhau về mức lọc cầu thận (eGFR) cũng như mức albumin niệu (uACR).
NGHIÊN CỨU VÀ KẾT QUẢ
Nghiên cứu EMPA-KIDNEY phân ngẫu nhiên 6609 bệnh nhân (BN) mắc bệnh thận mạn có mức lọc cầu thận ước đoán (eGFR) trong khoảng 20 – 45 ml/phút/1,73 m2 hoặc 45 – 90 ml/phút/1,73 m2 kèm tỉ lệ albumin:creatinine niệu (uACR) ≥ 200 mg/g thành hai nhóm: dùng empagliflozin 10 mg/ngày (n = 3304) đối chứng với giả dược (n = 3305) trên nền điều trị chuẩn, theo dõi trong khoảng 2 năm. Kết quả cho thấy empagliflozin làm giảm 28% nguy cơ kết cục gộp gồm bệnh thận tiến triển nặng (định nghĩa là bệnh thận giai đoạn cuối, giảm eGFR<10 ml/phút/1,73 m2 kéo dài, hoặc giảm kéo dài eGFR 40% so với mức nền, hoặc tử vong do thận) hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch, (HR, 0.72; 95% CI, 0.64 – 0.82; P<0.001). Hiệu quả của empagliflozin tương tự nhau ở các phân nhóm đái tháo đường và không đái tháo đường, và giữa các phân nhóm phân chia theo mức eGFR. Empaglifozin cũng làm giảm có ý nghĩa 14% nguy cơ nhập viện do mọi nguyên nhân, (HR, 0.86; 95% CI, 0.78 – 0.95; P=0.003). Tỉ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng tương tự ở hai nhóm.
DIỄN GIẢI TỪ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Empagliflozin có thể sử dụng ở BN mắc bệnh thận mạn với các mức độ khác nhau, có ý nghĩa làm giảm nguy cơ tiến triển bệnh thận nặng hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch.
TỔNG QUAN
Bệnh thận mạn (CKD) thường tiến triển dần, với mức lọc cầu thận (eGFR) giảm và hiện diện albumin niệu, là nguy cơ chính dẫn đến suy thận giai đoạn cuối. Mục tiêu điều trị CKD hiện nay là làm chậm tiến triển của bệnh nhằm trì hoãn lọc máu hoặc ghép thận, là những biện pháp điều trị thay thế thận tốn kém, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và làm tăng tỉ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch.
Các nghiên cứu lớn, có đối chứng với giả dược thu nhận bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường kèm tiểu albumin nặng đã cho thấy các thuốc ức chế hệ renin–angiotensin (RAS), thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri–glucose 2 (SGLT2), và thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid non-steroid finerenone đều làm chậm nguy cơ tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối. Có sự khác biệt về số liệu giữa các vùng địa lý, nhưng thực tế trên bình diện chung, phần lớn những người mắc CKD thường có mức albumin niệu thấp (uACR <300 mg/g) và không có bệnh đái tháo đường. Do đó, việc nghiên cứu trên phổ rộng bệnh nhân mắc CKD có tầm quan trọng đặc biệt đối với sức khỏe cộng đồng. Kết quả phân tích dưới nhóm ở thử nghiệm lâm sàng thuốc ức chế kênh SGLT2 dapagliflozin ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn kèm tiểu albumin lớn hơn hoặc bằng 200 mg/g cho thấy thuốc này cũng có lợi ích đối với bệnh nhân bệnh thận mạn không do đái tháo đường, nhưng có rất ít dữ liệu liên quan đến bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước đoán (eGFR) dưới 30 ml/phút/1,73 m2 và những bệnh nhân có mức tiểu albumin thấp hoặc không có.
Nghiên cứu EMPA-KIDNEY (Nghiên cứu Bảo vệ Tim và Thận với Empagliflozin) — một thử nghiệm lâm sàng quốc tế, ngẫu nhiên, nhóm song song, mù đôi, có đối chứng với giả dược, của thuốc ức chế SGLT2 empagliflozin — được thiết kế để đánh giá hiệu quả của sử dụng empagliflozin một lần mỗi ngày trên tiến triển của bệnh thận và bệnh tim mạch, đánh giá hồ sơ an toàn thuốc trên nhiều đối tượng CKD khác nhau. Nghiên cứu này nhằm thu nhận một số lượng lớn bệnh nhân CKD không kèm đái tháo đường, bệnh nhân có eGFR dưới 30 ml/phút/1,73 m2 và bệnh nhân có lượng protein niệu thấp.
