Thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh tác động của Indapamide với Hydrochlorothiazide trên chức năng tâm thất và chức năng động mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường

0
383

TÓM TẮT:

Mục tiêu

Mục tiêu của nghiên cứu là so sánh tác dụng của 2 loại thuốc lợi tiểu, indapamide và hydrochlorothiazide, kèm theo một ức chế men chuyển, lên chức năng tâm thất và chức năng động mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo đái tháo đường.

 

 

Người dịch: BS CKI TRẦN THANH TUẤN

 Khoa TIM MẠCH – Bệnh viện Đại Học Y Dược TP HCM

 

Phương pháp

Đây là một nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên, có kiểm soát, thiết kế PROBE nghiên cứu ở 56 bệnh nhân (tuổi trung bình 57 ± 9 tuổi, 52% nam) có tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình và đái tháo đường type 2, phân suất tống máu bình thường, bệnh nhân phân chia ngẫu nhiên thành nhóm điều trị indapamide phóng thích chậm (1,5 mg/ngày) và nhóm điều trị với hydrochlorothiazide (25 mg/ngày), cả hai nhóm đều được dùng kết hợp với quinapril (10-40 mg/ngày). Tất cả bệnh nhân đều được siêu âm tim qui ước, siêu âm tim Doppler mô và siêu âm tim Speckle Tracking (STE), đánh giá chức năng của nội mạc và chức năng động mạch, chỉ dấu sinh học, lúc bắt đầu nghiên cứu và sau 6 tháng.

Kết quả

Giảm huyết áp tâm thu và tâm trương giảm tương tự ở cả hai nhóm, 15% và 9% với indapamide và 17% và 10% với hydrochlorothiazide (P <0,05). Vận tốc tâm thu trung bình khảo sát theo chiều dài và sức căng khảo sát theo chiều dài  tăng 7% và 14% với indapamide (từ 5,6 ± 1,8-6,0 ± 1,1 cm/s và từ 16,2% ± 1,8% đến 18,5% ± 1,1%, (P <0,05), nhưng không thay đổi với hydrochlorothiazide (P <0,05), trong khi phân suất tống máu và chức năng tâm thu không thay đổi. Tương tự như vậy, vận tốc trung bình đầu tâm trương khảo sát theo chiều dài tăng 31% với indapamide (P<0,05), nhưng không thay đổi với hydrochlorothiazide (P <0,05). Những thay đổi này cùng với sự cải thiện chức năng nội mạc và chức năng động mạch xảy ra ở nhóm bệnh nhân dùng indapamide, nhưng không xảy ra với nhóm bệnh nhân dùng hydrochlorothiazide.

Kết luận

Indapamide cho thấy cải thiện các thông số đo lường về chức năng nội mô và chức năng động mạch, làm tăng chức năng thất trái so với hydrochlorothiazide ở bệnh nhân tăng huyết áp đi kèm với đái tháo đường, sau 6 tháng điều trị. Nghiên cứu này cho thấy rằng indapamide, thuốc lợi tiểu giống thiazide, có tác dụng quan trọng lên mạch máu và có thể cải thiện khớp nối giữa nội mạch và tâm thất.

Mục tiêu điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 vẫn còn đang tranh cãi. Khuyến cáo của châu Âu và Mỹ đề nghị một mục tiêu huyết áp thấp hơn 140/90 mmHg, hướng dẫn mới của châu Âu đề xuất một mục tiêu <140/85 mmHg. Tuy nhiên, chưa tới 25% số bệnh nhân tăng huyết áp và đái tháo đường đạt đến mục tiêu này. Hướng dẫn tăng huyết áp mới của Mỹ đề xuất một mục tiêu <140/90 cho bệnh nhân <60 tuổi và <150/90 cho bệnh nhân ≥60 tuổi. Điều trị kết hợp thuốc thường được khuyến cáo. Trong đó có thể bao gồm thuốc lợi tiểu, một trong những thuốc được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường.

