Tác dụng của phối hợp Perindopril, Indapamide và ức chế Canxi ở bệnh nhân đái tháo đường Típ 2: Kết quả từ thử nghiệm Advance

TÓM TẮT

Mục tiêu của phân tích này là xác định tác dụng của phối hợp liều cố định perindopril và indapamide với ức chế canxi ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. 

Biên dịch: ThS. BS TRẦN CÔNG DUY

Khoa Nội Tim Mạch, Bệnh viện Chợ Rẫy

Bộ môn Nội, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

Thử nghiệm ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation) là một thử nghiệm giai thừa ngẫu nhiên có đối chứng. Tổng số 11.140 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 được phân ngẫu nhiên vào nhóm phối hợp liều cố định perindopril-indapamide (4/1,25 mg) hoặc giả dược. Tác dụng của điều trị ngẫu nhiên đối với tử vong và các kết cục tim mạch nặng được đánh giá ở các phân nhóm chia theo tình trạng sử dụng ức chế canxi tại thời điểm ban đầu. Các bệnh nhân dùng ức chế canxi ban đầu (n = 3.427) có nguy cơ cao hơn so với nhóm không dùng ức chế canxi (n = 7.713) và sử dụng nhiều hơn thuốc hạ áp cùng các liệu pháp bảo vệ khác. Điều trị tích cực giảm 28% nguy cơ tương đối tử vong (khoảng tin cậy [KTC] 95%: 10% – 43%) ở những bệnh nhân sử dụng ức chế canxi so với 5% (-12% đến 20%) ở những bệnh nhân không dùng ức chế canxi (P đồng nhất = 0,02) và 14% (2% – 5%) trong toàn bộ dân số nghiên cứu. Tương tự, nguy cơ tương đối của các biến cố tim mạch nặng giảm 12% (-8% đến 28%) so với 6% (-10% đến 19%) ở nhóm có và không có sử dụng ức chế canxi ban đầu mặc dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (P đồng nhất = 0,38). Các tác dụng phụ không tăng có ý nghĩa ở nhóm dùng ức chế canxi. Sự phối hợp perindopril và indapamide với ức chế canxi có vẻ mang lại tác dụng bảo vệ giảm biến cố tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. (John Chalmers, Hisatomi Arima, Mark Woodward, Giuseppe Mancia, Neil Poulter, Yoichiro Hirakawa, Sophia Zoungas, Anushka Patel, Bryan Williams, Stephen Harrap. Hypertension 2014;63:259-264.)

Từ khóa: ức chế men chuyển, ◼huyết áp, ◼ức chế canxi, ◼đái tháo đường, ◼lợi tiểu, ◼điều trị thuốc, phối hợp, ◼thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.

Sự thất bại chung của chúng ta khi không giải quyết hiệu quả gánh nặng đang tăng dần từ các bệnh lý liên quan huyết áp [1] là một điều đáng buồn vì tỉ lệ kiểm soát ở những bệnh nhân này vẫn còn kém ở hầu hết các vùng trên thế giới [2-7]. Do đó, các hướng dẫn quốc gia, khu vực và quốc tế đều nhấn mạnh tầm quan trọng và nhu cầu thường xuyên của điều trị phối hợp để kiểm soát hiệu quả tăng huyết áp và huyết áp không tối ưu ở nhóm nguy cơ cao [8-13]. Mặc dù có các khuyến cáo này, tỉ lệ kiểm soát huyết áp vẫn còn thấp với nhiều thuốc [4,14,15]. Một tỉ lệ đáng kể các bác sĩ không sử dụng phối hợp liều cố định (một viên thuốc) [16,17] mặc dù có chứng cứ ủng hộ hiệu quả trong việc cải thiện sự tuân thủ điều trị và kiểm soát huyết áp [2-11,13,18-21]. Trong những phối hợp thuốc được khuyến cáo từ các hướng dẫn hiện hành [8-13], một số phối hợp thuốc ưa thích nhất có chứng cứ từ các thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm ức chế men chuyển và lợi tiểu trong thử nghiệm PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) [22], ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation) [19], và HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) [23], và ức chế men chuyển và ức chế canxi trong thử nghiệm ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [24], và ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [20].