Phương pháp nghiên cứu
THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Thử nghiệm này được thực hiện tại 241 trung tâm ở 8 Quốc gia, có sự chấp thuận của hội đồng đạo đức các cấp. Trung tâm điều phối nghiên cứu đặt tại đại học Oxford và được tài trợ bởi hãng Dược phẩm Boehringer Ingelheim. Uỷ ban theo dõi và giám sát dữ liệu độc lập và tính an toàn của thuốc xem xét định kỳ để bảo đảm tính an toàn cho bệnh nhân và phân tích dữ liệu theo đề cương nghiên cứu đã được định trước. Toàn văn đề cương nghiên cứu và kết quả phân tích thống kê đầy đủ được đăng trên www.empakidney.org.
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu tuyển chọn bệnh nhân trưởng thành mắc CKD kèm hoặc không kèm đái tháo đường có eGFR từ 20 đến 45 ml/phút/1,73 m2 với mọi mức albumin niệu hoặc eGFR từ 45 đến 90 ml/phút/1,73 m2 kèm tỉ lệ albumin:creatinine niệu lớn hơn hoặc bằng 200 mg/g tại thời điểm sàng lọc. Các bệnh nhân này được điều trị chuẩn bởi một thuốc ức chế hệ RAS với liều tối đa có thể dung nạp được hoặc không dùng thuốc này nếu theo đánh giá của nghiên cứu viên là chống chỉ định hoặc không dung nạp được. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm những bệnh nhân mắc bệnh thận đa nang, ghép thận. Tất cả các các bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu bằng cách viết văn bản đồng thuận.
QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU
Tất cả các bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiên cứu sẽ vào giai đoạn chạy thử, được cung cấp mỗi ngày một viên giả dược trong khoảng thời gian 15 tuần. Trong khoảng thời gian này, nghiên cứu viên sẽ đánh giá việc sử dụng thuốc ức chế hệ RAS và xác định các đối tượng tiềm năng phân ngẫu nhiên. Trong suốt quá trình nghiên cứu, trách nhiệm lâm sàng vẫn thuộc về bác sĩ địa phương.
Sau khi bệnh nhân hoàn thành ít nhất 6 tuần giai đoạn chạy thử, những bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu sẽ được lấy máu và nước tiểu, đưa về phòng xét nghiệm trung tâm để phân tích. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên: hoặc uống empagliflozin (10mg một lần mỗi ngày) hoặc uống giả dược đối chứng. Ở mỗi lần thăm khám, bệnh nhân cung cấp thông tin về tình trạng thận (ví dụ bệnh nhân có lọc máu hoặc ghép thận hay không), tuân thủ phác đồ nghiên cứu (kể cả lí do dừng nghiên cứu), về việc sử dụng thuốc đồng thời. Bệnh nhân được hỏi bệnh sử chi tiết, thăm khám lâm sàng, đo huyết áp, cân nặng, ghi nhận các biến cố bất lợi, các xét nghiệm creatinine máu, kali máu, chức năng gan, nước tiểu. Các xét nghiệm nước tiểu và máu được gửi phân tích tại phòng xét nghiệm trung tâm để bảo đảm tính chính xác và khách quan.
KẾT CỤC
Kết cục chính là gộp của tiến triển của bệnh thận hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch. Tiến triển bệnh thận được định nghĩa là suy thận giai đoạn cuối (ESKD, cần lọc máu hoặc ghép thận), giảm kéo dài eGFR nhỏ hơn 10 ml/phút/1,73 m2, giảm kéo dài eGFR hơn 40% so với giá trị nền, hoặc tử vong do nguyên nhân thận. Sụt giảm eGFR kéo dài được đánh giá là trị số giữa hai lần thăm khám liên tiếp theo chương trình cách nhau 30 ngày hoặc giá trị được đo ở lần thăm khám cuối cùng theo qui trình hoặc ở lần khám cuối cùng trước khi tử vong (hoặc rút khỏi nghiên cứu hoặc mất dấu). Giá trị creatinine huyết thanh đo được từ phòng xét nghiệm trung tâm được dùng để ước tính mức GFR, những giá trị của phòng xét nghiệm địa phương chỉ được sử dụng khi không có kết quả của phòng xét nghiệm trung tâm.
