Thuốc dạng kết hợp với các chẹn thụ thể angiotensin II nào được ưa thích để kiểm soát huyết áp trên những bệnh nhân tăng huyết áp suy thận có và không có đái tháo đường?

Tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ chính gây tổn thương cơ quan và tử vong – được gia tăng thêm ở những bệnh nhân mắc biến cố tim mạch, bệnh nhân có đái tháo đường, tiểu vi đam niệu và suy thận đi kèm trước đó.

Samir G Mallat

Biên dịch: BS. Phạm Đức Đạt

Khoa Tim mạch can thiệp – Bệnh viện 115

Tóm tắt

Tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ chính gây tổn thương cơ quan và tử vong – được gia tăng thêm ở những bệnh nhân mắc biến cố tim mạch, bệnh nhân có đái tháo đường, tiểu vi đam niệu và suy thận đi kèm trước đó. Người ta cho rằng phần lớn những bệnh nhân tăng huyết áp cần ít nhất 2 thuốc hạ áp để đạt được mức huyết áp đích, điều này cho thấy chế độ điều trị kết hợp thuốc thích hợp nhất dựa trên những yếu tố nguy cơ và các yếu tố đi kèm của từng cá nhân là quan trọng trong việc kiểm soát nguy cơ. Dạng viên kết hợp duy nhất bao gồm 2 hay nhiều thành phần hạ áp với cơ chế tác động bổ sung cho thấy lợi ích tiềm năng so với việc kết hợp các thuốc riêng lẻ trong việc đơn giản hóa chế độ điều trị, tiện lợi và giảm bớt chi phí. Dùng các thuốc dạng viên kết hợp duy nhất sẽ cải thiện việc tuân thủ và tiện lợi trong điều trị đã được ghi nhận trong các cập nhật hướng dẫn điều trị tăng huyết áp. Mặc dù có nhiều chọn lựa các dạng viên kết hợp duy nhất để điều trị tăng huyết áp, nhưng vẫn còn thiếu bằng chứng lâm sàng từ những nghiên cứu đối đầu để hướng dẫn chọn lựa thuốc trên từng bệnh nhân riêng biệt. Tuy nhiên ở những bệnh nhân có bằng chứng bệnh thận hay có nguy cơ cao tiến triển đến suy thận như đái tháo đường, tiểu vi đam niệu và huyết áp bình thường cao hay tăng huyết áp rõ, các hướng dẫn điều trị khuyến cáo điều trị kết hợp với các ức chế hệ rennin angiotensin do tác động bảo vệ thận cao hơn so với các nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp khác. Ngoài ra các thuốc ức chế hệ renin angiotensin làm giảm phù và tăng lọc ở thận khi phối hợp với các thuốc ức chế kênh canxi, một chọn lựa tốt cho điều trị kết hợp. Các thuốc ức chế men chuyển angiotensin gây ho nên các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II được ưa chuộng hơn các thuốc ức chế men chuyển để ức chế hệ renin angiotensin. Về vấn đề này, các viên dạng kết hợp duy nhất có ức chế thụ thể angiotensin II có thể kết hợp với lợi tiểu, hydrochlorothiazide hay chẹn kênh canxi, amlodipine. Telmisartan, một thuốc ức chế thụ thể angiotensin tác dụng dài có dược động học được ưa thích hơn khi so sánh với một vài ức chế thụ thể angiotensin II khác, và là ức chế thụ thể angiotensin II duy nhất có chỉ định trong ngăn ngừa tiến triển bệnh lý tim mạch có ở 2 công thức viên kết hợp duy nhất, telmisartan/ hydrochlorothiazide và telmisartan/ amlodipin. Những nghiên cứu lâm sàng khuyến khích việc dùng dạng kết hợp ức chế thụ thể angiotensin II/ chẹn kênh canxi hơn là dạng kết hợp ức chế thụ thể angiotensin II/ hydrochlorothiazide ở những bệnh nhân nguy cơ cao bệnh lý tim mạch và những bệnh nhân có bằng chứng bệnh thận do tác dụng bảo vệ thận tốt hơn, lợi ích tim mạch và giảm tác dụng phụ của chuyển hóa trên những bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa đi kèm. Tuy nhiên việc chọn lựa kết hợp các thuốc điều trị tăng huyết áp phù hợp nhất nên dựa trên việc đánh giá cẩn thận từng bệnh nhân và xem xét dược lực học thuốc thích hợp.