Trong bối cảnh này, thử nghiệm ADVANCE mang lại cho chúng ta cơ hội đánh giá lợi ích của phối hợp bộ ba vì chưa có dữ liệu ngẫu nhiên từ các thử nghiệm về kết cục tim mạch. Trong thử nghiệm ADVANCE, các thuốc nghiên cứu là ức chế men chuyển perindopril và lợi tiểu indapamide được sử dụng ở dạng phối hợp liều cố định [19].

Trong bài báo này, chúng tôi so sánh tác dụng của phối hợp perindopril và indapamide ở các phân nhóm chia theo việc sử dụng ức chế canxi ban đầu. Chúng tôi khảo sát ảnh hưởng của phối hợp thuốc đối với các biến cố tim mạch nặng (kết cục chính), tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân. Chúng tôi cũng báo cáo các phân tích quan sát so sánh tác dụng của điều trị ngẫu nhiên phối hợp liều cố định perindopril và indapamide ở các phân nhóm chia theo sử dụng ức chế canxi tại bất kỳ thời điểm nào bất kể trước hay sau phân nhóm ngẫu nhiên.

PHƯƠNG PHÁP

Thử nghiệm ADVANCE là một thử nghiệm giai thừa ngẫu nhiên có đối chứng về giảm huyết áp và kiểm soát đường huyết tích cực ở các bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Chi tiết về thiết kế và quy trình nghiên cứu đã được mô tả trước đây [19],[25]. Các bệnh nhân có thể thích hợp chọn vào nghiên cứu nếu được chẩn đoán đái tháo đường típ 2 ở tuổi ≥ 30 và ≥ 55 tuổi tại thời điểm nhận vào nghiên cứu. Các bệnh nhân được chọn vào cần có ≥ 1 yếu tố sau: tiền sử bệnh tim mạch nặng (đột quỵ, nhồi máu cơ tim, nhập viện vì cơn thoáng thiếu máu não, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, tái thông mạch vành, tái thông động mạch ngoại biên hoặc đoạn chi do bệnh mạch máu) hoặc ≥ 1 yếu tố tim mạch khác. Nghiên cứu không có tiêu chuẩn huyết áp nhận vào. Các thuốc hạ áp trước đó không cần ngưng tại thời điểm bắt đầu giai đoạn chuẩn bị (run-in period). Thử nghiệm được chấp thuận bởi ủy ban đánh giá của mỗi trung tâm và tất cả những người tham gia kí kết bản đồng thuận.

Những người tham gia dung nạp ≥ 6 tuần của giai đoạn chuẩn bị điều trị viên phối hợp liều cố định gồm perindopril (2 mg) và indapamide (0,625 mg) được phân ngẫu nhiên theo kiểu mù đôi vào nhóm phối hợp liều cố định perindopril và indapamide (2,0/0,625 mg trong 3 tháng đầu tiên và 4/1,25 mg sau đó) bắt cặp với nhóm giả dược.

Thông tin về sử dụng ức chế canxi (dihydropyridine hoặc nondihydropyridine) được thu thập tại thời điểm ban đầu và các lần khám theo dõi.

Các kết cục phân tích là các biến cố tim mạch nặng (nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong hoặc tử vong do tim mạch), tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân.

PHÂN TÍCH THỐNG KÊ

Ảnh hưởng của điều trị ngẫu nhiên đối với các biến cố được tính bằng mô hình Cox (Cox proportional hazards model) đơn biến với nguyên tắc theo ý định điều trị (principle of intention-to-treat). Ảnh hưởng của điều trị ngẫu nhiên đối với huyết áp được ước đoán bằng mô hình hỗn hợp tuyến tính. So sánh tác dụng điều trị giữa các phân nhóm bằng cách thêm sự tương tác vào mô hình thống kê. Các tác dụng thuốc cũng được ước đoán từ các phân tích quan sát sử dụng mô hình hồi quy Cox sau khi hiệu chỉnh các biến số được mô tả trong ghi chú của các hình và bảng. Giảm tỉ lệ nguy cơ được tính bằng ([1-tỉ số nguy hại]x100). Tất cả trị số P được tính từ phép kiểm ý nghĩa thống kê 2 đuôi.

