TÓM TẮT
CƠ SỞ NGHIÊN CỨU
Trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 kèm nguy cơ bệnh tim mạch cao thì nhóm thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri- Glucose 2 (UCSGLT-2) như Empagliflozin và Canagliflozin đã chứng minh làm giảm tử suất tim mạch và biến cố tim mạch.
Kåre I Birkeland, Marit E Jørgensen, Bendix Carstensen, Frederik Persson, Hanne L Gulseth,
Marcus Thuresson, Peter Fenici, David Nathanson,Thomas Nyström,
Jan W Eriksson, Johan Bodegård, Anna Norhammar
Lược dịch và hiệu đính: Ths.Bs Lại Thị Phương Quỳnh
(Trích dẫn www.thelancet.com/diabetes-endocrinology, phát hành online 3/8/2017)
Sử dụng các dữ liệu đời thực thông qua kết quả từ các nghiên cứu lâm sàng chúng tôi muốn so sánh tử suất tim mạch và biến cố tim mạch khi bắt đầu kết hợp thêm thuốc nhóm UCSGLT-2 so với nhóm được bắt đầu kết hợp các thuốc hạ đường huyết khác trên dân số bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nhiều nguy cơ bệnh lý tim mạch.
PHƯƠNG PHÁP
CVD- REAL NORDIC là một phân tích quan sát từ các dữ liệu từng bệnh nhân thu thập từ sổ bộ theo dõi về điều trị, nơi ghi nhận nguyên nhân tử vong và số liệu bệnh tật quốc gia của 3 nước Đan Mạch, Na Uy và Thụy Điển. Tất cả bệnh nhân được chỉ định thuốc hạ đường huyết từ 2012- 2015 sẽ được thu thập và theo dõi đến 31/12/2015. Bệnh nhân được chia hai nhóm: nhóm bắt đầu điều trị với UCSGLT-2 và nhóm bắt đầu điều trị với thuốc hạ đường huyết khác. Mỗi bệnh nhân sử dụng thuốc UCSGLT-2 sẽ được bắt cặp với 3 bệnh nhân nhóm thuốc hạ đường huyết khác bằng phương pháp bắt cặp. Tỷ số nguy cơ (Hazard Ratio =HR) được ước tính theo mỗi nước (kiểu phân tích Cox) và tính toán trị số trung bình. Kết cục tim mạch được ghi nhận gồm: tử vong tim mạch, các biến cố tim mạch chính (MACE) ( tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ), nhập viện do suy tim ( bệnh nhân nội trú hay ngoại trú có chẩn đoán suy tim), nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong và rung nhĩ. Chúng tôi cũng đánh giá tần suất xảy ra của hạ đường huyết nặng.
KẾT QUẢ
Bắt cặp nhóm điều trị UCSGLT-2 (n= 22 830) với nhóm điều trị thuốc hạ đường huyết khác (n= 68 490) thì tương đương ở thông số ban đầu, thời gian theo dõi trung bình 0.9 năm (độ lệch chuẩn 4.1) (80 669 bệnh nhân -năm), tuổi trung bình là 61 (12.0) năm, 40% là nữ (36 362 / 91 320 người) và tần suất mắc bệnh tim mạch là 25%. Về thuốc: 94% bệnh nhân sử dụng UCSGLT-2 là Dapagliflozin, 5% Empagliflozin và 1% là Canagliflozin. Kết quả cho thấy nhóm điều trị với UCSGLT-2 có tỉ lệ thấp hơn về nguy cơ tử vong tim mạch(HR 0.53, độ tin cậy 95% 0.40- 0.71), nguy cơ các biến cố tim mạch chính (HR 0.78, độ tin cậy 95% 0.69- 0.87) và nguy cơ nhập viện do suy tim (HR 0.70, độ tin cậy 95% 0.61- 0.81) so với nhóm thuốc hạ đường huyết khác với p < 0.001 cho tất cả các nguy cơ. Chúng tôi không xác định sự khác biệt có ý nghĩa về nguy cơ nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong và rung nhĩ giữa hai nhóm. So với các nhóm thuốc hạ đường huyết khác, nhóm điều trị UCSGLT-2 cho thấy nguy cơ hạ đường huyết nặng (HR 0.76, độ tin cậy 95% 0.65- 0.9, p= 0.001) cũng thấp hơn. Nguy cơ tử vong tim mạch không khác biệt giữa nhóm có bệnh tim mạch ban đầu (HR 0.60, độ tin cậy 95% 0.42- 0.85) và nhóm không bệnh tim mạch (HR 0.55, độ tin cậy 95% 0.34- 0.90), trong khi đó nguy cơ MACE ở nhóm có bệnh tim mạch ban đầu là HR 0.70 (độ tin cậy 95% 0.59- 0.83) và ở nhóm không có bệnh tim mạch là HR 0.90 (độ tin cậy 95% 0.76- 1.07)
LÝ GIẢI
Trên dân số bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nhiều nguy cơ bệnh tim mạch, sử dụng thuốc UCSGLT-2 có nguy cơ tử vong và biến cố tim mạch thấp hơn so với các thuốc hạ đường huyết khác- kết qủa nhất quán với các kết qủa thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.
