Tính ưu việt của điều trị kháng tiểu cầu bằng ticagrelor: Cơ sở dược lý

PLATO: MỘT NGHIÊN CỨU BẢN LỀ

Năm 2009 được đánh dấu bởi một sự kiện quan trọng trong lĩnh vực điều trị kháng tiểu cầu: kết quả nghiên cứu PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) được công bố.¹

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

PLATO là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm thực hiện trên những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có hoặc không có ST chênh lên với triệu chứng bắt đầu trong vòng 24 giờ trước. Bệnh nhân tham gia được phân ngẫu nhiên cho dùng thuốc kháng tiểu cầu cổ điển clopidogrel hoặc thuốc kháng tiểu cầu mới là ticagrelor. Ticagrelor là một thuốc ức chế tiểu cầu dùng đường uống không thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng trực tiếp ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12 của tiểu cầu. Qui trình dùng thuốc trong PLATO như sau: Ticagrelor được dùng với liều nạp 180 mg, sau đó duy trì 90 mg x 2/ngày. Bệnh nhân ở nhóm clopidogrel chưa được dùng liều nạp và không có dùng clopidogrel ít nhất 5 ngày trước khi phân nhóm ngẫu nhiên được cho dùng liều nạp 300 mg, sau đó duy trì 75 mg/ngày. Sau khi phân nhóm ngẫu nhiên, những bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da được cho dùng kiểu mù đôi thêm một liều thuốc bổ sung vào lúc can thiệp: 300 mg clopidogrel hoặc 90 mg ticagrelor (nếu can thiệp hơn 24 giờ sau phân nhóm ngẫu nhiên). Ở những bệnh nhân được lên chương trình mổ bắc cầu mạch vành, clopidogrel được ngưng 5 ngày và ticagrelor được ngưng 24-72 giờ trước mổ. Tất cả bệnh nhân đều được dùng aspirin 75-100 mg/ngày (liều nạp 325 mg nếu trước đó chưa dùng aspirin).

  Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả của PLATO là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân mạch máu, nhồi máu cơ tim (NMCT) và đột quị. Tiêu chí đánh giá tính an toàn là chảy máu nặng. Tổng cộng có 18 624 bệnh nhân được tuyển vào PLATO từ 862 trung tâm ở 43 quốc gia. Bệnh nhân có tuổi trung vị 62, nữ chiếm tỉ lệ 28%, tỉ lệ NMCT có ST chênh lên, NMCT không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định lần lượt là 38%, 43% và 17%. Có 64% bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da và 10% được mổ bắc cầu mạch vành. Thời điểm trung vị bắt đầu dùng thuốc nghiên cứu là 11,3 giờ sau khi bắt đầu đau ngực. 

  Kết quả PLATO như sau: Ticagrelor giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính so với clopidogrel (9,8% so với 11,7% sau 12 tháng; P < 0,001). Sự khác biệt về hiệu quả điều trị xuất hiện rất sớm, chỉ sau 30 ngày và sau đó được duy trì trong suốt thời gian nghiên cứu (xem hình 1). Trong các thành phần của tiêu chí đánh giá chính, cả NMCT lẫn chết do nguyên nhân mạch máu ở nhóm ticagrelor đều thấp hơn có ý nghĩa so với ở nhóm clopidogrel. Tỉ lệ đột quị của 2 nhóm tương đương. Có một điểm rất đáng lưu ý là tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở nhóm ticagrelor thấp hơn có ý nghĩa so với ở nhóm clopidogrel (4,5% so với 5,9%; P < 0,001). Điều trị bằng ticagrelor cũng giúp giảm có ý nghĩa biến cố huyết khối stent (1,3% so với 1,9%; P = 0,009).

Hình 1:Tần suất dồn chết do nguyên nhân mạch máu, NMCT hoặc đột quị ở nhóm clopidogrel (đường trên) và nhóm ticagrelor (đường dưới).