Kết cục phụ quan trọng bao gồm phức hợp biến cố nhập viện do suy tim hoặc tử vong do bệnh tim mạch, nhập viện do mọi nguyên nhân (bao gồm tất cả các lần nhập viện), và tử vong do mọi nguyên nhân. Các kết cục phụ khác bao gồm tiến triển bệnh thận, tử vong do nguyên nhân tim mạch, và phức hợp biến cố suy thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch.
Phân tích dưới nhóm của kết cục phụ được phân tầng dựa trên tình trạng đái tháo đường có hay không, các mức eGFR và tỉ lệ albumin: creatinin nước tiểu lúc ban đầu. Tất cả các biến cố về tử vong, nhập viện do suy tim, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tổn thương gan, nhiễm toan ceton, cắt cụt chi dưới, tổn thương thận cấp, nhiễm trùng sinh dục nghiêm trọng được đánh giá bởi các bác sĩ không được biết về phân nhóm ngẫu nhiên.
PHÂN TÍCH THỐNG KÊ
Nghiên cứu xác định trước nếu xảy ra kết cục chính ở 1070 bệnh nhân thì có ý nghĩa thống kê với 90% độ mạnh (p<0.05) để phát hiện nguy cơ kết cục chính xảy ra ở nhóm dùng empagliflozin thấp hơn 18% so với nhóm dùng giả dược. Đề cương nghiên cứu cho biết sẽ phân tích sơ bộ hiệu quả điều trị nếu có 150 bệnh nhân đầu tiên bị suy thận giai đoạn cuối. Trên cơ sở số liệu các biến cố kết cục chính tại thời điểm phân tích sơ bộ (624 biến cố), hai điều kiện đã định trước để khuyến cáo dừng nghiên cứu sớm do đạt hiệu quả là tỉ số nguy cơ (HR) nhỏ hơn 0,778 đối với kết cục chính và kết cục phụ suy thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch, với p lần lượt nhỏ hơn 0,0017 và 0,05.
Tất cả các phân tích được thực hiện dựa trên nguyên tắc phân bố ngẫu nhiên ban đầu (intention-to-treat) và bao gồm dữ liệu từ tất cả các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên, bao gồm dữ liệu thu thập được từ thời điểm phân tích sơ bộ chính thức đến lần thăm khám theo dõi cuối cùng. Mô hình hồi quy Cox được điều chỉnh các biến số lúc ban đầu (tuổi, giới, tiền sử bệnh đái tháo đường, eGFR, tỉ lệ albumin:creatinin nước tiểu, vùng địa lí) được dùng để ước tính tỉ số nguy cơ (HR) và 95% khoảng tin cậy cho empagliflozin so với giả dược đối với phân tích thời gian xảy ra biến cố. Các kết cục phụ khác được điều chỉnh đối với nhiều phép kiểm bằng thủ thuật tăng dần Hochberg với tỉ lệ sai lầm hệ thống là 0,029. Mô hình bán tham số được sử dụng để phân tích kết cục nhập viện lần đầu tiên và những lần sau do mọi nguyên nhân. Đối với các kết cục phụ và thăm dò được dựa trên tỉ lệ thay đổi hàng năm của eGFR, hiệu quả của việc điều trị bằng empagliflozin được đánh giá bằng cách sử dụng mô hình tham số chia sẻ. Những dữ liệu phân tích chi tiết hơn nằm trong mục phân tích phương pháp thống kê bổ sung trong phụ lục bổ sung và ở phần phân tích thống kê. Phân tích số liệu được thực hiện tại Đại học Oxford bằng phần mềm SAS, phiên bản 9.4 (viện SAS), và cơ quan này giữ toàn bộ dữ liệu gốc.
Kết quả
TUYỂN BỆNH VÀ THEO DÕI
Tù tháng 2/2019 đến tháng 4/2021, có 8544 người tham gia sàng lọc, 8184 bệnh nhân (95.8%) tham gia giai đoạn chạy thử trước phân ngẫu nhiên, và 6609 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên. Tại thời điểm phân ngẫu nhiên, tuổi trung bình của bệnh nhân là 63.8, có 33.2% bệnh nhân là nữ, và 54.0% bệnh nhân không mắc bệnh đái tháo đường. Các bệnh nhân này đại diện cho phổ rộng bệnh nhân mắc CKD có nguy cơ tiến triển bệnh. Giá trị trung bình eGFR là 37.3 ± 14.5 ml/phút/1.73 m2, và có 34.5% bệnh nhân có eGFR thấp hơn 30 ml/phút/1.73 m2. Tỉ lệ albumin:creatinin niệu có giá trị trung vị là 329 mg/g, và có 48.3% bệnh nhân có tỉ lệ albumin:creatinin niệu nhỏ hơn hoặc bằng 300 mg/g.