Indapamide là một thuốc lợi tiểu, có tác dụng hạ huyết áp tương tự với hydrochlorothiazide. Ngoài ra các nghiên cứu lâm sàng đã được chứng minh rằng indapamide có chức năng bảo vệ tim mạch và bảo vệ thận ở bệnh nhân tăng huyết áp. Cơ chế của hiện tượng này có thể liên quan đến tính chất chống oxy hóa cũng như để cải thiện chức năng vi mạch máu và hiệu quả chống xơ hoá. Tuy nhiên, hiện nay đang thiếu các nghiên cứu chi tiết để so sánh hiệu quả giữa 2 thuốc lợi tiểu trên chức năng tim, chức năng động mạch và khớp nối tâm thất và động mạch.

Chúng tôi thiết kế nghiên cứu này (nghiên cứu Aisha; ClinicalTrials.org: NCT00980187), ở những bệnh nhân tăng huyết áp đi kèm với đái tháo đường type 2 nhằm so sánh hiệu quả của indapamide với hydrochlorothiazide trên huyết áp; chức năng nội mạc, chức năng động mạch và chức năng tim; khớp nối giữa tâm thất và động mạch; chỉ dấu sinh học; và xét nghiệm máu (chuyển hóa glucose, lipid, khoáng chất và axit uric).

PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên, song song, có kiểm soát, nhãn mở, làm mù lúc kết thúc nghiên cứu  (thiết kế PROBE) ở 56 bệnh nhân (tuổi trung bình 57 ± 9 tuổi, 29 nam): (1) từ 18 tuổi trở lên, (2) có tiền sử tăng huyết áp nguyên phát và huyết áp 24 giờ ban ngày> 135 mmHg và / hoặc> 85 mm Hg, (3) đái tháo đường type 2, và (4) nhịp xoang. Bệnh nhân ngưng điều trị hạ huyết áp trước đó ít nhất hai tuần, được đánh giá lại tiêu chuẩn chọn bệnh trước khi đưa vào nghiên cứu.

Sự phân bố ngẫu nhiên và theo dõi

Sử dụng phương pháp chọn ngẫu nhiên để phân thành hai nhóm: indapamide SR 1,5mg một lần trong ngày hoặc 25 mg hydrochlorothiazide một lần trong ngày. Bệnh nhân được chia mù các nhánh điều trị. Quinapril 10-40 mg/ một lần trong ngày được dùng như một điều trị nền trong tất cả các bệnh nhân từ lúc bắt đầu nghiên cứu để đạt được kiểm soát huyết áp phù hợp. Ba lần khám được thực hiện trong 6 tuần đầu tiên, mỗi 14 ngày để theo dõi huyết áp và tối ưu hóa điều trị bằng cách chỉnh liều quinapril để đạt được một mục tiêu huyết áp <130/80 mm Hg và để đánh giá sự an toàn của điều trị. Lần khám khác được thực hiện trong tuần thứ 12, và lần khám cuối cùng được thực hiện trong tuần thứ 26 (6 tháng). Tiêu chí chính là sự thay đổi trong giá trị trung bình vận tốc tâm thu thất trái được khảo sát theo chiều dọc, được định nghĩa là phần trăm thay đổi ở thời điểm thúc thời gian theo dõi 6 tháng so với giá trị ban đầu, lúc bắt đầu nghiên cứu. Tiêu chí thứ phát là sự thay đổi trong vận tốc tâm trương trung bình khảo sát theo chiều dọc, sức căng chung được khảo sát theo chiều dọc, các thông số của độ cứng động mạch và chức năng nội mô, các thông số của khớp nối tâm thất động mạch, và biểu hiện trên chỉ dấu sinh học và các thông số sinh học.

Ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu và sau 6 tháng theo dõi bệnh nhân được thực hiện  thăm khám đầy đủ; theo dõi huyết áp 24 giờ; ECG 12 chuyển đạo chuẩn; siêu âm qui ước, siêu âm Doppler mô và siêu âm tim Speckle Tracking (STE); đánh giá các chức năng  động mạch và các chức năng nội mô; công thức máu, sinh hoá, tổng phân tích nước tiểu; amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP); và chỉ dấu của  xơ cơ tim, nồng độ amino-terminal propeptide of type I procollagen (P1NP), và arboxy-terminal telopeptide of collagen type I (CITP), bằng xét nghiệm điện di miễn dịch huỳnh quang, sử dụng máy phân tích miễn dịch Roche Elecsys 1010/2010 và E170 Modular Analytics, Basel, Thụy Sĩ.