  Xét về tính an toàn, tỉ lệ chảy máu nặng của 2 nhóm không khác biệt (11,6% ở nhóm ticagrelor và 11,2% ở nhóm clopidogrel; P = 0,43). Tỉ lệ chảy máu nặng không liên quan với phẫu thuật bắc cầu mạch vành của nhóm ticagrelor cao hơn (4,5% so với 3,8% ở nhóm clopidogrel; P = 0,03). Ở nhóm ticagrelor tỉ lệ chảy máu nội sọ gây chết cao hơn (0,1% so với 0,01%; P = 0,02), bù lại tỉ lệ các loại chảy máu gây chết khác thấp hơn (0,1% so với 0,3%; P = 0,03).

GIẢI THÍCH THẾ NÀO VỀ HIỆU QUẢ VƯỢT TRỘI CỦA TICAGRELOR SO VỚI CLOPIDOGREL TRONG NGHIÊN CỨU PLATO?

  Kết quả PLATO có thể được lý giải qua việc xem xét các nghiên cứu so sánh tác động trên tiểu cầu của ticagrelor và clopidogrel, một số được công bố trước và một số được công bố sau PLATO.

1. Nghiên cứu DISPERSE:DISPERSE là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi thực hiện trên 200 người có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não hoặc bệnh động mạch ngoại vi).² Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng ticagrelor 50 mg x 2/ngày, 100 mg x 2/ngày, ticagrelor 200 mg x 2/ngày, ticagrelor 400 mg hoặc clopidogrel 75 mg/ngày trong 28 ngày. Tất cả bệnh nhân đều được dùng aspirin 75-100 mg/ngày. Hiệu quả của thuốc được đánh giá bằng sự ức chế kết tập tiểu cầu kích hoạt bởi ADP, đo bằng phương pháp quang học (optical aggregometry) trên huyết tương giàu tiểu cầu của các mẫu máu lấy trước khi uống thuốc, sau khi uống thuốc 2, 4, 8 và 12 giờ vào ngày 1, 14 và 28, và 24 giờ sau uống thuốc vào các ngày 14 và 28. Ức chế kết tập tiểu cầu mức cuối  được xác định 6 phút sau khi thêm vào 20 mM ADP (Ức chế kết tập tiểu cầu mức cuối xảy ra chủ yếu qua trung gian thụ thể P2Y12). Kết quả DISPERSE cho thấy vào ngày 1, ức chế kết tập tiểu cầu mức cuối đạt đỉnh 2-4 giờ sau khi uống ticagrelor, trong khi clopidogrel chỉ ức chế kết tập tiểu cầu một cách tối thiểu vào mọi thời điểm. Vào thời điểm 4 giờ sau uống thuốc ở trạng thái ổn định, ticagrelor ở 3 liều cao giúp ức chế kết tập tiểu cầu ở mức cuối tương đương nhau (khoảng 90-95%) và mạnh hơn so với ticagrelor ở liều 50 mg x 2/ngày và so với clopidogrel (khoảng 60%) (xem bảng 1). Ticagrelor được dung nạp tốt và không có biến cố chảy máu nặng ở tất cả các nhóm. Đây là nghiên cứu đầu tiên chứng minh đặc tính dược lý ưu việt của ticagrelor so với clopidogrel.

Bảng 1:Khác biệt về tỉ lệ phần trăm ức chế kết tập tiểu cầu kích hoạt bởi ADP (ở mức cuối) giữa các liều ticagrelor và clopidogrel.