Vào ngày 7/3/2022, Uỷ ban đánh giá dữ liệu độc lập và giám sát an toàn đã báo cáo rằng dựa trên kết quả phân tích 624 biến cố kết cục chính đầu tiên, cả hai điều kiện để kết thúc nghiên cứu sớm do đạt hiệu quả đều thoả tại thời điểm phân tích dữ liệu sơ bộ chính thức. Lần khám cuối cùng của nghiên cứu hoàn thành vào ngày 05/07/2022, có thời gian theo dõi trung vị là 2.0 năm (tứ phân vị 25% và 75% là 1.5 đến 2.4). Tổng cộng có 6552 bệnh nhân (99.1%) còn sống và hoàn thành lần theo dõi cuối cùng hoặc đã chết trong quá trình theo dõi. Có 18 bệnh nhân (0.3%) mất dấu và 39 bệnh nhân (0.6%) không tiếp tục tham gia nghiên cứu.
Sau 12 tháng theo dõi (phân nửa thời gian theo dõi), có 2909 trong số 3245 bệnh nhân (89.6%) ở nhóm dùng empagliflozin và 2924 trong số 3239 (90.3%) trong nhóm giả dược báo cáo rằng họ đã uống trên 80% thuốc nghiên cứu. Tại thời điểm của lần thăm khám cuối cùng, có 557 bệnh nhân còn sống (16.9%) ở nhóm dùng empagliflozin và 640 (19.4%) trong nhóm giả dược đã ngừng thuốc nghiên cứu, gồm 18 bệnh nhân (0.5%) ở nhóm empagliflozin và 31 (0.9%) trong nhóm giả dược đã bắt đầu điều trị với chất ức chế SGLT2 nhãn mở trong quá trình thử nghiệm.
KẾT CỤC CHÍNH VÀ KẾT CỤC PHỤ
Tiến triển của bệnh thận hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch xảy ra ở 432 trên 3304 bệnh nhân (13.1%) trong nhóm empagliflozin và ở 558 trên 3305 (16.9%) trong nhóm giả dược (HR (tỉ số nguy cơ) 0.72; khoảng tin cậy 95% [KTC], 0.64 đến 0.82; p<0.001) (Hình 1). Sau khi kiểm soát các yếu tố nhiễu và các sai lầm thường gặp đối với 3 kết cục phụ quan trọng, tỉ lệ của lần nhập viện đầu tiên và kế tiếp do mọi nguyên nhân thấp hơn ở nhóm empagliflozin so với nhóm giả dược (24.8 so với 29.2 lần nhập viện trên 100 bệnh nhân-năm; HR 0.86; KTC 95%, 0.78 đến 0.95; p=0.003). Tuy nhiên, kết cục phụ gộp của gồm biến cố nhập viện do suy tim hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch không đạt được ý nghĩa thống kê (xảy ra ở 4.0% trong nhóm dùng empagliflozin và 4.6% trong nhóm dùng giả dược; HR 0.84; 95% KTC, 0.67 đến 1.07; p = 0.15) và tương tự đối với kết cục tử vong do mọi nguyên nhân (lần lượt là 4.5% và 5.1%; HR 0.87; 95% KTC, 0.70 đến 1.08; p=0.21).
Tỉ số nguy cơ HR trên tiến triển bệnh thận giữa nhóm empagliflozin với giả dược là 0.71 (KTC 95%, 0.62 đến 0.81) (Bảng 2). Tỉ số nguy cơ HR về tử vong do nguyên nhân tim mạch là 0.84 (95% KTC, 0.60 đến 1.19), tỉ số nguy cơ HR về kết cục gộp của suy thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch là 0.73 (KTC 95%, 0.59 đến 0.89).
Hình 1. Tiến triển của bệnh thận hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch
KẾT CỤC PHỤ KHÁC VÀ KẾT CỤC THĂM DÒ
Hiệu quả của điều trị bằng empagliflozin trên kết cục chính có kết quả đồng nhất giữa các phân nhóm chính và các phân nhóm được định trước khác. Đặc biệt, kết quả này tương đồng giữa nhóm bệnh nhân mắc đái tháo đường và không mắc đái tháo đường, với mọi mức eGFR tại thời điểm phân ngẫu nhiên. Hiệu quả này có thể cao hơn ở nhóm bệnh nhân có tỉ lệ albumin:creatinine niệu cao (Hình 2). Các phân tích dưới nhóm thăm dò cũng cho kết quả tương tự về kết cục tiến triển bệnh thận.