Lời tựa

Tăng huyết áp là một bệnh có tần suất cao liên quan với nguy cơ cao mắc  các biến cố tim mạch và tử vong^1-3. Đa số bệnh nhân tăng huyết áp cần dùng nhiều hơn 1 thuốc hạ áp để đạt và duy trì huyết áp đích theo các khuyến cáo của hướng dẫn điều trị^4-8. Nhận biết việc sử dụng liệu pháp kết hợp điều trị cho từng bệnh nhân dựa trên những yếu tố nguy cơ riêng biệt và bệnh lý đi kèm là quan trọng trong việc điều chỉnh nguy cơ. Vì vậy sự xuất hiện những viên thuốc kết hợp duy nhất chứa 2 hay nhiều thành phần hạ áp với cơ chế tác động bổ sung nhau càng ngày càng gia tăng. Việc này mang đến những thuận lợi tiềm năng trong điều trị như đơn giản hóa phác đồ điều trị, sử dụng thuốc tiện lợi hơn và giảm chi phí y tế^5,9,10. Bằng chứng từ các nghiên cứu tổng hợp cho thấy việc dùng các thuốc điều trị tăng huyết áp viên kết hợp duy nhất so với việc kết hợp các viên thuốc riêng lẻ tương ứng thì kết hợp trong 1 viên duy nhất liên quan với việc gia tăng đáng kể tỷ lệ tuân thủ điều trị và những lợi ích tiềm năng trong cải thiện hiệu quả hạ huyết áp cũng như làm giảm tỷ lệ tác dụng phụ^11,12. Một nghiên cứu hồi cứu lớn về thuốc ức chế thụ thể angiotensin II cộng với chẹn kênh canxi trong viên dạng kết hợp duy nhất cho thấy việc tuân thủ điều trị tăng hơn khi so với chế độ kết hợp ức chế thụ thể angiotensin và chẹn kênh canxi trong từng viên riêng biệt¹³. Tuân thủ điều trị là một vấn đề quan trọng trong các bệnh mạn tính như tăng huyết áp, cải thiện việc tuân thủ điều trị với hy vọng cải thiện kết quả lâm sàng dài hạn bao gồm giảm tỷ lệ mắc/ tử vong bệnh lý tim mạch và bệnh lý thận. Bài viết này sẽ đánh giá việc chọn lựa các thành phần của điều trị kết hợp dùng những viên kết hợp duy nhất 2 thuốc và tỷ lệ dùng dạng thuốc kết hợp này, đặc biệt ở bệnh nhân tăng huyết áp và suy thận.

Tại sao nên xem xét điều trị kết hợp sớm?

Những hướng dẫn điều trị trên thế giới khuyến cáo điều trị kết hợp như là chọn lựa điều trị hàng đầu của tăng huyết áp không thể kiểm soát được với đơn trị liệu (ví dụ: huyết áp >=20/10 mmHg huyết áp đích) bởi vì bằng chứng cho thấy chỉ có số ít bệnh nhân sẽ đạt và duy trì huyết áp đích bằng đơn trị liệu^5-8,14. Việc đánh giá lại các hướng dẫn điều trị của Châu Âu gần đây cũng khuyến cáo việc dùng các viên dạng kết hợp duy nhất để cải thiện tuân thủ điều trị⁷.

Một số lý do của việc tại sao kết hợp điều trị sớm nên dùng ở những bệnh nhân tăng huyết áp (Bảng 1), bao gồm hạn chế trong hiệu quả của đơn trị liệu, viên kết hợp sẽ giúp kiểm soát huyết áp tốt hơn và giảm tác dụng phụ của điều trị đơn trị liệu. Ngoài ra, những bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh lý đi kèm như bệnh thận, có thể được lợi hơn do tác động cộng thêm của nhiều thuốc hạ áp, ngoài tác dụng liên quan tới hiệu quả hạ áp¹⁰.

Bảng 1: Những lợi ích tiềm năng và cơ sở của việc điều trị sớm hạ áp với viên kết hợp duy nhất^10,15,16,21

Nhóm thuốc nào được ưa thích hơn cho chế độ điều trị phối hợp?

Một loạt các viên kết hợp duy nhất phần lớn gồm 2 thuốc¹⁰. Nhóm thuốc được ưa chuộng trong chế độ điều trị kết hợp hướng tới hệ renin-angiotensin như là ức chế thụ thể angiotensin II và ức chế men chuyển angiotensin, chẹn kênh canxi và lợi tiểu, với chọn lọc trên từng yếu tố bệnh nhân độc lập bao gồm các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm và bệnh lý đi kèm^4,7. Ví dụ ở những bệnh nhân đái tháo đường và huyết áp cao hơn bình thường hay cao huyết áp thực sự mà cùng nhau gây ra nguy cơ cao hơn tổn thương thận, điều trị kết hợp với ức chế hệ renin angiotensin được ưa thích hơn do những tác nhân này có hiệu quả bảo vệ thận cao hơn chống lại sự bắt đầu và tiến triển của bệnh thận⁶. Ở những bệnh nhân có bệnh thận, điều trị hạ áp nên hướng đến mục tiêu là một loạt các dấu chứng của nguy cơ thận (và tim mạch), như creatinin huyết thanh, tỷ lệ BUN/ creatinin, vi đạm niệu và đạm niệu, thường bằng ức chế hệ renin angiotensin với quan điểm để giảm và làm chậm quá trình diễn tiến đến bệnh thận giai đoạn cuối và các biến cố tim mạch^6,20. Đặc biệt vi đạm niệu là 1 dấu chứng nguy cơ tim mạch chung và rất thường gặp ở những bệnh nhân tăng huyết áp²². Một vài tình huống khác cũng khuyến cáo điều trị kết hợp mà bao gồm ức chế hệ renin angiotensin. Hội Tăng huyết áp Hoa kỳ chỉ định nên kết hợp ức chế hệ renin angiotensin với lợi tiểu hay chẹn kênh canxi trong viên kết hợp duy nhất hơn là dùng những viên riêng lẻ khi mà đặc tính thuận tiện được ưu tiên hơn những đặc tính khác²³. Ngoài ra hội Tăng huyết áp da đen quốc tế khuyến cáo lợi tiểu hay chẹn kênh canxi kết hợp ức chế hệ renin chỉ định cho những bệnh nhân có huyết áp cao hơn 15/10 mmHg trên huyết áp đích mục tiêu²⁴. Hội tăng huyết áp da đen quốc tế mở rộng hướng dẫn khi khuyến cáo kết hợp chẹn kênh canxi hơn là lợi tiểu cho trường hợp thích hợp (khi không có phù và/ hay quá tải thể tích) do sự ưu việt hơn ở những tiêu chí lâm sàng cứng.