2. Nghiên cứu DISPERSE-2:Sau kết quả khả quan của DISPERSE, các nhà nghiên cứu tiếp tục thực hiện DISPERSE-2 trên đối tượng là những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên. Tổng cộng 990 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên (tuổi trung bình 63, nữ chiếm tỉ lệ 35%, chẩn đoán NMCT cấp không ST chênh lên 62%) được phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1:1 cho dùng ticagrelor 90 mg x 2/ngày, ticagrelor 180 mg x 2/ngày hoặc clopidogrel liều nạp 300 mg sau đó duy trì 75 mg/ngày, thời gian điều trị 12 tuần.³ Tất cả bệnh nhân được điều trị chuẩn, bao gồm aspirin liều nạp 325 mg sau đó duy trì 75-100 mg/ngày. Tiêu chí đánh giá chính là toàn bộ các biến cố chảy máu, cả nặng lẫn nhẹ. Kết quả DISPERSE-2 (công bố 2007) cho thấy tần suất chảy máu của 3 nhóm không khác biệt: 8,1% ở nhóm clopidogrel, 9,8% ở nhóm ticagrelor 90 mg x 2/ngày và 8,0% ở nhóm ticagrelor 180 mg x 2/ngày (trị số p so sánh từng liều ticagrelor với clopidogrel lần lượt là 0,43 và 0,96). Tần suất chảy máu nặng là 6,9% ở nhóm clopidogrel, 7,1% ở nhóm ticagrelor 90 mg x 2/ngày và 5,1% ở nhóm ticagrelor 180 mg x 2/ngày (trị số p so sánh từng liều ticagrelor với clopidogrel lần lượt là 0,91 và 0,35). Tần suất NMCT vào lúc chấm dứt nghiên cứu ở 2 nhóm ticagrelor thấp hơn so với ở nhóm clopidogrel, tuy là khác biệt chưa đạt mức có ý nghĩa thống kê: 5,6% ở nhóm clopidogrel, 3,8% ở nhóm ticagrelor 90 mg x 2/ngày (p = 0,41 so với clopidogrel) và 2,5% ở nhóm ticagrelor 180 mg x 2/ngày (p = 0,06 so với clopidogrel). Kết quả DISPERSE-2 cho phép khẳng định tính an toàn của ticagrelor và gợi ý thuốc này có thể giảm nguy cơ NMCT ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên so với clopidogrel (điều sau đó đã được khẳng định trong PLATO).

3. Nghiên cứu ONSET/OFFSET:Sau khi kết quả PLATO được công bố, Gurbel và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ONSET/OFFSET nhằm so sánh ticagrelor với clopidogrel về thời điểm bắt đầu tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu sau khi uống thuốc và chấm dứt tác dụng này sau khi ngưng thuốc.⁴ Tổng cộng 123 người bệnh mạch vành ổn định đang dùng aspirin (75-100 mg/ngày) được phân một cách ngẫu nhiên, mù đôi cho dùng ticagrelor (liều nạp 180 mg, duy trì 90  mg x 2/ngày) hoặc clopidogrel (liều nạp 600 mg, duy trì 75 mg/ngày) hoặc placebo. Kết quả nghiên cứu cho thấy vào thời điểm 0,5, 1, 2, 4, 8 và 24 giờ sau liều nạp và sau 6 tuần ticagrelor tạo nên một sự ức chế kết tập tiểu cầu kích hoạt bởi ADP (ở mức cuối) mạnh hơn có ý nghĩa so với clopidogrel (p < 0,0001 ở mọi thời điểm). Đặc biệt ở thời điểm 2 giờ sau khi uống liều nạp, tỉ lệ bệnh nhân đạt được mức ức chế kết tập tiểu cầu hơn 50% là 98% ở nhóm ticagrelor và 31% ở nhóm clopidogrel (p < 0,0001), tỉ lệ bệnh nhân đạt được mức ức chế kết tập tiểu cầu hơn 70% là 90% ở nhóm ticagrelor và 16% ở nhóm clopidogrel (p < 0,0001). Sau khi ngưng thuốc, tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu của ticagrelor giảm nhanh hơn so với clopidogrel. Mức ức chế kết tập tiểu cầu ngày thứ 3 sau liều cuối ticagrelor tương đương với mức ức chế kết tập tiểu cầu ngày thứ 5 sau liều cuối clopidogrel. Trên hình 2 là tỉ lệ ức chế kết tập tiểu cầu (kích hoạt bởi ADP, ở mức cuối) ở 3 nhóm ticagrelor, clopidogrel và placebo trong suốt thời gian nghiên cứu.

Hình 2:Tỉ lệ phần trăm ức chế kết tập tiểu cầu trong suốt thời gian nghiên cứu ở 3 nhóm ticagrelor, clopidogrel và placebo (Loading dose: liều nạp; Last maintenance dose: liều duy trì cuối; Onset: bắt đầu tác dụng; Maintenance: duy trì; Offset: hết tác dụng).

