PGS. TS. HỒ HUỲNH QUANG TRÍ
Viện Tim TP Hồ Chí Minh
Năm 2020 là một năm bị phủ bóng bởi đại dịch COVID-19 trên toàn cầu. Dù vậy hoạt động thử nghiệm lâm sàng trong lĩnh vực tim mạch học vẫn diễn ra tương đối bình thường. Kết quả là một số nghiên cứu quan trọng đã được công bố, có thể dẫn đến những thay đổi trong thực hành tim mạch trong một tương lai gần.
Năm 2020: năm của nhóm thuốc ức chế SGLT2
Trong năm 2020 lần lượt có 4 nghiên cứu được công bố, chứng tỏ lợi ích của nhóm thuốc ức chế SGLT2 cho cả người có lẫn người không có đái tháo đường (ĐTĐ). Đầu tiên phải kể đến EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi trên đối tượng là 3730 bệnh nhân tuổi ≥18 (50% có đái tháo đường), suy tim mạn (NYHA II-IV), phân suất tống máu (PSTM) ≤40% và tăng NT-proBNP [1]. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng empagliflozin 10 mg/ngày hoặc placebo trên nền điều trị chuẩn. Thời gian theo dõi trung vị là 16 tháng. Tiêu chí đánh giá (TCĐG) chính là chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim. Kết quả EMPEROR-Reduced cho thấy empagliflozin giảm 25% (P < 0,001) chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim. Hiệu quả của empagliflozin được ghi nhận ở cả người có lẫn người không có ĐTĐ. Năm 2019 đã có một nghiên cứu có thiết kế tương tự mang tên DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of of Adverse Outcomes in Heart Failure) cho thấy dapagliflozin giảm 26% (P < 0,001) chết do nguyên nhân tim mạch hoặc suy tim tăng nặng ở người bệnh suy tim mạn với PSTM ≤40% [2]. Trong DAPA-HF hiệu quả của dapagliflozin cũng được ghi nhận ở cả người có lẫn người không có ĐTĐ.
Sotagliflozin là một thuốc ức chế kép vừa SGLT1 vừa SGLT2. Hai nghiên cứu SOLOIST-WHF (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure) và SCORED (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Patients with Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment Who Are at Cardiovascular Risk) cùng cho thấy sotagliflozin giảm nguy cơ chết do nguyên nhân tim mạch hoặc suy tim nặng ở người bệnh ĐTĐ týp 2 có suy tim hoặc bệnh thận mạn (xem bảng 1) [3, 4].
Bảng 1: Các nghiên cứu về sotagliflozin ở người bệnh ĐTĐ týp 2.
| Nghiên cứu | Đối tượng | Kết quả |
| SOLOIST-WHF [3] | 1222 người bệnh ĐTĐ týp 2 tuổi 18-85 mới nhập viện vì suy tim (Loại trừ: mới bị hội chứng mạch vành cấp, đột quị, can thiệp mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu chủ-vành, eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) | Sotagliflozin giảm 33% (P < 0,001) tổng số chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì suy tim và khám cấp cứu vì suy tim. |
| SCORED [4] | 10.584 người bệnh ĐTĐ týp 2 tuổi ≥18, có HbA1c ≥7%, bệnh thận mạn (eGFR 25-60 ml/min/1,73 m2) và nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch | Sotagliflozin giảm 26% (P < 0,001) tổng số chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì suy tim và khám cấp cứu vì suy tim. |
Có thể nói kết quả của DAPA-HF (2019) và EMPEROR-Reduced, SOLOIST-WHF, SCORED (2020) đã khẳng định ý kiến của nhiều chuyên gia cho rằng liệu pháp ức chế SGLT2 là một trụ cột mới trong điều trị nội khoa suy tim mạn với PSTM giảm bên cạnh 4 trụ cột đã có sẵn (là ức chế men chuyển, sacubitril-valsartan, chẹn bêta và kháng aldosterone).