GIỚI THIỆU
Bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong tim mạch. Chỉ kiểm soát đường huyết đơn độc không giúp giảm nguy cơ tim mạch, cho thấy còn nhu cầu chưa được giải quyết trên lâm sàng. Kết quả của nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME, một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, so sánh thuốc UCSGLT-2 (Empagliflozin) với giả dược trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nguy cơ tim mạch cao cho thấy thuốc UCSGLT-2 giảm có ý nghĩa nguy cơ biến cố tim mạch (có thể độc lập với tác động giảm đường huyết), đặc biệt kết quả giảm nguy cơ tử vong tim mạch, bệnh tim mạch, và suy tim. Hiệu quả tương tự cũng được ghi nhận trong kết quả nghiên cứu CANVAS (Canagliflozin). Những kết quả này có ý nghĩa quan trọng khi xem xét chiến lược điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2, nhưng câu hỏi đặt ra là các hiệu quả này có ở tất cả các thuốc UCSGLT-2 hay không và có thể thấy kết quả này khi điều trị trong đời thực cho những bệnh nhân có phổ nguy cơ tim mạch rộng hơn những bệnh nhân trong các nghiên cứu hay không?
Kết quả từ các phân tích gộp đã gợi ý đây có thể là hiệu quả nhóm của nhóm thuốc UCSGLT-2 trên kết cục tim mạch và dữ liệu từ một nghiên cứu quan sát lớn CVD- REAL cho thấy nhóm thuốc UCSGLT-2 có nguy cơ nhập viện suy tim và tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có hay không có bệnh lý tim mạch. Kết quả nghiên cứu CVD-REAL bổ sung thêm cho kết quả nghiên cứu EMPAREG- OUTCOME và CANVAS, khi nghiên cứu trên nhóm dân số bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nhiều nguy cơ tim mạch ở 6 nước (Đan Mạch, Đức, Na-Uy, Thụy Điển, Anh và Mỹ). Tuy nhiên chỉ 3 nước là Đan Mạch, Na-Uy và Thụy Điển hoàn tất hồ sơ nhóm dân số nghiên cứu về tiền sử bệnh và nguyên nhân tử vong. Số liệu từ các nước này đã đại diện để đánh giá kỹ hơn về những kết quả quan trọng khác như nguyên nhân tử vong và các kết cục liên quan tim mạch khác. Việc phân tích các dữ liệu khảo sát kết cục tim mạch trên đời thực sẽ bổ sung thêm cho kết quả các thử nghiệm lâm sàng EMPAREG- OUTCOME và CANVAS, nâng cao thêm hiểu biết về hiệu quả tim mạch của nhóm thuốc UCSGLT-2.
Mục đích của nghiên cứu CVD-REAL Nordic là nghiên cứu xem nhóm bắt đầu kết hợp với thuốc UCSGLT-2 so với nhóm được kết hợp các thuốc hạ đường huyết khác thì có làm thay đổi nguy cơ tử vong và bệnh tim mạch (bao gồm các MACEvà nhập viện suy tim) hay không.
KẾT QUẢ
Trong giai đoạn quan sát có 435 629 bệnh nhân bắt đầu điều trị với thuốc UCSGLT-2 hay bất kỳ thuốc hạ đường huyết khác (hình 1 chụp từ tài liệu gốc)
Hình 1: Tóm tắt thiết kế nghiên cứu (chụp từ tài liệu gốc)
Đặc điểm bệnh nhân ban đầu, bệnh đồng mắc và thông tin nhóm thuốc điều trị được tóm tắt ở bảng 1
Bảng 1: Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân mới bắt đầu sử dụng UCSGLT-2 so với bệnh nhân sử dụng các nhóm thuốc hạ đường huyết khác sau khi dùng phương pháp bắt cặp (chụp từ tài liệu gốc)
Tỉ số nguy cơ (HRs) tử vong tim mạch và các MACE cho thấy nhóm bắt đầu với UCSGLT-2 có nguy cơ thấp hơn so với nhóm bắt đầu sử dụng thuốc hạ đường huyết khác (bảng 2, hình 2 – tài liệu chụp từ bảng gốc). Nhập viện do suy tim cũng ghi nhận thấp hơn ở nhóm điều trị UCSGLT-2 so nhóm thuốc hạ đường huyết khác (bảng 2). Nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ không tử vong không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm (bảng 2). So với nhóm bắt đầu sử dụng thuốc hạ đường huyết khác, nhóm sử dụng UCSGLT-2 ghi nhận nguy cơ tử vong mọi nguyên nhân và hạ đường huyết nặng thấp hơn, không khác biệt về nguy cơ rung nhĩ (bảng 2). Bảng 2 cũng cho thấy các giá trị p khi so sánh giữa các nước với nhau về mọi kết cục và chỉ có tử vong mọi nguyên nhân cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nước. Phân tích dưới nhóm với tử vong tim mạch và các MACE cho thấy các nhóm có khác biệt, nhưng hầu hết đều có lợi cho nhóm UCSGLT-2 (bảng 3). Ở bệnh nhân ban đầu có hay không có bệnh lý tim mạch, nhóm điều trị với UCSGLT-2 đều có nguy cơ tử vong tim mạch thấp hơn. Tuy nhiên với các biến cố tim mạch chính MACE thì nguy cơ thấp hơn ở nhóm ban đầu có bệnh tim mạch. Điều thú vị là ở nhóm bệnh nhân dưới 65 tuổi nguy cơ tử vong tim mạch và MACE không thay đổi. Phân tích khuynh hướng điều trị (intention to treat) cho thấy nguy cơ giống nhau ở cả 2 nhóm. Khi chỉ phân tích biến cố nhập viện suy tim cho những bệnh nhân có dữ liệu nhập viện (loại trừ bệnh nhân ngoại trú) kết quả không khác biệt.