KẾT QUẢ

Phân tích dữ liệu ngẫu nhiên

Tổng cộng 11.410 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 được phân ngẫu nhiên vào nhánh huyết áp của thử nghiệm ADVANCE, trong đó 5.569 bệnh nhân được điều trị tích cực với phối hợp cố định perindopril và indapamide và 5.571 bệnh nhân ở nhóm chứng [19]. Trong những bệnh nhân này, 3.427 (1.669 ở nhóm điều trị tích cực và 1.758 ở nhóm giả dược) đang sử dụng ức chế canxi và 7.713 (3.900 ở nhóm điều trị tích cực và 3.813 ở nhóm giả dược) không sử dụng ức chế canxi ban đầu. Thời gian theo dõi trung bình là 4,3 năm. Đặc điểm ban đầu của những bệnh nhân này được trình bày ở bảng 1. Những người dùng ức chế canxi có nguy cơ cao hơn với thời gian đái tháo đường lâu hơn, huyết áp tâm thu và tâm trương cao hơn mặc dù được điều trị nhiều thuốc hạ áp hơn và tỉ lệ các bệnh tim mạch trước đó cao hơn.

 Sự khác biệt huyết áp tâm thu trung bình giữa nhóm điều trị tích cực và nhóm giả dược trong toàn bộ thời gian điều trị ngẫu nhiên là 4,7 mmHg (KTC 95%: 3,8 – 5,6) ở nhóm ức chế canxi và 6,2 mmHg (5,5 – 6,8) ở nhóm không dùng ức chế canxi phản ánh sự khó khăn nhiều hơn của việc giảm huyết áp ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao hơn được điều trị nhiều thuốc hạ áp hơn (Bảng 1 và 2).

Hình 1 cho thấy tác dụng của điều trị ngẫu nhiên ở các phân nhóm chia theo tình trạng sử dụng ức chế canxi ban đầu. Điều trị tích cực với phối hợp liều cố định perindopril và indapamide giảm 28% nguy cơ tương đối tử vong (10% – 43%) ở các bệnh nhân sử dụng ức chế canxi so với 5% (-12% đến 20%) ở những người không dùng ức chế canxi (P đồng nhất = 0,02) và 14% (2% – 5%) đối với toàn bộ dân số nghiên cứu (Hình 1). Các biến cố tim mạch nặng và tử vong do tim mạch cũng có xu hướng giảm nhiều hơn nhưng chưa có ý nghĩa thống kê (Hình 1).

Phân tích dữ liệu quan sát

Chúng tôi so sánh tác dụng giảm huyết áp ở nhóm điều trị ngẫu nhiên phối hợp liều cố định perindopril và indapamide dùng ức chế canxi ở bất kỳ thời điểm nào (bất kể thời điểm ban đầu hoặc trong quá trình theo dõi) với nhóm giả dược không sử dụng ức chế canxi bất kỳ thời điểm nào trước hoặc sau khi phân nhóm ngẫu nhiên. Đặc điểm ban đầu của 2 nhóm đó được trình bày ở bảng S1 trong Phụ lục dữ liệu trực tuyến. Nhóm sử dụng ức chế canxi là nhóm có nguy cơ cao hơn. Ở hình 2, sau khi hiệu chỉnh, nhóm điều trị tích cực cộng với ức chế canxi giảm đáng kể và có ý nghĩa cả tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch.

Chúng tôi cũng so sánh tác dụng giảm huyết áp ở nhóm điều trị tích cực phối hợp liều cố định perindopril và indapamide cũng dùng ức chế canxi lúc ban đầu với nhóm giả dược cũng dùng perindopril nhãn mở và ức chế canxi. Đặc điểm ban đầu của cả 2 nhóm được trình bày ở bảng S2 (Phụ lục dữ liệu trực tuyến). Như trình bày ở hình 3, sau khi hiệu chỉnh, nhóm điều trị bộ ba gồm ức chế men chuyển, lợi tiểu và  ức chế canxi giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân so với các bệnh nhân điều trị kép với ức chế canxi và ức chế men chuyển. Các biến cố tim mạch nặng và tử vong do tim mạch có xu hướng giảm không ý nghĩa thống kê (Hình 3).