Nghiên cứu quan trọng thứ tư về nhóm thuốc ức chế SGLT2 được công bố trong năm 2020 là DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease). DAPA-CKD là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, thực hiện trên đối tượng là 4304 người trưởng thành có bệnh thận mạn (eGFR 25-75 ml/min/1,73 m2 và tỉ suất albumin/creatinin trong nước tiểu 200-5000 mg/g) đang được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin liều ổn định (67,5% có ĐTĐ týp 2) [5]. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng dapagliflozin 10 mg/ngày hoặc placebo. Thời gian theo dõi trung vị là 2,4 năm. TCĐG chính là giảm ≥50% eGFR kéo dài hoặc mắc bệnh thận giai đoạn cuối hoặc chết do bệnh thận hay bệnh tim mạch. Kết quả DAPA-CKD cho thấy dapagliflozin giảm 39% (P < 0,0001) các biến cố thuộc TCĐG chính, đồng thời giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân (xem bảng 2). Lợi ích của dapagliflozin được ghi nhận ở cả người có lẫn người không có ĐTĐ. Có thể nói kết quả này là một bước ngoặt lớn trong điều trị bệnh thận mạn (do ĐTĐ hoặc không) vì từ gần 20 năm nay mới có một thuốc được chứng minh là ngăn sự tiến triển của bệnh thận mạn và giảm biến cố tim mạch lẫn tử vong do mọi nguyên nhân ở người bệnh thận mạn.
Bảng 2: Kết quả nghiên cứu DAPA-CKD.
| Biến cố | HR (KTC 95%) | P |
| TCĐG chính (chức năng thận xấu đi hoặc chết do bệnh thận/bệnh tim mạch) | 0,61 (0,51 – 0,72) | < 0,0001 |
| Chức năng thận xấu đi hoặc chết do suy thận | 0,56 (0,45 – 0,68) | < 0,0001 |
| Chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim | 0,71 (0,55 – 0,92) | 0,0089 |
| Tử vong do mọi nguyên nhân | 0,69 (0,53 – 0,88) | 0,0035 |
Triển vọng mới trong điều trị suy tim: Vericiguat và omecamtiv mecarbil
Vericiguat là một thuốc uống có tác dụng kích hoạt guanylate cyclase hòa tan dẫn đến tăng tổng hợp guanosine monophosphate vòng (cGMP) trong tế bào nội mô, qua đó cải thiện chức năng cơ tim và giảm hiện tượng co mạch. Lợi ích của vericiguat trong suy tim mạn với PSTM giảm đã được chứng minh bởi nghiên cứu VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction). VICTORIA là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, thực hiện trên đối tượng là 5050 bệnh nhân suy tim mạn (NYHA II-IV) có PSTM <45% và peptide bài Na niệu cao (BNP ≥300 và NT-proBNP ≥1000 pg/ml nếu nhịp xoang; BNP ≥500 và NT-proBNP ≥1600 pg/ml nếu rung nhĩ) [6]. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng vericiguat (liều đích 10 mg/ngày) hoặc placebo. TCĐG chính là chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim. Sau thời gian theo dõi trung vị 10,8 tháng, các nhà nghiên cứu ghi nhận vericiguat giảm 10% (P = 0,02) các biến cố thuộc TCĐG chính và giảm 10% (P = 0,02) tử vong do mọi nguyên nhân. Tần suất các biến cố ngoại ý nặng của 2 nhóm vericiguat và placebo không khác biệt.