Bảng 2: Tóm tắt tỉ số nguy cơ tim mạch, tử vong và các kết cục khác ở 3 nước cho nhóm bệnh nhân mới bắt đầu điều trị với thuốc UCSGLT-2 so với nhóm dùng thuốc hạ đường huyết khác
|
|
UCSGLT 2 |
THUỐC HẠ ĐH KHÁC |
HZ (tỷ số nguy cơ) Độ tin cậy 95%, p |
P khác biệt giữa các nước |
||
|
|
Biến cố |
Biến cố trên 100 bệnh nhân-năm |
Biến cố |
Biến cố trên 100 bệnh nhân- năm |
||
|
Tử vong tim mạch |
56 |
0.27 |
340 |
0.53 |
0.53(0.4- 0.71, p<0.0001) |
0.076 |
|
Biến cố tim mạch chính |
339 |
1.64 |
1349 |
2.12 |
0.78(0.69- 0.8, p<0.0001) |
0.099 |
|
NMCT không tử vong |
161 |
0.78 |
574 |
0.9 |
0.87 (0.73- 1.03, p=0.112) |
0.105 |
|
TBMMN không tử vong |
144 |
0.7 |
514 |
0.8 |
0.86(0.72- 1.04, p=0.113) |
0.965 |
|
Nhập viện suy tim |
224 |
0.98 |
984 |
1.40 |
0.7(0.61-0.81, p<0.0001) |
0.428 |
|
Tử vong mọi nguyên nhân |
289 |
1.05 |
1768 |
2.09 |
0.51(0.45-0.58, p<0.0001) |
0.002 |
|
Rung nhĩ |
328 |
1.44 |
1063 |
1.51 |
0.95(0.84-1.08, p=0.456) |
0.274 |
|
Hạ ĐH nặng |
181 |
0.79 |
736 |
1.05 |
0.76 (0.65-0.9, p<0.001) |
0.056 |
Hình 2: Đường cong Kaplan-Meier và tỉ số nguy cơ HR so sánh nhóm bệnh nhân mới bắt đầu điều trị với thuốc UCSGLT-2 so với nhóm dùng thuốc hạ đường huyết khác về tử vong tim mạch và MACE(chụp từ tài liệu gốc)
Bảng 3: Phân tích dưới nhóm của nhóm bệnh nhân mới bắt đầu điều trị với thuốc UCSGLT-2 so với nhóm dùng thuốc hạ đường huyết khác về tử vong tim mạch và MACE (chụp từ tài liệu gốc)
KẾT LUẬN
Trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 quan sát trong đời thực lâm sàng, nhóm bắt đầu điều trị với UCSGLT-2 sẽ có nguy cơ bệnh tim mạch và tử vong tim mạch thấp hơn so với nhóm bắt đầu với thuốc hạ đường huyết khác. Kết quả từ dữ liệu đời thực cho thấy sự nhất quán với các kết quả thử nghiệm lâm sàng của các thuốc khác trong nhóm.
Kết quả đời thực này đạt được trên dân số có nhiều nguy cơ bệnh lý tim mạch trong khi kết quả của thử nghiệm lâm sàng đã có chỉ đạt được ở bệnh nhân đã có nguy cơ bệnh lý tim mạch cao. Tuy nhiên,thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (Declare TIMI 58) đang thực hiện sẽ làm rõ kết quả này.
Lời cảm ơn: Cảm ơn Astrazeneca Việt Nam đã hỗ trợ cho mục đích giáo dục y khoa