Tỷ lệ giảm eGFR hàng năm ở nhóm giả dược là không đổi. Ở nhóm empagliflozin, trong thời gian đầu eGFR giảm cấp tính, nhưng sau đó tốc độ giảm eGFR chậm hơn so với nhóm giả dược. Nói chung, sự khác biệt giữa hai nhóm về độ dốc của đường biểu diễn eGFR từ lúc phân ngẫu nhiên cho đến lần thăm khám cuối cùng là 0.75 ml/phút/1.73 m2 (95% KTC, 0.54 đến 0.96) mỗi năm, nhóm empagliflozin tốt hơn. Giảm eGFR từ thời điểm 2 tháng sau khi vào nghiên cứu cho đến lần thăm khám cuối cùng, giữa 2 nhóm khác biệt nhau 1.37 ml/phút/1.73 m2 mỗi năm (95% KTC, 1.16 đến 1.59) (Hình 3). Phân tích thăm dò các phân nhóm định trước cho thấy tốc độ giảm eGFR chậm hơn ở nhóm empagliflozin so với giả dược ở tất cả các phân nhóm chính, kể cả đối với nhóm có tỉ lệ albumin:creatinine niệu thấp. Đặc biệt sự khác biệt này càng thể hiện rõ ở những bệnh nhân có sự sụt giảm eGFR hàng năm lớn hơn (ví dụ: có eGFR nền cao hơn hay tỉ lệ albumin:creatinine nước tiểu lúc ban đầu cao hơn). Không thấy được hiệu quả của empagliflozin có ý nghĩa thống kê về phương diện tử vong do bất kì nguyên nhân cụ thể nào, các biến cố tim mạch quan trọng (HR 0.93; 95% KTC 0,76 đến 1,12), các cơn gút do bệnh nhân báo cáo hoặc đái tháo đường mới khởi phát.
Hình 2. Kết cục chính trên các phân nhóm chính được định trước
Hình 3. Thay đổi độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) so với ban đầu
KẾT CỤC AN TOÀN VÀ BIẾN CỐ BẤT LỢI
Nhiễm toan ceton xảy ra ở 6 bệnh nhân trong nhóm empagliflozin và ở 1 bệnh nhân trong nhóm giả dược (lần lượt là 0.09 và 0.02 biến cố trên 100 bệnh nhân – năm). Cắt cụt chi dưới xảy ra ở 28 bệnh nhân trong nhóm dùng empagliflozin và ở 19 bệnh nhân trong nhóm giả dược (lần lượt là 0.43 và 0.29 biến cố trên 100 bệnh nhân-năm). Tỷ lệ nhiễm khuẩn đường tiết niệu nghiêm trọng, tăng kali máu, tổn thương thận cấp, mất nước nặng hay có triệu chứng, tổn thương gan và gãy xương nhìn chung tương tự nhau ở hai nhóm. Không có bằng chứng rõ ràng rằng điều trị bằng empagliflozin làm tăng tỉ suất mắc các biến cố bất lợi nghiêm trọng toàn bộ hoặc riêng biệt ở từng hệ cơ quan.
CÁC CHỈ SỐ LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM
Khác biệt trung bình (±SE) về trọng lượng cơ thể giữa nhóm empagliflozin và giả dược là −0.9 ± 0.1 kg; về huyết áp tâm thu là −2.6±0.3 mm Hg; về huyết áp tâm trương, −0.5 ± 0.2 mm Hg; về HbA1c là −0.39 mmol/mol (95% KTC, −0.77 đến −0.01 [−0.04%; 95% KTC −0.07 đến 0.00]). Tỉ lệ albumin:creatinine nước tiểu trung bình ở nhóm empagliflozin thấp hơn ở nhóm giả dược 19% (KTC 95%, 15 đến 23). Không có sự khác biệt về nồng độ canxi, phosphate, natri máu giữa hai nhóm.