Omecamtiv mecarbil là một thuốc hoạt hóa sợi myosin cơ tim, giúp tăng sức co bóp cơ tim. Lợi ích của omecamtiv mecarbil trong suy tim mạn với PSTM giảm đã được đánh giá bởi nghiên cứu GALACTIC-HF (Global Approach to Lowering Adverse Cardiac Outcomes through Improving Contractiltiy in Heart Failure). GALACTIC-HF là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, thực hiện trên đối tượng là 8232 người bệnh suy tim mạn có triệu chứng (NYHA II-IV) với PSTM ≤35%, đang điều trị nội trú hoặc đã từng khám cấp cứu hoặc nhập viện vì suy tim trong vòng 1 năm trước (Loại trừ: tình trạng huyết động hoặc lâm sàng không ổn định khiến phải hỗ trợ tuần hoàn cơ học hoặc dùng thuốc đường tĩnh mạch, huyết áp tâm thu <85 mmHg, eGFR <20 ml/min/1,73 m2, hội chứng mạch vành cấp hoặc thủ thuật tim mạch mới) [7]. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho uống omecamtiv mecarbil 25-50 mg x 2/ngày hoặc placebo. Thời gian theo dõi trung vị là 21,8 tháng. Kết quả GALACTIC-HF cho thấy omecamtiv mecarbil giảm 8% (P = 0,03) các biến cố thuộc TCĐG chính (nhập viện hoặc khám cấp cứu vì suy tim hoặc chết do nguyên nhân tim mạch).
Colchicine: một liệu pháp rẻ tiền mang lại lợi ích lớn
Colchicine là một thuốc kháng viêm thường được dùng để điều trị cơn gút cấp. Lợi ích của loại thuốc rất rẻ tiền này đã được chứng minh một cách thuyết phục trong nghiên cứu LoDoCo2 (Low Dose Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease 2). LoDoCo2 là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi trên đối tượng là 5522 người bệnh mạch vành mạn ổn định, tuổi 35-82 (trung bình 65,8), trong số này 84,4% đã từng bị hội chứng mạch vành cấp và 84% đã từng được tái tưới máu mạch vành bằng can thiệp qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu [8]. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho uống colchicine 0,5 mg/ngày hoặc placebo. Thời gian theo dõi trung vị là 28,6 tháng. TCĐG chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim (NMCT), đột quị dạng thiếu máu cục bộ (TMCB) và tái tưới máu mạch vành do TMCB. Bệnh nhân trong LoDoCo2 được điều trị nền tích cực với tỉ lệ dùng statin là 94%, tỉ lệ dùng kháng tiểu cầu đơn là 67% và kháng tiểu cầu kép là 23,3%, tỉ lệ dùng ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin là 72% và tỉ lệ dùng chẹn bêta là 62%. Trên nền điều trị rất tích cực này colchicine vẫn giảm 31% (P < 0,001) các biến cố thuộc TCĐG chính và giảm có ý nghĩa nhiều biến cố tim mạch (bảng 3). Tần suất các biến cố ngoại ý nặng (bao gồm giảm bạch cầu hạt) của 2 nhóm colchicine và placebo không khác biệt. Tỉ lệ mắc gút ở nhóm colchicine thấp hơn có ý nghĩa so với ở nhóm placebo (1,4% so với 3,4%; HR 0,40; KTC 95% 0,28-0,58).
Bảng 3: Kết quả nghiên cứu LoDoCo2.
| Biến cố | HR (KTC 95%) | P |
| TCĐG chính (chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quị dạng TMCB hoặc tái tưới máu mạch vành do TMCB) | 0,69 (0,57 – 0,83) | < 0,001 |
| Chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT hoặc đột quị dạng TMCB | 0,72 (0,57 – 0,92) | 0,007 |
| NMCT hoặc tái tưới máu mạch vành do TMCB | 0,67 (0,55 – 0,83) | < 0,001 |
| Chết do nguyên nhân tim mạch hoặc NMCT | 0,71 (0,55 – 0,92) | 0,01 |
| Tái tưới máu mạch vành do TMCB | 0,75 (0,60 – 0,94) | 0,01 |
| NMCT | 0,70 (0,53 – 0,93) | 0,01 |
Thuốc ức chế PCSK9 cho trẻ em bị tăng choleterol gia đình
Evolocumab là một kháng thể đơn dòng ức chế PCSK9 có hiệu quả hạ LDL-C rất mạnh đã được cấp phép trong chỉ định điều trị tăng cholesterol gia đình ở người trưởng thành. Nghiên cứu HAUSER-RCT đã chứng minh hiệu quả và tính an toàn của thuốc này ở trẻ em bị tăng cholesterol gia đình [9]. HAUSER-RCT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi trên đối tượng là 157 người bệnh tăng cholesterol gia đình dị hợp tử, tuổi từ 10 đến 17 (trung bình 13,7), đang điều trị bằng thuốc hạ lipid máu liều ổn định ít nhất 4 tuần, có LDL-C ≥130 mg/dl và TG ≤400 mg/dl. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm evolocumab (tiêm dưới da 420 mg mỗi tháng) hoặc nhóm placebo. Thời gian điều trị là 24 tuần. Sau 24 tuần các tác giả HAUSER-RCT ghi nhận LDL-C giảm 44,5% ở nhóm evolocumab và 6,2% ở nhóm placebo (khác biệt rất có ý nghĩa với P <0,001). Bên cạnh đó, evolocumab cũng hạ cholesterol non-HDL và apolipoprotein B nhiều hơn có ý nghĩa so với placebo. Tần suất các biến cố ngoại ý ở 2 nhóm evolocumab và placebo không khác biệt.