Do những tác động bảo vệ thận và tim mạch của ức chế hệ renin angiotensin, hai thuốc ức chế hệ renin angiotensin đang được nghiên cứu, như kết hợp ức chế men chuyển angiotensin, chẹn thụ thể angiotensin II và kết hợp ức chế trực tiếp renin. Tuy nhiên kết quả những nghiên cứu chẹn kép hệ renin angiotensin ở những bệnh nhân nguy cơ cao thì không rõ ràng với những bằng chứng hiện tại^25-28, do đó, không ủng hộ cách kết hợp này²⁹.

Những viên kết hợp duy nhất bao gồm 1 thuốc chẹn thụ thể angiotensin II có thể được ưa chuộng hơn những viên chứa ức chế men chuyển angiotensin. Chẹn thụ thể angiotensin II dung nạp tốt hơn ức chế men chuyển angiotensin – với đặc tính ức chế thoái giáng bradykinin là nguyên nhân dẫn đến những tác dụng phụ như ho khan và phù^30,31. Một vài nghiên cứu cho thấy điều trị với chẹn thụ thể angiotensin thì có tỷ lệ ho khan và phù thấp hơn khi so sánh điều trị với ức chế men chuyển angiotensin^32,33. Ngoài ra chẹn thụ thể angiotensin II (đặc biệt là telmisartan) thì dung nạp tốt ở những bệnh nhân không dung nạp với ức chế men chuyển angiotensin³⁴. Do đặc tính dung nạp tốt hơn của chúng mà chẹn thụ thể angiotensin II có tỷ lệ tuân thủ điều trị cao hơn ức chế men chuyển angiotensin. Trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn ở Ý, tỷ lệ bỏ trị với một thuốc hạ áp ban đầu là chẹn thụ thể angiotensin II thấp hơn khi so với ức chế men chuyển angiotensin (tỷ số nguy cơ (hazard ratio) 0.92; khoảng tin cậy 95%, 0.90-0.94)³⁵.

Ngoài tác dụng tăng hiệu quả hạ áp của thiazide và chẹn kênh canxi, khi thêm 1 ức chế hệ renin angiotensin có thể giảm bớt những tác dụng phụ chuyển hóa không mong muốn của thiazide đơn trị liệu³⁶ và phù ngoại vi do chẹn kênh canxi gây ra^37-40. Phù ngoại vi do chẹn kênh canxi gây ra, thường xảy ra với nhóm dihydropyridine⁴¹, do tăng áp lực và dòng chảy mao mạch dẫn đến tăng tính thấm và siêu lọc⁴², dịch có thể được hủy đi bằng cách ức chế hệ renin angiotensin với tác dụng dãn sau mao mạch và bình thường hóa áp lực thủy tĩnh⁴³. Mặc dù tác dụng giảm phù do chẹn kênh canxi không nhiều bằng ức chế men chuyển angiotensin⁴⁴, tuy nhiên chẹn thụ thể angiotensin II là thuốc ức chế hệ renin angiotensin được ưa chọn do khả năng năng dung nạp tốt hơn của chúng.

Ngoài khả năng dung nạp tốt hơn ức chế men chuyển angiotensin, những thử nghiệm lâm sàng cũng chứng tỏ các ức chế thụ thể angiotensin, đặc biệt telmisartan, giảm huyết áp tốt hơn ức chế men chuyển angiotensin vào sáng sớm cũng như trong vòng 24 giờ, ban ngày và ban đêm^45-50.

Tăng mỡ máu là 1 tình trạng phổ biến khác ở những bệnh nhân tăng huyết áp. Dữ liệu lâm sàng cho thấy các chẹn thụ thể angiotensin II không ảnh hưởng lên chuyển hóa mỡ và do đó an toàn cho bệnh nhân tăng mỡ máu^51,52, sẽ làm tăng chọn lựa trong điều trị kết hợp cho 1 lượng lớn dân số bệnh nhân. Liên quan tới đặc tính an toàn, một phân tích cho thấy chẹn thụ thể angiotensin II có thể liên quan với nguy cơ thấp ung thư phổi⁵³; tuy nhiên những nghiên cứu đầy đủ về dữ liệu hiện tại đã bác bỏ điều này^54,55.

Cuối cùng, có 1 lượng lớn dữ liệu hỗ trợ việc dùng chẹn thụ thể angiotensin II cho những bệnh nhân đái tháo đường⁵⁶ càng tăng tỷ lệ chọn lựa nhóm thuốc này trong điều trị kết hợp ở những bệnh nhân đái tháo đường có suy thận. Ức chế thụ thể angiotensin II và ức chế men chuyển angiotensin được cho rằng tương đương nhau ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có vi đạm niệu. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có đạm niệu và/ hay suy thận, chẹn thụ thể angiotensin II được khuyến cáo do những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy chẹn thụ thể angiotensin II làm chậm tiến triển bệnh thận của những bệnh nhân này⁵⁷. Hơn nữa những dữ liệu lâm sàng cho rằng chẹn thụ thể angiotensin II có thể trì hoãn dẫn đến đái tháo đường của những bệnh nhân có nguy cơ và do đó ngăn ngừa những biến cố tim mạch ở những bệnh nhân nguy cơ cao^56,57.