KẾT QUẢ

Bệnh nhân

Được nhận vào nghiên cứu, thời gian chẩn đoán tăng huyết áp là 1-20 tháng, trong khi thời gian chẩn đoán bệnh đái tháo đường là 2-12 tháng (không khác nhau giữa các nhóm). 41 bệnh nhân (73%) sử dụng một ức chế men chuyển (ACE); 13 (23%) sử dụng một thuốc chẹn thụ thể angiotensin; 26 (46%) sử dụng một thuốc chẹn â; 21 (37%)sử dụng một chất đối kháng canxi; 25 (45%) sử dụng một thuốc lợi tiểu; và 38 (68%) sử dụng một statin; và 38 bệnh nhân (68%) sử dụng thuốc đường huyết uống, trong khi chỉ có 3 (5%) dùng insulin. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thông kê giữa các nhóm liên quan đến các phương pháp điều trị hoặc các đặc tính cơ bản khác, được trình bày trong Bảng I.

Huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương giảm tương tự trong thời gian theo dõi, 15% và 9%, trên indapamide và 17% và 10%, trên hydrochlorothiazide (P <0,05) (Hình 2). Có sự tuân thủ điều trị tốt (từ 80% đến 120% cho 5 sau buổi thăm khám, được khảo sát bằng cách đếm những viên thuốc) và không khác biệt giữa 2 nhóm điều trị. Tại mổi lần khám và vào lúc kết thúc nghiên cứu, liều trung bình của quinapril được sử dụng là không khác nhau giữa 2 nhóm điều trị (16 ± 10 mg ở cả hai nhóm tại thời điểm kết thúc nghiên cứu).

Ảnh hưởng của indapamide và hydrochlorothiazide trên chức năng thất trái

Vận tốc tâm thu trung bình khảo sát theo chiều dọc (Hình 3) và sức căng chung khảo sát theo chiều dọc tăng 7% và 14% trên indapamide, tương ứng (cả P <0,05), nhưng giảm không có đáng kể trên hydrochlorothiazide (Bảng II). Sự thay đổi của indapamide là lớn hơn đáng kể so với hydrochlorothiazide (P <0,05). Có rất ít sự thay đổi và không có sự khác biệt trong sự thay đổi trong các nhóm điều trị, đối với phân suất tống máu, vận tốc tâm thu và sức căng toàn bộ tâm thất. Vận tốc đầu tâm trương trung bình khảo sát theo trục dọc (Hình 3) tăng 15% với indapamide (P <0,05) nhưng giảm không đáng kể trên hydrochlorothiazide (P <0,05), trong khi đó vận tốc lan truyền dòng chảy tăng 31% với indapamide (P <0,05) và không thay đổi với hydrochlorothiazide. Cũng có một giảm có liên quan của các tỷ lệ E/Ea (11% và 13% tương ứng cho thành bên và vùng vách) với indapamide, với một sự thay đổi đáng kể so với hydrochlorothiazide. Tất cả những thay đổi này là độc lập với các thay đổi huyết áp (huyết áp tâm thu hay tâm trương). Trong khi đó, chúng độc lập với những khác biệt cơ bản trong giới tính và tình trạng hút thuốc lá giữa 2 nhóm.

Ảnh hưởng của indapamide và hydrochlorothiazide trên chức năng mạch máu

Các thông số về độ cứng động mạch (Hình 3) giảm với indapamide, 13% đến 17%, trong khi đó chúng trở xấu hơn với hydrochlorothiazide (P <0,01) (Bảng III). Trong khi đó, chức năng nội mô được cải thiện 24% với indapamide, và xấu đi 18% trên hydrochlorothiazide (P<0,05). Vì vậy, có sự gia tăng liên quan, 26%, biên độ của sóng nén, một tham số của các mối liên quan tâm thất động mạch, trong khi đó giảm đáng kể, 32%, trên hydrochlorothiazide (P <0,01ị). Tất cả những thay đổi này là độc lập với các thay đổi huyết áp (huyết áp tâm thu hay tâm trương). Trong khi đó, chúng độc lập với những khác biệt cơ bản trong giới tính và tình trạng hút thuốc lá giữa 2 nhóm.