Năm 2020: năm của thuốc ức chế trực tiếp Xa rivaroxaban
Trong năm 2020 có 3 nghiên cứu về việc dùng rivaroxaban trong 3 chỉ định khác nhau đều cho kết quả ngoạn mục. Nghiên cứu thứ nhất là VOYAGER PAD (Vascular Outcomes Study of ASA Along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for Peripheral Artery Disease) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi trên đối tượng là 6564 người bệnh động mạch ngoại biên đã được tái tưới máu chi thành công trong 10 ngày trước (bệnh nhân có tuổi trung vị 67, tỉ lệ nữ là 26% và tỉ lệ ĐTĐ là 40%) [10]. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho uống rivaroxaban 2,5 mg x 2/ngày hoặc placebo (tất cả đều được cho dùng aspirin 100 mg/ngày). TCĐG chính là phối hợp các biến cố TMCB cấp của chi, đoạn chi trên mắt cá do nguyên nhân mạch máu, NMCT, đột quị dạng TMCB và chết do nguyên nhân tim mạch. TCĐG tính an toàn là chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). Thời gian theo dõi trung vị là 28 tháng. Kết quả VOYAGER PAD cho thấy rivaroxaban giảm 15% (P = 0,009) các biến cố thuộc TCĐG chính. Chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI tăng nhẹ không có ý nghĩa thống kê ở nhóm rivaroxaban (2,65% so với 1,87% ở nhóm placebo; P = 0,07).
Nghiên cứu thứ hai là PRONOMOS (Prophylaxis in Nonmajor Orthopaedic Surgery). Cơ sở của nghiên cứu này như sau: Hiện nay sau các phẫu thuật chỉnh hình lớn (thay khớp háng hay thay khớp gối hoàn toàn, gãy cổ xương đùi), phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) được chỉ định thường qui. Tuy nhiên sau các phẫu thuật chỉnh hình không lớn nhưng đòi hỏi phải bất động chân, các chuyên gia chưa có sự đồng thuận về vấn đề phòng ngừa TTHKTM. PRONOMOS là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi trên đối tượng là 3604 bệnh nhân được phẫu thuật chỉnh hình không lớn, phải bất động chân và cần phòng ngừa TTHKTM ít nhất 2 tuần theo đánh giá của nhà nghiên cứu [11]. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm rivaroxaban (uống 10 mg/ngày) hoặc enoxaparin (tiêm dưới da 40 mg/ngày), dùng cho đến khi hết bất động chân. TCĐG chính là phối hợp các biến cố huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) có triệu chứng đoạn xa hoặc đoạn gần, thuyên tắc phổi, chết liên quan với TTHKTM trong thời gian điều trị và HKTMS đoạn gần không triệu chứng khi chấm dứt điều trị. TCĐG tính an toàn là chảy máu nặng. Các nhà nghiên cứu còn tính lợi ích lâm sàng ròng (net clinical benefit) là phối hợp các biến cố TTHKTM và chảy máu nặng. Kết quả PRONOMOS cho thấy rivaroxaban giảm 75% (P = 0,01) các biến cố thuộc TCĐG chính so với enoxaparin. Tỉ lệ chảy máu nặng của 2 nhóm không khác biệt và đều rất thấp (0,6% và 0,7%). Rivaroxaban mang lại lợi ích lâm sàng ròng lớn hơn enoxaparin, thể hiện qua việc giảm 52% (KTC 95% 10-74%) phối hợp các biến cố TTHKTM và chảy máu nặng.