Những thuốc chẹn hệ renin angiotensin khác được đánh giá là aliskiren, một ức chế trực tiếp renin. Viên kết hợp duy nhất chứa aliskiren với chẹn kênh canxi hay lợi tiểu kết hợp cũng đang có trên thị trường. Dữ liệu ủng hộ ức chế renin và ức chế hệ renin angiotensin cổ điển phát huy tác dụng kiểm soát huyết áp tương đương⁵⁸. Tuy nhiên, không giống ức chế men chuyển angiotensin và chẹn thụ thể angiotensin II, hiện tại có rất ít dữ liệu về tác dụng của aliskiren trên kết cục thận và tim mạch.Nghiên cứu Aliskiren trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 với tiêu chí là thận và tim mạch (ALLTITUDE) mục đích để đánh giá tác động của aliskiren làm giảm biến cố thận và tim mạch ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2⁵⁹, nhưng nghiên cứu phải kết thúc sớm do không có hiệu quả và tăng tác dụng phụ như đột quỵ không tử vong, biến chứng thận, tăng kali máu và tụt huyết áp. Những nghiên cứu đang thực hiện hy vọng sẽ cung cấp những dữ liệu cần thiết nhiều hơn. Vì hiện tại có rất ít bằng chứng ủng hộ việc sử dụng ức chế trực tiếp renin ở nhóm bệnh nhân này, chúng tôi sẽ không bàn về vấn đề này nữa trong bài báo này.

Thành phần nào được ưa thích để kết hợp với chẹn thụ thể angiotensin II và tại sao telmisartan có thể là chẹn thụ thể angiotensin II được ưa thích chọn lựa?

Phần lớn những viên kết hợp duy nhất có chẹn thụ thể angiotensin II hiện tại ở Châu Âu kết hợp một chẹn thụ thể angiotensin II với lợi tiểu nhóm thiazide, hydrochlorothiazide, hay chẹn kênh canxi, amlodipine (Bảng 2)²³. Một số những thử nghiệm lâm sàng đã chứng tỏ hiệu quả hạ áp tốt hơn của kết hợp chẹn thụ thể angiotensin II với lợi tiểu thiazide^60-63 và kết hợp chẹn thụ thể angiotensin II với chẹn kênh canxi^40,64-68 so với đơn trị liệu.

Bảng 2: Những viên kết hợp duy nhất hai thuốc có chẹn thụ thể angiotensin II để điều trị hạ áp đã được cho phép ở Châu Âu trong năm 2011⁶⁹

  Hiện tại có 8 ức chế thụ thể angiotensin II trên thị trường để điều trị tăng huyết áp, gồm: azilsartan, candersartan, eprosartan, irbersartan, losartan, olmesartan, telmisartan và valsartan. Do những khác nhau về phân tử của chúng, những thuốc này có khác nhau đáng kể về đặc tính dược lực và dược động học mà dường như có thể ảnh hưởng đến hiệu quả lâm sàng⁷⁰. Những sự khác nhau này liên quan đến tính ái mỡ, thể tích phân bố, sinh khả dụng, chuyển hóa sinh học, thời gian bán hủy trong huyết tương, khả năng gắn kết với thụ thể và thời gian gắn kết cũng như tính thải trừ^70,71. Hiệu quả hạ áp kéo dài của telmisartan khi so với các chẹn thụ thể angiotensin khác là do thuốc này có thời gian bán thải dài nhất, vào khoảng 24 giờ (Bảng 3), cũng như tính gắn kết với thụ thể angiotensin I cao nhất^70-72. Cũng như phần lớn tính ưa mỡ của các chẹn thụ thể angiotensin II khác, telmisartan cũng có thể tích phân bố cao nhất giúp khả năng ngấm vào mô/ cơ quan cao^70-73 (Bảng 3). Hơn nữa như 1 chất đồng vận bán phần của chất tăng sinh peroxisome được hoạt hóa bởi thụ thể gamma, telmisartan có thể hỗ trợ những bệnh nhân kháng insulin và rối loạn dung nạp đường cũng như tăng huyết áp^74-75. Những đặc tính độc đáo của telmisartan biểu hiện bởi một số những lợi ích lâm sàng như kiểm soát huyết áp kéo dài và bảo vệ tim mạch – dẫn đến telmisartan được ghi nhận như 1 tiêu chuẩn vàng trong điều trị và đã được khuyến cáo như 1 chọn lựa ưa thích của chẹn thụ thể angiotensin II^76-77. Ngoài ra telmisartan cũng được ghi nhận là 1 chọn lựa điều trị quan trọng cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2 trong việc tối ưu hóa tác dụng bảo vệ thận và tim mạch⁷⁸. Những chứng thực này đã chỉ định telmisartan như 1 chọn lựa chẹn thụ thể angiotensin II ưa thích trong điều trị kết hợp.