BÀN LUẬN

Chúng tôi đã chỉ ra rằng, ở những bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình có kèm theo đái tháo đường type 2, indapamide cải thiện chức năng tâm thu thất trái và chức năng tâm trương sau 6 tháng so với hydrochlorothiazide. Những thay đổi này liên quan với sự cải thiện chức năng nội mô, giảm các thông số của độ cứng động mạch, và tối ưu hóa mối liên hệ tâm thất động mạch. Những kết quả này khẳng định giả thuyết của chúng tôi rằng indapamide có một tác dụng có lợi trên các thông số của các mối liên quan tâm thất động mạch, trước khi nó làm giảm áp lực đổ đầy thất trái trung bình hoặc gây thoái hoá phì đại thất trái. Trong khi đó, indapamide có vẻ chuyển hoá tốt hơn.

So sánh tác dụng của indapamide và hydrochlorothiazide trên chức năng tim và động mạch

Indapamide là một thuốc lợi tiểu có tác dụng trên huyết áp tương tự như hydrochlorothiazide. Nó đặc biệt có hiệu quả trong việc ngăn ngừa đột quỵ và ngăn ngừa tiến triển đến rối loạn chức năng thất trái và rối loạn chức năng thận ở bệnh nhân tăng huyết áp có kèm theo đái tháo đường đường. Nó cũng rất hiệu quả trong bệnh nhân già và người cao tuổi. Cơ chế có thể liên quan đến đặc tính chống oxy hóa, vì indapamide và chất chuyển hóa chính của nó, 5-OH indapamide, có khả năng chống oxy hoá, trong khi đó, hydrochlorothiazide không có tác dụng như vậy. Những đặc tính của indapamide có thể có vai trò về những ảnh hưởng có lợi trên chức năng nội mô. Như vậy, trong một nghiên cứu của 62 bệnh nhân tăng huyết áp, sau 24 tuần điều trị bằng indapamide cộng với một chất ức chế ACE (perindopril) cải thiện FMD (20%), đáng kể hơn hiệu quả của atenolol. Cải thiện chức năng nội mô của indapamide có thể liên quan đến giảm độ cứng động mạch, và quả thật, trong nghiên cứu REASON, trong số 471 bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị trong 48 tuần, kết hợp cùng indapamide/perindopril dẫn đến sự giảm rõ rệt của huyết áp động mạch chủ trung tâm hơn atenolol. Điều này có thể liên quan đến sự suy giảm cường độ hoặc làm chậm sóng phản hồi động mạch. Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu so sánh, thực hiện lần đầu tiên về ảnh hưởng của liều lượng tương đương của indapamide và hydrochlorothiazide, thêm vào một chất ức chế ACE, trên các thông số của chức năng mạch máu (bảng III). Indapamide cải thiện chức năng nội mô một mức độ tương tự như đánh giá trong các nghiên cứu trước đây, kết hợp với giảm phù hợp 3 thông số phản ánh độ cứng động mạch. Mặt khác, hydrochlorothiazide liên quan tới sự tiến triển của rối loạn chức năng nội mô và độ cứng động mạch. Trong khi đó, indapamide giảm albumin niệu, một dấu ấn sinh học được cho rằng phản ánh rối loạn chức năng nội mô, trong khi ở hydrochlorothiazide albumin niệu lại tăng.