Nghiên cứu thứ ba là RIVER (Rivaroxaban for Valvular Heart Disease and Atrial Fibrillation). RIVER là một thử nghiệm lâm sàng với mục tiêu là đánh giá sự không thua kém của rivaroxaban so với warfarin, có thiết kế nhãn mở với đánh giá mù kết cục, được tiến hành tại 49 trung tâm ở Brazil [12]. Đối tượng là 1005 người tuổi ≥18, có rung nhĩ (thường trực, kịch phát hoặc dai dẳng) hoặc cuồng nhĩ, mang van hai lá nhân tạo sinh học và đang uống thuốc kháng đông hoặc có kế hoạch sẽ uống thuốc kháng đông để ngừa huyết khối thuyên tắc. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho uống rivaroxaban 20 mg/ngày (15 mg/ngày nếu thanh thải creatinin 30-49 ml/phút) hoặc warfarin (đạt INR 2,0-3,0). TCĐG chính là chết hoặc biến cố tim mạch nặng (đột quị, cơn TMCB não thoáng qua, thuyên tắc mạch hệ thống, huyết khối van hoặc nhập viện vì suy tim) hoặc chảy máu nặng sau 12 tháng. Kết quả RIVER cho thấy rivaroxaban đạt tiêu chuẩn không thua kém warfarin (P < 0,001 for non inferiority). Tỉ lệ chết do nguyên nhân tim mạch hoặc biến cố huyết khối thuyên tắc của 2 nhóm không khác biệt. Tỉ lệ chảy máu nặng của 2 nhóm cũng không khác biệt. Riêng tỉ lệ đột quị của nhóm rivaroxaban thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm warfarin (0,6% so với 2,4%; HR 0,25; KTC 95% 0,07-0,88). Từ kết quả này y giới có thể mạnh dạn dùng rivaroxaban thay cho warfarin ở người bệnh rung nhĩ mang van hai lá sinh học.
Kết quả RIVER được công bố tại hội nghị khoa học thường niên của Hiệp hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Association) đã khép lại một năm 2020 đầy biến động do đại dịch COVID-19 nhưng cũng nhiều thành tựu nghiên cứu quan trọng trong lĩnh vực tim mạch học.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020;383:1413-1424.
2) McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995-2008.
3) Bhatt DL, Szarek M, Steg G, et al. Sotagliflozin in patients with diabetes and recent worsening heart failure. N Engl J Med 2020; DOI:10.1056/NEJMoa2030183.
4) Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. Sotagliflozin in patients with diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 220; DOI:10.1056/NEJMoa2030186.
5) Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020;383:1436-1446.
6) Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2020;382:1883-1893.
7) Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJV, et al. Cardiac myosin activation with omecamtiv mecarbil in systolic heart failure. N Engl J Med 2020; DOI:10.1056/NEJMoa2025797.\
8) Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9) Santos RD, Ruzza A, Hovingh GK, et al. Evolocumab in pediatric heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;383:1317-1327.
10) Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS, et al. Rivaroxaban in peripheral artery disease after revascularization. N Engl J Med 2020;382:1994-2004.
11) Samama CM, Laporte S, Rosencher N, et al. Rivaroxaban or enoxaparin in nonmajor orthopedic surgery. N Engl J Med 2020;382:1916-1925.
12) Guimarães HP, Lopes RD, de Baros e Silva PGM, et al. Rivaroxaban in patients with atrial fibrillation and a bioprosthetic mitral valve. N Engl J Med 2020;383:2117-2126.