Bàn luận
Trên dân số nghiên cứu với phổ rộng bệnh nhân gồm các mức eGFR, albumin niệu, nguyên nhân bệnh thận mạn khác nhau, empagliflozin làm giảm 28% nguy cơ phức hợp biến cố chính gồm nguy cơ tiến triển bệnh thận hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch so với giả dược mà không có quan ngại về an toàn thuốc. Điều trị bằng empagliflozin có hiệu quả bất kể tình trạng có bệnh đái tháo đường hay không và có hiệu quả ở bệnh nhân với các mức eGFR khác nhau, xuống đến 20 ml/phút/1.73 m2. Nguy cơ nhập viện do mọi nguyên nhân cũng giảm 14% ở nhóm empagliflozin so với nhóm giả dược.
Tác dụng của thuốc ức chế kênh SGLT2 đối với tiến triển của bệnh thận hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch đã được chứng minh trong nghiên cứu này có kết quả tương đồng với hai nghiên cứu lớn có đối chứng với giả dược khác trên đối tượng bệnh thận mạn. Nghiên cứu CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) về tác dụng của canagliflozin chỉ thu nhận bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 và có tỉ lệ albumin:creatinine nước tiểu lớn hơn hoặc bằng 300 mg/g và loại trừ các bệnh nhân có eGFR nhỏ hơn 30 ml/phút/1.73 m2. Nghiên cứu DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) về hiệu quả của dapagliflozin chỉ thu nhận bệnh nhân có tỉ lệ albumin:creatinine nước tiểu lớn hơn hoặc bằng 200 mg/g và có eGFR trong mức từ 25 – 75 ml/phút/1.73 m2. Nghiên cứu DAPA-CKD bao gồm 1398 người tham gia không mắc bệnh đái tháo đường và 624 người tham gia có eGFR dưới 30 ml/phút/1,73 m2. Nghiên cứu EMPA-KIDNEY bổ sung thêm vào các bằng chứng hiện có, cho thấy lợi ích nhất quán trong số 3569 bệnh nhân (54.0%) không mắc bệnh đái tháo đường và trong số 2282 bệnh nhân (34.5%) có eGFR nhỏ hơn 30 ml/phút/ 1.73 m2. Mặc dù nghiên cứu này có 3192 bệnh nhân (48.3%) với tỉ lệ albumin:creatinine niệu thấp hơn 300 mg/g, nhưng số lượng biến cố của kết cục chính thấp trong số các bệnh nhân này, vì bệnh thận mạn thường diễn tiến với tốc độ chậm hơn ở nhóm bệnh nhân này so với nhóm có mức albumin:creatinine niệu lớn hơn 300 mg/g. Các phân tích thăm dò được định trước về tỉ lệ thay đổi eGFR hàng năm — một thông số thay thế được chấp nhận để đánh giá tiến triển bệnh thận — cho thấy rằng empagliflozin làm chậm tốc độ giảm eGFR dài hạn ở bệnh nhân có tỉ lệ albumin:creatinine niệu dưới 300 mg/g lúc ban đầu (kể cả những bệnh nhân có tỉ lệ albumin:creatinine niệu <30 mg/g).
Điểm mạnh chính của nghiên cứu này là cỡ mẫu lớn, tiêu chuẩn thu nhận bao phủ nhiều đối tượng khác nhau, bệnh nhân tuân thủ tốt phác đồ điều trị của nghiên cứu và hầu hết hoàn thành lần khám theo dõi cuối cùng. Tuy nhiên, nghiên cứu này cũng có một số hạn chế. Đó là số biến cố tim mạch ít hơn kỳ vọng làm giảm ý nghĩa thống kê về đánh giá kết cục tim mạch. Mặc dù vậy, tỉ số nguy cơ HR về biến cố tim mạch cũng đồng nhất với toàn bộ bằng chứng hiện nay: một phân tích tổng hợp cho thấy thuốc ức chế kênh SGLT2 làm giảm 14% nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch (nguy cơ tương đối 0.86; KTC 95% 0.81 đến 0.92) và giảm nguy cơ nhập viện do suy tim hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch 23% (nguy cơ tương đối 0.77; KTC 95% 0.74 đến 0.81).
ỨNG DỤNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀO ĐIỀU TRỊ
Điều trị bằng Empagliflozin có hiệu quả làm giảm nguy cơ tiến triển bệnh thận hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch trên phổ rộng bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, dù có mắc đái tháo đường hay không, có mức eGFR từ 20 đến 90 ml/phút/1.73 m2, và ở mọi mức albumin niệu.
Nguồn tham khảo
- The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. NEJM.org Nov 4th 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2204233.
- Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295-306.
- Heerspink HJL, Stefánsson BV, CorreaRotter R, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020;383:1436-46.
- Staplin N, Haynes R, Mayne K, et al. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet (in press).