4. Nghiên cứu RESPOND:Nghiên cứu này được thiết kế nhằm đánh giá hiệu quả của ticagrelor (ở liều đã được dùng trong PLATO) trên những bệnh nhân đáp ứng kém với clopidogrel.⁵ Bệnh nhân mạch vành ổn định đang dùng aspirin (75-100 mg/ngày) được cho dùng liều nạp clopidogrel 300 mg. Mức độ ức chế kết tập tiểu cầu được đo bằng kỹ thuật dẫn truyền quang học (light transmittance aggregometry) và bệnh nhân được xem là đáp ứng kém với clopidogrel nếu thay đổi tuyệt đối của kết tập tiểu cầu (ở mức tối đa) giữa 2 thời điểm trước khi uống liều nạp và 6-8 giờ sau khi uống liều nạp không quá 10%. Những bệnh nhân đáp ứng kém với clopidogrel (n = 41) được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel (600 mg /75 mg một lần/ngày) hoặc ticagrelor (180 mg /90 mg x 2/ngày) trong 14 ngày, và trong 14 ngày kế tiếp bệnh nhân được chuyển kiểu bắt chéo sang dùng thuốc còn lại. Những bệnh nhân đáp ứng tốt với clopidogrel (n = 57) cũng được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel (600 mg /75 mg một lần/ngày) hoặc ticagrelor (180 mg /90 mg x 2/ngày) trong 14 ngày, và trong 14 ngày kế tiếp một nửa số bệnh nhân tiếp tục thuốc đang dùng, còn một nửa số bệnh nhân được chuyển sang dùng thuốc còn lại. Kết quả RESPOND cho thấy ở những bệnh nhân đáp ứng kém với clopidogrel, sự kết tập tiểu cầu bị ức chế bởi ticagrelor mạnh hơn có ý nghĩa so với bởi clopidogrel. Ở những người này tỉ lệ giảm kết tập tiểu cầu > 10%, > 30% và > 50% so với ban đầu sau khi dùng ticagrelor lần lượt là 100%, 75% và 13%. Kết tập tiểu cầu giảm từ 59±9% xuống 35±11% ở những bệnh nhân được chuyển từ clopidogrel sang ticagrelor và tăng từ 36±14% lên 56±9% ở những bệnh nhân được chuyển từ ticagrelor sang clopidogrel (p < 0,0001 trong cả 2 trường hợp). Phản ứng tính tiểu cầu giảm xuống thấp hơn ngưỡng có liên quan với nguy cơ thiếu máu cục bộ (xác định bằng kỹ thuật dẫn truyền quang học, test VerifyNow P2Y12 và phương pháp phosphoryl hóa VASP) ở khoảng 98-100% bệnh nhân sau khi dùng ticagrelor và 44-76% bệnh nhân sau khi dùng clopidogrel. Như vậy, RESPOND đã chứng minh là ticagrelor (ở liều được dùng trong PLATO) có hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu rất mạnh ở những bệnh nhân đáp ứng kém với clopidogrel.

  Nói tóm lại, hiện có những chứng cứ cực kỳ thuyết phục về hiệu quả ức chế tiểu cầu vượt trội của ticagrelor so với clopidogel (cũng như tính an toàn không hề thua kém). Những dữ liệu này giúp chúng ta hiểu được vì sao liệu pháp ticagrelor mang lại một lợi ích lâm sàng quan trọng như vậy trong nghiên cứu PLATO. Cùng với kết quả PLATO, những dữ liệu này cho phép xác lập một chuẩn mực mới trong điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)     Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al, for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.

2)     Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, et al. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J 2006;27:1038-1047.

3)     Cannon CP, Husted S, Harrington RA, et al, for the DISPERSE-2 Investigators. Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-1851.

4)     Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the Onset and Offset of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease. The ONSET/OFFSET study. Circulation 2009;120:2577-2585.

5)     Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: The RESPOND study. Circulation 2010;121:1188-1199.