Ngưng vĩnh viễn và tác dụng phụ của thuốc điều trị trong nghiên cứu

Tần suất ngưng vĩnh viễn và tác dụng phụ ở nhóm bệnh nhân điều trị tích cực và nhóm giả dược chia theo tình trạng sử dụng ức chế canxi ban đầu được báo cáo ở bảng S3 (Phụ lục dữ liệu trực tuyến). So với những người tham gia không dùng ức chế canxi ban đầu, tần suất ngưng vĩnh viễn hoặc ngưng thuốc điều trị do tác dụng phụ như tụt huyết áp và ho không tăng rõ ràng ở những người sử dụng ức chế canxi ban đầu thuộc nhóm điều trị tích cực và nhóm giả dược.

BÀN LUẬN

Những phân tích trong bài báo này ở các bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cho thấy việc bổ sung ức chế canxi vào phối hợp ức chế men chuyển và lợi tiểu mang lại lợi ích rõ ràng. Vì thế, sử dụng ức chế canxi và phối hợp liều cố định perindopril và indapamide ở những bệnh nhân tham gia thử nghiệm ADVANCE làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân nhiều hơn và có xu hướng giảm tử vong do tim mạch và biến cố tim mạch nặng so với phối hợp liều cố định đơn thuần. Hơn nữa, những lợi ích này có vẻ không phụ thuộc vào mức độ giảm huyết áp và được nhận thấy mặc dù những bệnh nhân sử dụng ức chế canxi tại thời điểm ban đầu hoặc trong quá trình theo dõi có nguy cơ cao hơn.

Phối hợp tốt nhất các thuốc hạ áp với các chiến lược ban đầu khác nhau giúp đạt tác dụng hạ áp đầy đủ. Tại cùng một thời điểm, phối hợp ≥ 2 thuốc cho phép sử dụng mỗi thuốc liều chuẩn hoặc thậm chí ở liều thấp làm giảm tần suất tác dụng phụ và tăng tính chấp nhận và tuân thủ điều trị [8-11,13,26]. Hai trong các phối hợp thuốc được ưa thích hất trong kỉ nguyên hiện đại là ức chế men chuyển + lợi tiểu và ức chế men chuyển + ức chế canxi. Phối hợp ức chế men chuyển và lợi tiểu có tác dụng đối nghịch trên bài tiết kali ở thận, do đó giảm thiểu nguy cơ tăng hoặc hạ kali máu. Sự phối hợp này cho thấy có các tác dụng vượt trội trên tử vong và kết cục tim mạch cứng trong các thử nghiệm PROGRESS [22], ADVANCE [19] và HYVET [23] trong đó ức chế men chuyển là perindopril và lợi tiểu là indapamide. Sự phối hợp ức chế men chuyển và ức chế canxi cũng có các tác dụng hiệp đồng trên giảm huyết áp và được chứng minh bởi thử nghiệm ASCOT sử dụng perindopril và amlodipin đạt được những kết quả xuất sắc trên các kết cục cứng  [24] và thử nghiệm ACCOMPLISH dùng benazepril và amlodipine trên các kết cục tim mạch [20]. Các phân tích hiện tại cho thấy khi cần thuốc thứ ba, sự phối hợp ức chế men chuyển, lợi tiểu và ức chế canxi mang lại lựa chọn giảm 3 lần nguy cơ tử vong và biến cố tim mạch nặng với tỉ lệ thấp các biến cố có hại. Hơn nữa, phối hợp bộ ba perindopril, indapamide và ức chế canxi có vẻ ưu thế hơn phối hợp kép perindopril và indapamide (Hình 1) hoặc perindopril và ức chế canxi (Hình 3).

Nhiều hướng dẫn tăng huyết áp khuyến cáo điều trị phối hợp thuốc hạ áp ở các bệnh nhân tăng huyết áp và các  bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao bất kể có tăng huyết áp hay không [8-11,13]. Tuy nhiên, một trong những khó khăn lớn nhất trong lĩnh vực của chúng ta tiếp tục là khoảng cách lớn giữa chứng cứ và thực hành với mức độ thấp đạt được mục tiêu huyết áp theo khuyến cáo trên thế giới [2-7]. Một lý do cho sự đề kháng của cả bệnh nhân và bác sĩ với điều trị phối hợp có thể là tăng số lượng thuốc hạ áp. Phối hợp liều cố định (một viên thuốc) 2, 3 hoặc thậm chí nhiều hơn các thuốc hạ áp có chứng cứ dẫn đến sự tuân thủ điều trị và kiểm soát huyết áp tốt hơn [14-16,18 21,27].