Những tác dụng có lợi trên mạch máu của indapamide có thể liên quan đến cải thiện các chức năng thất trái và suy giảm phì đại tâm thất trái qua tối ưu hóa khớp nối tâm thất động mạch. Mặc dù có 3 thử nghiệm lâm sàng lớn (LIVE, PICXEL, và REASON) chứng minh hiệu quả của indapamide, đơn độc hoặc kết hợp với perindopril, trong việc thúc đẩy giảm chỉ số khối cơ thất trái, có rất ít nghiên cứu ảnh hưởng của indapamide lên chức năng thất trái. Trong nghiên cứu ADVANCE các phân nhóm Siêu âm tim, 555 bệnh nhân tiểu đường đã trải qua siêu âm tim định lượng trước khi ngẫu nhiên chia vào điều trị 6 tháng và 4 năm với perindopril-indapamide hoặc giả dược. Perindopril-indapamide không có tác dụng lên tỷ lệ E/Ea và chỉ có một sự suy giảm nhẹ của sự gia tăng chỉ số khối lượng trái nhĩ, mặc dù có một sự giảm đáng kể của chỉ số khối cơ thất trái. Nghiên cứu của chúng tôi cung cấp các so sánh lần đầu tiên giữa các tác động của indapamide so với hydrochlorothiazide trên các thông số còn lại của cấu trúc và chức năng thất trái (Bảng II). Indapamide cải thiện huyết áp tâm thu và chức năng tâm trương được khảo sát theo chiều dọc, trong khi đó không có sự thay đổi trên hydrochlorothiazide; thay đổi tương quan với sự cải thiện độ cứng động mạch và các sóng phản xạ, cho là có một tham số của các mối liên kết tâm thất động mạch. Thiếu sự thay đổi đồng thời các chức năng có thể được giải thích bởi sự không đối xứng của các mối liên kết tâm thất động mạch, như đề xuất gần đây, chỉ có sợi cơ của tâm thất trái theo chiều dọc tiếp tục tăng tốc khi chống lại sóng phản xạ giữa tâm thu do tăng độ cứng động mạch. Vì vậy, một loại thuốc làm giảm độ cứng động mạch, như indapamide, có thể có một tác động tốt lên chức năng theo chiều dọc. Điều này cũng được hỗ trợ bởi những phát hiện gần đây của chúng tôi rằng, ở những bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường type 2, giảm chức năng theo chiều dọc đã được dự đoán tốt nhất bởi các thông số, trong đó bao gồm các độ cứng động mạch (mô-đun đàn hồi Young). Tương tự như các nghiên cứu trước đây, indapamide giảm chỉ số khối cơ thất trái vừa phải (12%), cũng liên quan đến việc giảm độ cứng động mạch, mặc dù thực tế rằng trái phì đại tâm thất không phải là một tiêu chí .

Ảnh hưởng của indapamide là có ý nghĩa về thông số thư giãn đầu tâm trương (vận tốc đầu tâm trương theo chiều dọc, vận tốc lan truyền dòng chảy, và tỉ lệ E/Ea) và không phải trên các thông số của rối loạn chức năng tâm trương toàn bộ thất là quá nhạy cảm. Như vậy, cả tỉ số E/A và thời gian giảm tốc có một mối quan hệ hai đỉnh với sự tiến triển của bệnh (tỷ lệ E/A suy giảm sau đó tăng lên; thời gian giảm tốc kéo dài sau đó rút ngắn) và như vậy cũng không tương quan với áp lực cuối tâm trương tâm thất trái. Tương tự như vậy, các thông số dòng chảy tĩnh mạch phổi chủ yếu là chỉ số độ cứng / áp lực đổ đầy cuối tâm trương.

Indapamide được dung nạp rất tốt, chuyển hoá tốt (Bảng IV) xác nhận số liệu báo cáo trước đó trong y văn; so sánh với hydrochlorothiazide gây ra gia tăng đáng kể axit uric và hạ kali máu.

KẾT LUẬN

Indapamide cải thiện các chỉ số của chức năng nội mô và chức năng động mạch và làm tăng chức năng thất trái, chức năng tâm thu và tâm trương theo chiều dọc, so với hydrochlorothiazide, ở những bệnh nhân tăng huyết áp và đái tháo đường, sau 6 tháng. Đây là nghiên cứu đầu tiên theo kiến thức của chúng tôi cho thấy rằng indapamide, thuốc lợi tiểu giống thiazide, có tác dụng quan trọng trên mạch máu có thể cải thiện mối liên kết tâm thất động mạch. Những phát hiện của chúng tôi rất quan trọng trong bối cảnh cuộc tranh luận chung về việc liệu pháp điều trị bằng thuốc khác nhau dẫn đến cùng một mức độ kiểm soát huyết áp có thể có sự khác biệt quan trọng có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Cụ thể, không rõ liệu pháp lợi tiểu nào là tốt nhất ở bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh đái tháo đường, thời gian gần đây, các chuyên gia của NICE tại Anh đã đề nghị sử dụng các loại thuốc giống thiazide bất cứ khi nào một liệu pháp lợi tiểu mới được bắt đầu. Do đó cần thiết có những kết quả thử nghiệm lâm sàng xa hơn.