Thực hư về tính an toàn của Dabigatran

Thử nghiệm lâm sàng RE-LY công bố năm 2009 đã chứng minh một cách hết sức thuyết phục lợi ích vượt trội của dabigatran so với warfarin trong phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim.

¹ Hiện nay, cùng với các thuốc chống đông uống mới, dabigatran đang dần trở thành một chuẩn mực mới trong điều trị chống đông dài hạn. Gần đây, trên một số trang mạng y khoa và báo chí phổ thông xuất hiện những thông tin bất lợi về tính an toàn của dabigatran. Sự thực về điều này cần được làm rõ nhằm tránh gây hoang mang cho cả thầy thuốc lẫn bệnh nhân.

Dabigatran có tăng nguy cơ chảy máu so với warfarin?

  Trong các vị trí chảy máu, chảy máu nội sọ là đáng sợ nhất vì một ổ chảy máu nội sọ nhỏ cũng có thể để lại di chứng rất nặng nề. Năm 2012 nhóm nghiên cứu RE-LY, đứng đầu là Robert Hart, phân tích biến cố chảy máu nội sọ ở những bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu này.² Tổng cộng có 154 biến cố chảy máu nội sọ xảy ra ở 153 bệnh nhân: 46% là chảy máu trong nhu mô não (tử vong 49%), 45% là chảy máu dưới màng cứng (tử vong 24%) và 8% là chảy máu dưới màng nhện (tử vong 31%). Tần suất chảy máu nội sọ lần lượt là 0,76%, 0,31% và 0,23% mỗi năm ở những bệnh nhân được dùng warfarin, dabigatran 150 mg và dabigatran 110 mg (P < 0,001 khi so sánh cả 2 liều dabigatran với warfarin). Khi xét riêng các biến cố chảy máu nội sọ gây tử vong, nhóm nghiên cứu cũng nhận thấy số biến cố này ở 2 nhóm dabigatran ít hơn rất có ý nghĩa so với ở nhóm warfarin: 13 biến cố ở nhóm dabigatran 150 mg, 11 biến cố ở nhóm dabigatran 110 mg và 32 biến cố ở nhóm warfarin (P < 0,01 khi so sánh cả 2 liều dabigatran với warfarin). Phân tích đa biến bằng mô hình hồi qui Cox cho thấy có 4 yếu tố dự báo độc lập chảy máu nội sọ gồm: được phân vào nhóm warfarin (nguy cơ tương đối 2,9; P < 0,001), có dùng aspirin (nguy cơ tương đối 1,6; P = 0,01, tuổi (nguy cơ tương đối 1,1 ứng với mỗi năm tuổi; P < 0,01) và tiền sử đột quị/cơn thiếu máu não thoáng qua (nguy cơ tương đối 1,8; P = 0,001). Phân tích này chứng tỏ dabigatran ít gây chảy máu nội sọ hơn so với warfarin. Phân tích này cũng cho thấy nguy cơ chảy máu nội sọ tăng khi dùng thuốc chống đông uống (bất kể là warfarin hay dabigatran) chung với aspirin, do vậy trong thực hành cần cân nhắc kỹ việc phối hợp 2 loại thuốc này với nhau.

  Sau khi dabigatran được cơ quan quản lý dược của New Zealand chấp thuận cho dùng để phòng ngừa đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ (ngày 1/7/2011), chỉ trong 2 tháng sau đó đã có khoảng 7000 bệnh nhân ở nước này được bắt đầu cho dùng dabigatran. Trong khoảng thời gian này nhóm nghiên cứu gồm Paul Harper, Laura Young và Eileen Merriman ghi nhận có 44 ca chảy máu, trong đó có 12 ca chảy máu nặng.³  Khi xem xét hồ sơ của 44 trường hợp này, nhóm nghiên cứu nhận thấy tất cả bệnh nhân đều có nhiều yếu tố nguy cơ của chảy máu (tuổi trên 80, suy thận từ vừa đến nặng, nhẹ cân), trong khi liều dabigatran lại không được điều chỉnh phù hợp (nhiều bệnh nhân được cho dùng liều 150 mg x 2/ngày). Từ kết quả khảo sát này có thể rút ra kinh nghiệm là phải tôn trọng chống chỉ định dùng dabigatran (thanh thải creatinin < 30 ml/phút), dùng liều phù hợp (110 mg x 2/ngày cho những đối tượng có nguy cơ chảy máu cao) và theo dõi định kỳ chức năng thận của những bệnh nhân có chức năng thận “giới hạn” (thanh thải creatinin 30-<50 ml/phút).