Trong phân tích hiện tại, tác dụng của điều trị tích cực phối hợp liều cố định perindopril và indapamide giảm tử vong chung nhiều hơn ở những bệnh nhân dùng ức chế canxi so với những người không sử dụng ức chế canxi và có xu hướng giảm kết cục tử vong do tim mạch. Lý do của phát hiện này khó được giải thích một cách rõ ràng, nhưng nên lưu ý rằng các kết quả chính của thử nghiệm ADVANCE cho thấy giảm tử vong chung (14%) và tử vong do tim mạch (18%) [19]. Ngoài ra, sự mất thăng bằng các yếu tố gây nhiễu chưa rõ có thể góp phần dẫn đến kết quả này.

Các phân tích trong bài báo này  có điểm thuận lợi là dựa vào một thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn với độ mạnh thống kê đầy đủ để đánh giá tác dụng của điều trị ngẫu nhiên ở phần lớn các phân nhóm theo đặc điểm ban đầu như có sử dụng ức chế canxi hay không. Các phân tích này cũng có một số hạn chế. Các phân tích này đều là hậu kiểm và không được xác định trước tại thời điểm thiết kế thử nghiệm ADVANCE. Vì ức chế canxi không được phân nhóm ngẫu nhiên nên có sự khác biệt ý nghĩa về đặc điểm ban đầu và nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong giữa các bệnh nhân có và không có dùng ức chế canxi. Hơn nữa, một số phân tích dựa vào dữ liệu quan sát và mất đi điểm thuận lợi của phương pháp so sánh ngẫu nhiên không sai lệch.

TRIỂN VỌNG

Bổ sung ức chế canxi vào phối hợp ức chế men chuyển perindopril với lợi tiểu indapamide có vẻ tăng thêm lợi ích giảm tử vong do mọi nguyên nhân và các kết cục tim mạch cứng ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 trong thử nghiệm ADVANCE. Những lợi ích tiềm năng này được nhận thấy mà không làm tăng các biến cố bất lợi có thể phát hiện được.

­­Hình 1. Tác dụng của điều trị ngẫu nhiên phối hợp liều cố định perindopril và indapamide trên các biến cố tim mạch nặng (major CV death), tử vong do tim mạch (CV death)và tử vong chung (total death) theo tình trạng sử dụng ức chế canxi ban đầu. (Chụp từ tài liệu gốc).

Hình 2. Tác dụng của phối hợp perindopril và indapamide với ức chế canxi tại bất kỳ lần khám trên các biến cố tim mạch nặng (major CV risk), tử vong do tim mạch (CV death) và tử vong chung (total dealth) so với nhóm giả dược chưa bao giờ sử dụng ức chế canxi.(Chụp từ tài liệu gốc).

Tỉ số nguy hại và trị số P được hiệu chỉnh theo tuổi, giới, thời gian đái tháo đường, huyết áp tâm thu, hemoglobin A1C, lipoprotein cholesterol tỉ trọng thấp, lipoprotein cholesterol tỉ trọng cao, biến đổi log triglyceride, độ lọc cầu thận ước đoán, tỉ số albumin-creatinine niệu, chỉ số khối cơ thể, hút thuốc lá, bất thường ECG và điều trị hạ đường huyết ngẫu nhiên.

Hình 3. Tác dụng của phối hợp perindopril và indapamide với ức chế canxi tại thời điểm ban đầu trên các biến cố tim mạch nặng và tử vong so với nhóm giả dược dùng perindopril không ngẫu nhiên và ức chế canxi tại thời điểm ban đầu.(Chụp từ tài liệu gốc).

Tỉ số nguy hại và trị số P được hiệu chỉnh theo tuổi, giới, thời gian đái tháo đường, huyết áp tâm thu, hemoglobin A1C, lipoprotein cholesterol tỉ trọng thấp, lipoprotein cholesterol tỉ trọng cao, biến đổi log triglyceride, độ lọc cầu thận ước đoán, tỉ số albumin-creatinine niệu, chỉ số khối cơ thể, hút thuốc lá, bất thường ECG và điều trị hạ đường huyết ngẫu nhiên.

Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ban đầu theo tình trạng sử dụng ức chế canxi

UCCa: ức chế Canxi; DLC: độ lệch chuẩn; ĐTĐ: đái tháo đường

*Những người tham gia được chọn từ Cộng Hòa Nhân Dân Trung Hoa

†Đang điều trị tăng huyết áp

Bảng 2. Tác dụng của ức chế canxi trên các biến cố tim mạch nặng và tử vong trong toàn bộ dân số nghiên cứu, độc lập với điều trị ngẫu nhiên

Tỉ số nguy hại và trị số P được hiệu chỉnh theo tuổi, giới, thời gian đái tháo đường, huyết áp tâm thu, hemoglobin A1C, lipoprotein cholesterol tỉ trọng thấp, lipoprotein cholesterol tỉ trọng cao, biến đổi log triglyceride, độ lọc cầu thận ước đoán, tỉ số albumin-creatinine niệu, chỉ số khối cơ thể, hút thuốc lá, bất thường ECG và điều trị hạ đường huyết ngẫu nhiên.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–2128.
2. Egan BM, Zhao Y, Axon RN. US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008. JAMA. 2010;303:2043–2050.
3. Heeley EL, Peiris DP, Patel AA, Cass A, Weekes A, Morgan C, Anderson CS, Chalmers JP. Cardiovascular risk perception and evidence–practice gaps in Australian general practice (the AusHEART study). Med J Aust. 2010;192:254–259.
4. Yusuf S, Islam S, Chow CK, et al; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) Study Investigators. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey. Lancet. 2011;378:1231–1243.
5. Prugger C, Keil U, Wellmann J, de Bacquer D, de Backer G, Ambrosio GB, Reiner Z, Gaita D, Wood D, Kotseva K, Heidrich J; EUROASPIRE III Study Group. Blood pressure control and knowledge of target blood pressure in coronary patients across Europe: results from the EUROASPIRE III survey. J Hypertens. 2011;29:1641–1648.
6. Meng XJ, Dong GH, Wang D, Liu MM, Lin Q, Tian S, Xu LX, Hou H, Ren YF, Lee YL. Prevalence, awareness, treatment, control, and risk factors associated with hypertension in urban adults from 33 communities of China: the CHPSNE study. J Hypertens. 2011;29:1303–1310.
7. Prince MJ, Ebrahim S, Acosta D, Ferri CP, Guerra M, Huang Y, Jacob KS, Jimenez-Velazquez IZ, Rodriguez JL, Salas A, Sosa AL, Williams JD, Gonzalez-Viruet M, Jotheeswaran AT, Liu Z. Hypertension prevalence, awareness, treatment and control among older people in Latin America, India and China: a 10/66 cross-sectional population-based survey. J Hypertens. 2012;30:177–187.
8. World Health Organization International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens. 2003;21:1983–1992.
9. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206–1252.
10. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105–1187.
11. Ogihara T, Kikuchi K, Matsuoka H, et al; Japanese Society of Hypertension Committee. The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2009). Hypertens Res. 2009;32:3–107.
12. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: Clinical Management of Primary Hypertension in Adults. NICE Clinical Guideline 127. London, UK: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2011.
13. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al; Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31:1281–1357.
14. Thoenes M, Neuberger HR, Volpe M, Khan BV, Kirch W, Böhm M. Antihypertensive drug therapy and blood pressure control in men and women: an international perspective. J Hum Hypertens. 2010;24:336–344.
15. Campbell DJ, McGrady M, Prior DL, Coller JM, Boffa U, Shiel L, Liew D, Wolfe R, Stewart S, Reid CM, Krum H. Most individuals with treated blood pressures above target receive only one or two antihypertensive drug classes. Intern Med J. 2013;43:137–143.
16. Chalmers J, Arima H, Harrap S, Touyz RM, Park JB. Global survey of current practice in management of hypertension as reported by societies affiliated with the International Society of Hypertension. J Hypertens. 2013;31:1043–1048.
17. Chalmers J, Harrap S, Narkiewicz K, Poulter N, Redon J, Zanchetti A, Mancia G. Issues in the development of new combinations of blood pressure lowering drugs. J Hypertens. 2010;28:2494–2496. 18. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120:713–719.
19. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:829–840.
20. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359:2417–2428.
21. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010;55:399–407.
22. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindoprilbased blood pressure lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358:1033–1041.
23. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887–1898.
24. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, OBrien E, Ostergren J; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895–906.
25. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572.
26. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ. 2003;326:1427.
27. The Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial. Lancet. 2009;373:1341–1351.