Bảng 3: Những tính chất được động của chẹn thụ thể angiotensin II^49,50,79

Tmax: Thời gian để đạt nồng độ tối đa trong huyết tương

¹Giá trị trong ngoặc là khi chuyển hóa chủ động của losartan

²Đối với olmesartan medoxomil

³Dựa trên tỷ lệ xuất hiện trong nước tiểu khi truyền tĩnh mạch olmesartan

⁴Xuất hiện trong phân của telmisartan

Vài nghiên cứu chứng minh tính ưu việt của telmisartan khi so sánh với các chẹn thụ thể angiotensin II khác về hiệu quả hạ áp trong 24 giờ, đặc biệt vào thời điểm buổi sáng sớm^80-86. Khi 1 chỉ số êm dịu được dùng để đánh giá hiệu quả hạ áp trong 24 giờ của vài thuốc, telmisartan 80mg có 1 chỉ số êm dịu hơn đáng kể khi so với các chẹn thụ thể angiotensin II losartan và valsartan và ức chế men chuyển angiotensin ramipril và tương đương với amlodipine⁸⁷. Telmisartan hiệu quả hạ áp khi dùng đơn độc^32,34,88,89 hay kết hợp với hydrochlorothiazide^86,90-94 hay amlodipine^37,95,96. Telmisartan/hydrochlorothiazide đã chứng tỏ tốt hơn losartan/hydrochlorothiazide trên những bệnh nhân tăng huyết áp khi theo dõi liên tục 24 giờ bao gồm hiệu quả hạ áp trong vòng 6 giờ cuối của khoảng cách liều^92,97,98. Trong nghiên cứu về Micardis trên những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có tăng huyết áp với béo phì hay thừa cân (SMOOTH), telmisartan/hydrochlorothiazide chứng tỏ giảm nhiều hơn đáng kể huyết áp trung bình theo dõi liên tục trong suốt 24 giờ và trong 6 giờ cuối liều khi so với valsartan/hydrochlorothiazide⁹³. Trong 2 nghiên cứu có đối chứng giả dược lớn, telmisartan/hydrochlorothiazide cũng chứng tỏ tác dụng hạ áp tốt hơn valsartan/hydrochlorothiazide ở những bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 và 2^86-94. Trên những bệnh nhân suy thận, có ít dữ liệu về hiệu quả của telmisartan/hydrochlorothiazide khi so sánh với giả dược, telmisartan đơn trị liệu hay các dạng kết hợp có chẹn angiotensin II khác. Nghiên cứu về telmisartan và enlapril trên bệnh nhân đái tháo đường (DETAIL), mà trong đó có trên 80% bệnh nhân nghiên cứu có vi đạm niệu, đã chứng tỏ hiệu quả của telmisartan khi kết hợp với lợi tiểu⁹⁹. Khi chuyển đổi từ dùng liều cao chẹn thụ thể angiotensin sang telmisartan 40 mg/ hydrochlorothiazide 12.5 mg trên các bệnh nhân có kiểm soát huyết áp kém và bệnh thận mạn từ nhẹ tới trung bình thì thấy có tác dụng hạ áp gia tăng và giảm tiết đam niệu ủng hộ cho sự kết hợp này có hiệu quả trên nhóm dân số này¹⁰⁰. Telmisartan/hydrochlorothiazide cũng chứng tỏ khả năng dung nạp rất tốt. Một phân tích hồi cứu của 50 nghiên cứu đánh giá telmisartan đơn trị liệu hay kết hợp với hydrochlorothiazide cho thấy việc thêm vào hydrochlorothiazide không có 1 tác dụng bất lợi nào trên khả năng dung nạp rất tốt của telmisartan khi so sánh với giả dược¹⁰¹. Những khả năng dung nạp tương tự cũng được báo cáo với các dạng kết hợp chẹn thụ thể angiotensin II/ hydrochlorothiazide khác^102-104.

Các nghiên cứu cũng chứng tỏ lợi ích điều trị của telmisartan và amlodipine kết hợp so với đơn trị liệu trong việc đạt và duy trì huyết áp mục tiêu trên những bệnh nhân tăng huyết áp^37,95,96,105. Phân tích phân nhóm của một nghiên cứu thực hiện trên những bệnh nhân có tăng huyết áp từ vừa tới nặng cho thấy dạng kết hợp telmisartan/amlodipine đã làm giảm huyết áp trung bình của huyết áp tâm thu/tâm trương từ ngồi sang đứng -25.7/-19.5 mmHg ở những bệnh nhân có suy thận nhẹ (ước tính độ lọc cầu thận ≥ 60 ml/phút/1.73 m³) và -26.5/-20.8 mmHg trên những bệnh nhân có suy thận từ trung bình đến nặng (ước tính độ lọc cầu thận < 60 ml/phút/1.73 m³). Huyết áp mục tiêu < 140/90 mmHg đạt được trên 76.6% bệnh nhân có suy thận nhẹ và trên 75% bệnh nhân có suy thận từ trung bình đến nặng¹⁰⁶. Trong 1 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi thực hiện trong 8 tuần trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có tăng huyết áp giai đoạn 1 và 2 (huyết áp tâm thu > 150 mmHg) dạng kết hợp telmisartan/amlodipine khởi đầu trị liệu thì tốt hơn so với amlodipine 10mg¹⁰⁷. Huyết áp mục tiêu 140/90 mmHg đạt được ở 71.4 bệnh nhân điều trị với viên duy nhất telmisartan/amlodipine so với 53.8% điều trị với amlodipine 10 mg mà thôi. Đối với mục tiêu huyết áp nghiêm ngặt hơn ≤ 130/80 mmHg, tỷ lệ này lần lượt là 36.4% và 17.9% đối với nhóm telmisartan/amlodipine và nhóm amlodipine 10 mg.