  Tháng 10/2010 FDA (Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) chấp thuận cho dùng dabigatran trong chỉ định phòng ngừa đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Trong vài tháng sau đó có hơn 12.000 người Mỹ được điều trị bằng dabigatran. Sau khoảng thời gian này, FDA nhận được nhiều báo cáo về các biến cố chảy máu nặng liên quan với dabigatran qua hệ thống báo cáo biến cố ngoại ý của cơ quan này. Các chuyên gia FDA muốn tìm hiểu xem khi được đưa vào dùng rộng rãi trong lâm sàng, tần suất chảy máu liên quan với dabigatran có cao hơn so với tần suất được báo cáo trong RE-LY hay không và tính an toàn của dabigatran so với warfarin như thế nào. FDA đã tiến hành so sánh tần suất chảy máu của bệnh nhân dùng dabigatran và warfarin dựa trên cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel được thu thập từ 19/10/2010 đến 31/12/2011.Mini-Sentinel là chương trình hoa tiêu của chương trình Sentinel Initiative (Sentinel Initiative là một hệ thống điện tử quốc gia được FDA xây dựng nhằm giám sát  một cách chủ động tính an toàn của các sản phẩm, cả thuốc lẫn trang thiết bị y tế, đã được FDA chấp thuận cho lưu hành). Kết quả phân tích cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel cho thấy tần suất chảy máu nội sọ và chảy máu ống tiêu hóa của bệnh nhân mới dùng dabigatran thấp hơn so với các tần suất này của bệnh nhân dùng warfarin (bảng 1).⁴ Tần suất chảy máu nội sọ liên quan với dabigatran 0,8-0,9% /100.000 ngày (khoảng 0,003%/năm) trong Mini-Sentinel thậm chí còn thấp hơn rất nhiều so với tần suất này trong nghiên cứu RE-LY. Kết quả phân tích này một lần nữa khẳng định tính an toàn của dabigatran.

  Ngày 2/11/2012 FDA đã ra thông cáo xác nhận nguy cơ chảy máu của người mới dùng dabigatran không cao hơn so với nguy cơ chảy máu của người mới dùng warfarin và khẳng định dabigatran mang lại một lợi ích quan trọng khi được dùng đúng theo hướng dẫn.⁵ EMA (Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu) cũng đã có thông cáo tương tự trước đó.⁶

Bảng 1: Các biến cố chảy máu ở bệnh nhân mới dùng dabigatran và warfarin – Số liệu Mini-Sentinel (tháng 10/2010 – tháng 12/2011)

Dabigatran có tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim?

  Trong nghiên cứu RE-LY được báo cáo ban đầu năm 2009, tần suất nhồi máu cơ tim là 0,72%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg, 0,74%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg và 0,53%/năm ở nhóm warfarin (khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm dabigatran 150 mg với nhóm warfarin; P = 0,048).¹ Năm 2012 Hohnloser và cộng sự phân tích lại số liệu RE-LY và phát hiện thêm 28 ca nhồi máu cơ tim yên lặng (định nghĩa là mới xuất hiện sóng Q bệnh lý ≥ 40 ms trên 2 chuyển đạo ECG kế cận) trong số các bệnh nhân tham gia (chẩn đoán được thực hiện bởi 2 chuyên gia độc lập, không biết bệnh nhân đang dùng thuốc gì).⁷ Theo phân tích bổ sung của Hohnloser và cộng sự, tần suất nhồi máu cơ tim của bệnh nhân dùng dabigatran có cao hơn so với tần suất này của bệnh nhân dùng warfarin, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê: 0.82%/năm ở bệnh nhân dùng dabigatran 110 mg, 0,81%/năm ở bệnh nhân dùng dabigatran 150 mg và 0,64%/năm ở bệnh nhân dùng warfarin (P = 0,09 khi so sánh giữa dabigatran 110 mg với warfarin và P = 0,12 khi so sánh giữa dabigatran 150 mg với warfarin). Nhóm tác giả này cũng báo cáo tần suất các biến cố liên quan với thiếu máu cục bộ tim (gồm nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, ngưng tim được cứu sống và chết do nguyên nhân tim) của 3 nhóm không khác biệt: 3,16%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg, 3,33%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg và 3,41% ở nhóm warfarin.