Ngoài kết cục lợi ích trên huyết áp, telmisartan thêm vào còn cho thấy giảm tần suất phù ngoại biên gây ra bởi amlodipine. Tác dụng này được cho rằng liên quan tới giảm khả năng siêu lọc của thận gây ra bởi chẹn kênh canxi và tiểu đạm. Trong 1 nghiên cứu lâm sàng gần đây cho thấy giảm 70% tỷ lệ albumin/creatinin trong nước tiểu trên những bệnh nhân điều trị với telmisartan và amlodipine kết hợp so với amlodipine đơn trị liệu (Hình 1)¹⁰⁷.

Hình 1: Tác động trên thận của amlodipine và viên kết hợp duy nhất telimisartan/amlodipine. Tỷ lệ albumin/creatinin nước tiểu sau 8 tuần điều trị với viên kết hợp duy nhất telmisartan/amlodipine hay amlodipine đơn trị liệu ở bệnh nhân đái tháo đường, tăng huyết áp.

Điều trị kết hợp được ưa thích trên bệnh nhân suy thận là gì?

Chẹn hệ renin angiotensin là chọn lựa điều trị được khuyến cáo trên những bệnh nhân suy thận¹⁰⁸. Khi đối mặt với những bệnh nhân suy thận có bằng chứng tổn thương thận, các bác sĩ nên xem xét dùng viên kết hợp duy nhất có chứa chẹn thụ thể angiotensin II vì lý do dung nạp. Có vô số chọn lựa nhưng thường dẫn đến 1 chọn lựa giữa chẹn thụ thể angiotensin/chẹn kênh canxi và chẹn thụ thể angiotensin/hydrochlorothiazide và do đó cần xem xét bằng chứng của 2 dạng kết hợp này trên bệnh nhân suy thận.

Trong 1 nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở về albumin tiết ra trong nước tiểu ở 207 bệnh nhân tăng huyết áp khi so sánh điều trị giữa chẹn thụ thể angiotensin II, olmesartan ở dạng kết hợp với hoặc hydrochlorothiazide hoặc chẹn kênh canxi, amlodipine, chẹn thụ thể angiotensin/hydrochlorothiazide làm giảm tỷ lệ albumin/creatinin trong nước tiểu đáng kể hơn. Kết quả này cùng với việc giảm huyết áp tâm thu ban đêm nhiều hơn cho thấy tác dụng trên thận khác nhau là do sự khác nhau trong hạ áp¹⁰⁹.Trong nghiên cứu ngăn ngừa biến cố tim mạch thông qua điều trị kết hợp ở những bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu (ACCOMPLISH) có mẫu 11.506 bệnh nhân điều trị với ức chế men chuyển, benazepril kết hợp với amlodipine làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển tới bệnh thận cũng như biến cố bệnh lý tim mạch khi so với benazepril/ hydrochlorothiazide trên những bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ cao biến cố tim mạch. Thật ra, 2% bệnh nhân tiến triển bệnh thận mạn ở nhóm benazepril/amlodipine so với 3.7% ở nhóm benazepril/hydrochlorothiazide (tỷ số nguy cơ 0.52; khoảng tin cậy 95%, 0.41-0.65, p<0.0001). Khoảng 18% bệnh nhân trong nghiên cứu ACCOMPLISH có độ lọc cầu thận ước tính < 60ml/phút/1.73 m³, có bệnh thận, và 6.1% được định nghĩa có bệnh thận dựa trên mức creatin trong máu hay có tiểu đạm đại thể¹¹¹. Sự khác nhau về tác dụng bảo vệ thận giữa 2 nhóm thì dường như không do sự khác nhau về mức kiểm soát huyết áp bởi vì kiểm soát 24 giờ liên tục thì tương nhau ở 2 nhánh điều trị^112,113. Tác dụng bảo vệ thận lớn hơn đáng kể được cho rằng do chẹn hệ renin angiotensin kết hợp với amlodipine hơn hydrochlorothiazide dường như do đặc tính huyết động hay chuyển hóa của từng kết hợp riêng biệt^112,113.

Quan điểm cho rằng lợi tiểu thiazide làm giảm độ lọc cầu thận và giảm hiệu quả hơn trên suy thận cũng có thể ảnh hưởng đến tác động hiệu quả và bảo vệ thận của điều trị kết hợp. Kết quả là lợi tiểu quai hơn thiazide được khuyến cáo đặc biệt trên những bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối/ tiểu đạm bởi vì chúng dễ dàng tăng tính lợi tiểu ở những bệnh nhân có độ lọc cầu thận thấp^6,7.

Những phát hiện này cho rằng kết hợp một chẹn hệ renin angiotensin kết hợp với một chẹn kênh canxi hơn là với hydrochlorothiazide, có thể là kết hợp được chọn lựa cho những bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ tim mạch cao như là những bệnh nhân bệnh động mạch vành có hay không cơn đau thắt ngực ổn định, những bệnh nhân có nguy cơ rối loạn chuyển hóa (ví dụ đái tháo đường, béo phì hay hội chứng rối loạn chuyển hóa) và đặc biệt những bệnh nhân có bệnh thận. Ngoài ra, cũng nên lưu ý có vài dữ liệu cho rằng lợi tiểu thiazide có thể làm giảm khả năng cân bằng đường máu và do đó có tần suất đái tháo đường cao hơn các nhóm hạ áp khác^114,115. Hơn thế nữa khi so sánh với olmesartan/hydrochlorothiazide, olmesartan/amlodipine có tác động lên chuyển hóa và viêm tốt hơnvà nguy cơ đái tháo đường mới mắc ở những bệnh nhân không có đái tháo đường và hội chứng chuyển hóa thấp hơn¹¹⁶. Những chứng cứ này càng củng cố cho kết hợp chẹn thụ thể angiotensin II/ chẹn kênh canxi là kết hợp điều trị được ưa thích, đặc biệt trên những bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa đi kèm như đái tháo đường.

Tác dụng bảo vệ thận của chẹn thụ thể angiotensin II và ức chế men chuyển angiotensin thì liên quan tới khả năng ngăn chặn hoạt động của hệ renin angiotensin¹¹⁷. Điều này làm cho chẹn hệ renin angiotensin là chọn lựa điều trị cho những bệnh nhân bệnh thận có đái tháo đường và bệnh thận không có đái tháo đường mà có đạm niệu¹⁰⁸. Đối với chẹn thụ thể angiotensin II, bằng chứng cho những khuyến cáo của hướng dẫn điều trị là một số các thử nghiệm lâm sàng (chủ yếu ở những bệnh nhân bệnh thận mạn) cho thấy chẹn thụ thể angiotensin II có tác dụng bảo vệ thận độc lập với tác dụng hạ áp của chúng (Bảng 4). Ví dụ nghiên cứu Irbesartan trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và vi đạm niệu (IRMA2) cho thấy irbesartan kết hợp với các thuốc hạ áp khác, có thể ngăn ngừa tiển triển của bệnh thận đái tháo đường ở những bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đường típ 2 và vi đạm niệu liên tục¹¹⁸. Cũng trên những bệnh nhân đái tháo đường, nghiên cứu irbesartan trên bệnh thận đái tháo đường (IDNT) chứng tỏ rằng irbesartan làm giảm đáng kể nguy cơ của kết cục tiên phát gộp của tăng gấp đôi nổng độ creatinin trong máu, bệnh thận giai đoạn cuối hay tử vong khi so sánh với giả dược và amlodipine¹¹⁹. Losartan cũng chứng tỏ tác dụng bảo vệ thận trong nghiên cứu losartan kháng lại angiotensin II (RENAAL)¹²⁰. Ngoài ra nghiên cứu giảm vi đạm niệu với valsartan (MARVAL) cho thấy tỷ lệ albumin niệu giảm nhiều hơn khi so sánh valsartan với amlodipine khi có cùng mức giảm huyết áp^106-121.

Bảng 4: Kết quả những nghiên cứu lâm sàng chứng minh tác dụng bảo vệ thận của chẹn thụ thể angiotensin II

Trên những bệnh nhân tăng huyết áp, telmisartan đã được chứng minh có tác dụng bảo vệ thận. Trong nghiên cứu DETAIL, telmisartan không thua kém ức chế men chuyển angiotensin, enalapril, trong tác dụng bảo vệ thận kéo dài khi đo bằng sự thay đổi của độ lọc cầu thận ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2⁹⁹. Nghiên cứu đánh giá tính hiệu quả của telmisartan so với valsartan trên những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tăng huyết áp mà có bệnh thận rõ (VIVALDI) đã chứng minh telmisartan và valsartan có mức bảo vệ thận tương đương nhau khi theo dõi những thay đổi về đạm niệu 24 giờ, albumin niệu 24 giờ và độ lọc cầu thận ước tính¹²⁴. Trái lại telmisartan tác dụng tốt hơn về giảm đạm niệu khi so sánh với losartan, mặc dù hạ áp tương đương ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tăng huyết áp có bệnh thận rõ¹²².

Telmisartan cũng hiệu quả trên những bệnh nhân không tăng huyết áp. Dựa trên những kết luận của nghiên cứu ONTARGET trong đó phân bố ngẫu nhiên 25.620 bệnh nhân có bệnh mạch máu hay đái tháo đường có tổn thương cơ quan đích được cho dùng telmisartan hay ức chế men chuyển ramipril hay kết hợp 2 thuốc³², telmisartan là chẹn thụ thể angiotensin II duy nhất có chỉ định trong ngăn ngừa bệnh lý tim mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp trên bệnh nhân đái tháo đường đã có tổn thương cơ quan đích như bệnh thận. ONTARGET cũng chứng minh 2 thuốc hiệu quả tương đương trong giảm kết cục gộp tiên phát của tử vong tim mạch, nhồi náu cơ tim, đột quỵ hay nhập viện do suy tim (nguy cơ tương đối 1.01; khoảng tin cậy 95%, 0.94 – 1.09) nhưng telmisartan dung nạp tốt hơn ramipril³². Trước đây ramipril đã được chứng minh đặc tính ngăn ngừa biến cố tim mạch trong nghiên cứu đánh giá ngăn ngừa kết cục tim (HOPE)¹²⁵. Bằng chứng từ ONTARGET và nghiên cứu TRANSCEND cũng hỗ trợ cho tác dụng bảo vệ thận của telmisartan^126-128.