  Trong năm 2013 này một nhóm tác giả Đan Mạch vừa công bố một nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của dabigatran trong “thế giới thực” (“thế giới thực” – “real word” để phân biệt với thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, trong đó bệnh nhân được tuyển chọn kỹ và theo dõi rất chặt chẽ, không giống điều kiện thực hành thường ngày).⁸ Nhóm tác giả theo dõi 4978 bệnh nhân rung nhĩ được điều trị bằng dabigatran và 8936 bệnh nhân rung nhĩ được điều trị bằng warfarin (ghép cặp theo tỉ lệ 1:2). Thời gian theo dõi trung vị là 10,5 tháng. Kết quả nghiên cứu như sau: (1) Tần suất đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống của bệnh nhân dùng dabigatran và bệnh nhân dùng warfarin không khác biệt; (2) Tử vong hiệu chỉnh của bệnh nhân dùng dabigatran thấp hơn so với bệnh nhân dùng warfarin (HR hiệu chỉnh 0,79 [KTC 95% 0,65-0,95] khi so sánh giữa dabigatran 110 mg và warfarin; HR hiệu chỉnh 0,57 [KTC 95% 0,40-0,80] khi so sánh giữa dabigatran 150 mg và warfarin); (3) Tần suất chảy máu nội sọ của bệnh nhân dùng dabigatran thấp hơn so với bệnh nhân dùng warfarin (HR hiệu chỉnh 0,24 [KTC 95% 0,08-0,56] khi so sánh giữa dabigatran 110 mg và warfarin; HR hiệu chỉnh 0,08 [KTC 95% 0,01-0,40] khi so sánh giữa dabigatran 150 mg và warfarin); (4) Tần suất nhồi máu cơ tim của bệnh nhân dùng dabigatran thấp hơn so với bệnh nhân dùng warfarin (HR hiệu chỉnh 0,30 [KTC 95% 0,18-0,49] khi so sánh giữa dabigatran 110 mg và warfarin; HR hiệu chỉnh 0,40 [KTC 95% 0,21-0,70] khi so sánh giữa dabigatran 150 mg và warfarin). Phân tích dữ liệu từ “thế giới thực” này không những bổ sung thông tin về hiệu quả của dabigatran mà còn góp phần xua tan những lo ngại không có cơ sở về tính an toàn của thuốc.

  Nói tóm lại, các dữ liệu hiện có cho phép khẳng định dabigatran không tăng nguy cơ chảy máu hoặc nhồi máu cơ tim so với warfarin. Khi được dùng đúng chỉ định, đúng liều và có theo dõi thích hợp, dabigatran cung cấp giải pháp chống đông tối ưu cho bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim.

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)      Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

2)      Hart RG, Diener HC, Yang S, et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran. The RE-LY trial. Stroke 2012;43. DOI: 10.1161/STROKEAHA.112.250614.

3)      Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med 2012;366:864-866.

4)      Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med 2013. DOI:10.1056/NEJMp1302834.

5)      FDA Drug Safety Communication: Update on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran). http://www.fda.gov/Drugs/drugsafety/ucm326580.htm

6)      European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa. Data confirm positive benefit-risk balance of anticoagulant medicine, but modifications to product information for clearer guidance needed. EMA/337406/2012.

7)      Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation 2012;125:669-676.

8)      Larsen TB, Rasmussen LH, Skjoth F, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real world” patients with atrial fibrillation. A prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol 2013;61:2264-2273.