Hướng dẫn điều trị khuyến cáo các chẹn hệ renin angiotensin như ức chế men chuyển và chẹn thụ thể angiotensin II là chọn lựa điều trị cho những bệnh nhân suy thận¹⁰⁸. Những thuốc hạ áp khác có thể cho thêm nếu không kiểm soát được huyết áp. Ngoài ra vấn đề dung nạp và tác dụng phụ, đặc biệt sự xuất hiện ho do ức chế men chuyển, hỗ trợ việc dùng chẹn thụ thể angiotensin II hơn là ức chế men chuyển trong điều trị phối hợp ở những bệnh nhân suy thận¹²⁹.

Tóm tắt và kết luận

Ngày nay người ta đã thừa nhận đơn trị sẽ không đạt được và duy trì huyết áp đích ở phần lớn bệnh nhân tăng huyết áp. Do đó, khởi đầu bằng điều trị phối hợp đang được gia tăng áp dụng và khuyến cáo bởi các hướng dẫn điều trị, đặc biệt trên những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch như tiền sử biến cố tim mạch trước đây, đái tháo đường đi kèm, vi đạm niệu và bằng chứng của tổn thương cơ quan như bệnh thận⁷. Những hướng dẫn điều trị cũng khuyến cáo việc dùng các viên kết hợp duy nhất hơn là kết hợp các viên thuốc do khả năng tuân thủ⁷. Ở những bệnh nhân có bằng chứng bệnh thận hay có nguy cơ cao tiến triển bệnh thận như đái tháo đương, huyết áp cao hơn mức bình thương hay tăng huyết áp rõ, những hướng dẫn điều trị khuyến cáo rõ ràng việc điều trị có kết hợp chẹn hệ renin angiotensin do khả năng bảo vệ thận của chúng tốt hơn khi so với các nhóm thuốc hạ áp khác⁷. Điều trị kết hợp bao gồm một chẹn thụ thể angiotensin II hơn là một ức chế men chuyển có thể được ưa chuộng hơn do chẹn thụ thể angiotensin II có khả năng dung nạp tốt hơn dẫn đến tăng tính tuân thủ điều trị. Ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có đạm niệu và/hay có suy thận, điều trị có chẹn thụ thể angiotensin II được khuyến cáo bởi vì những thuốc này trì hoãn sự tiến triển của bệnh thận.

Bảng 5: Những thuốc huyết áp được ưu tiên dựa trên tổn thương cơ quan dưới lâm sàng, biến cố lâm sàng và bệnh lý đi kèm⁶

Viên kết hợp duy nhất có 2 thuốc thì có thể kết hợp với hydrochlorothiazide hay amlodipine. Telmisartan, một chẹn thụ thể angiotensin II kéo dài có tác dụng hạ áp 24 giờ tốt hơn các thuốc chẹn thụ thể angiotensin II khác, và là chẹn thụ thể angiotensin II duy nhất có chỉ định ngăn ngừa các biến cố tim mạch và có viên kết hợp duy nhất 2 công thức telmisartan/hydrochlorothiazide và telmisartan/amlodipine. Việc đưa ra quyết định dùng thứ nào trên bệnh nhân tăng huyết áp có bằng chứng suy thận thì khó khăn do thiếu dữ liệu nghiên cứu lâm sàng. Tuy nhiên bằng chứng từ nghiên cứu ACCOMPLISH hỗ trợ việc dùng chẹn hệ renin angiotensin kết hợp với chẹn kênh canxi hơn là với hydrochlorothiazide cho những bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ tim mạch cao như bệnh lý động mạch vành có hay không có cơn đau thắt ngực ổn định, bệnh nhân có nguy cơ chuyển hóa và đặc biệt ở những bệnh nhân bệnh thận^110,111. Dữ liệu chứng tỏ lợi ích trên tác dụng chuyển hóa và viêm của điều trị kết hợp chẹn thụ thể angiotensin II/ chẹn kênh canxi (so với điều trị chẹn thụ thể angiotensin/hydrochlorothiazide) cho thấy việc ưu tiên dùng kết hợp chẹn hệ renin angiotensin và chẹn kênh canxi để kiểm soát huyết áp tốt hơn, trong khi tránh được những rối loạn chuyển hóa sau này và bảo vệ thận khỏi tổn thương nữa¹¹⁶. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân tăng huyết áp có tăng nguy cơ tim mạch đòi hỏi một thuốc hạ áp mà đặc biệt giảm thể tích máu thì việc kết hợp chẹn thụ thể angiotensin II để bảo vệ thận với một lợi tiểu thiazide có thể là một chọn lựa điều trị.

Có một loạt các kết hợp thuốc hạ áp để lựa chọn và việc chọn chế độ điều trị thích hợp nhất cho từng bệnh nhân phải dựa trên một loạt các xem xét: đánh giá cẩn thận bệnh nhân; các yếu tố nguy cơ liên quan và vấn đề suy thận; những đặc tính dược lực/ dược động của các thuốc điều trị và bằng chứng lâm sàng từ các nghiên cứu kết cục.

Tài liệu tham khảo: