Tác động kép trên Cholesterol: Tiếp cận mới nhằm kiểm soát LDL

LỢI ÍCH CỦA VIỆC KIỂM SOÁT LDL VÀ TỈ LỆ ĐẠT MỤC TIÊU LDL TRÊN THỰC TẾ
Hiện nay y giới đã thống nhất xem kiểm soát LDL là một trong những biện pháp chính giảm nguy cơ tim mạch. Statin là nhóm thuốc hàng đầu được dùng để kiểm soát LDL. Năm 2005 nhóm nghiên cứu CTT (Cholesterol Treatment Trialists) đã tổng hợp số liệu

LỢI ÍCH CỦA VIỆC KIỂM SOÁT LDL VÀ TỈ LỆ ĐẠT MỤC TIÊU LDL TRÊN THỰC TẾ
Hiện nay y giới đã thống nhất xem kiểm soát LDL là một trong những biện pháp chính giảm nguy cơ tim mạch. Statin là nhóm thuốc hàng đầu được dùng để kiểm soát LDL. Năm 2005 nhóm nghiên cứu CTT (Cholesterol Treatment Trialists) đã tổng hợp số liệu của 14 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đánh giá lợi ích của statin ở nhiều đối tượng khác nhau  và thực hiện phân tích gộp các số liệu này (tổng số người tham gia : 90.056). Kết quả phân tích gộp cho thấy ứng với một mức giảm cholesterol LDL 1 mmol/l bằng statin, tử vong do mọi nguyên nhân giảm 12% (p < 0,0001), tử vong do bệnh mạch vành giảm 19% (p < 0,0001), nguy cơ nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do bệnh mạch vành giảm 23% (p < 0,0001), nguy cơ đột quị giảm 17% (p < 0,0001) và nhu cầu tái tưới máu động mạch vành giảm 24% (p < 0,0001) 1. Lợi ích của statin được thể hiện có ý nghĩa ngay từ năm điều trị đầu tiên và càng về sau thì lợi ích của statin càng rõ. Đặc biệt đối với bệnh nhân có nguy cơ càng cao thì statin càng có lợi. Gần đây nhóm nghiên cứu CTT lại thực hiện tiếp một phân tích gộp nhằm đánh giá lợi ích của việc hạ LDL một cách thật tích cực so với hạ LDL qui ước (5 thử nghiệm lâm sàng, 39.612 người tham gia, thời gian theo dõi trung vị 5,1 năm) 2. Kết quả phân tích gộp này cho thấy sự khác biệt về mức hạ LDL giữa 2 chiến lược điều trị là 0,51 mmol/l. So với hạ LDL qui ước, hạ LDL thật tích cực giảm 15% (p < 0,0001) các biến cố tim mạch nặng, đặc biệt là giảm 13% (p < 0,0001) chết do nguyên nhân mạch vành hoặc nhồi máu cơ tim không chết, giảm 19% (p < 0,0001) nhu cầu tái tưới máu động mạch vành và 16% (p = 0,005) đột quị dạng thiếu máu cục bộ.
Dựa vào hàng loạt chứng cứ lâm sàng đã được công bố, năm 2004 các chuyên gia thuộc Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia Hoa Kỳ đã đưa ra hướng dẫn cập nhật về điều trị tăng cholesterol ở người lớn (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III, viết tắt là NCEP ATP III) 3. Theo hướng dẫn này, mục tiêu LDL cần đạt đối với bệnh nhân nguy cơ cao (đã có bệnh mạch vành hoặc tình trạng tương đương về nguy cơ với bệnh mạch vành) là < 100 mg/dl, riêng đối với những bệnh nhân có nguy cơ rất cao nên xem xét hạ LDL xuống dưới 70 mg/dl.
Tuy nhiên giữa hướng dẫn điều trị do các chuyên gia đưa ra và việc chăm sóc bệnh nhân trên thực tế hiện còn một khoảng cách lớn. Nghiên cứu CEPHEUS ở châu Âu (CEntralized Pan-European survey on tHE Undertreatment of hypercholeSterolemia) cho thấy 42,6% bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc hạ lipid máu ở châu Âu không đạt mục tiêu LDL 4. Ở Hoa Kỳ điều trị rối loạn lipid máu đã đạt nhiều tiến bộ trong thời gian gần đây, tuy nhiên chỉ có 30% bệnh nhân mạch vành có kèm ít nhất 2 yếu tố nguy cơ chính khác (tức là thuộc nhóm nguy cơ rất cao) đạt mục tiêu LDL < 70 mg/dl 5,6. Còn theo kết quả của nghiên cứu CEPHEUS khu vực châu Á (CEPHEUS Pan-Asian) được thực hiện tại 405 trung tâm ở Hàn Quốc, Đài Loan, Thái Lan, Indonesia, Phi-líp-pin, Malaysia, Việt Nam và Hong Kong, chỉ có 49,1% bệnh nhân đạt mục tiêu LDL 7. Riêng ở Việt Nam tỉ lệ đạt mục tiêu LDL là 40,1%.
TÁC ĐỘNG KÉP TRÊN CHOLESTEROL
Một lý do quan trọng khiến cho tỉ lệ đạt mục tiêu LDL trên thực tế còn chưa cao là hiệu lực của các thuốc nhóm statin bị giới hạn. Khi tăng liều statin lên gấp đôi thì hiệu lực hạ LDL chỉ tăng thêm khoảng 6% 3.
Nồng độ cholesterol trong huyết tương được điều hòa bởi những cơ chế phản hồi dẫn đến một mối liên hệ nghịch chiều giữa tổng hợp cholesterol nội sinh và hấp thu cholesterol ngoại sinh ở ruột. Ước tính có khoảng 55% lượng cholesterol ăn vào được hấp thu trong ống tiêu hóa (trị số này chịu ảnh hưởng quan trọng của yếu tố di truyền) 8. Mặc dù cơ chế chính xác của sự hấp thu cholesterol chưa được biết rõ, protein mới được nhận diện gần đây mang tên Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) được biểu thị trong các tế bào biểu mô được bao phủ vi mao của hỗng tràng đã được chứng minh là đóng vai trò quan trọng 9. Các thuốc nhóm statin giảm sự tổng hợp cholesterol ở gan thông qua ức chế enzym HMG-CoA reductase. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự giảm tổng hợp cholesterol ở gan dưới tác dụng của statin được bù trừ bởi sự tăng hấp thu cholesterol ở ruột 10,11. Theo kết quả nghiên cứu được công bố gần đây của Tremblay và cộng sự, thuốc nhóm statin, đặc biệt là ở liều cao, kích hoạt sự biểu thị NPC1L1 ở ruột 12. Cơ chế điều hòa phản hồi này giải thích vì sao hiệu lực hạ LDL của statin bị giới hạn.
Dùng ezetimibe phối hợp với statin là giải pháp khắc phục cơ chế điều hòa phản hồi này. Ezetimibe được Merck đưa ra thị trường với tên biệt dược là Zetia hoặc Ezetrol, viên 10 mg. Sau khi hấp thu qua đường uống, một phần lớn ezetimibe được chuyển thành ezetimibe glucuronide (dẫn xuất có hoạt tính) ở gan và ruột non. Ezetimibe được loại thải ở thận và qua mật. Bán thời gian loại thải của ezetimibe và ezetimibe glucuronide dài (khoảng 22 giờ), cho phép dùng thuốc một lần mỗi ngày. Trong cơ thể, ezetimibe và ezetimibe glucuronide tập trung trong các tế bào biểu mô được bao phủ vi mao của ruột non và có tác dụng chẹn NPC1L1, qua đó ức chế sự hấp thu ở ruột của cholesterol trong thức ăn và mật 13,14. Một phân tích gộp trên 399 bệnh nhân cho thấy ezetimibe với liều 1 mg, 5 mg và 10 mg giảm LDL lần lượt là 14,7%, 15,8% và 19,4% 15.
Dạng kết hợp simvastatin với ezetimibe được Merck bào chế, có tên biệt dược là Vytorin, mỗi viên gồm ezetimibe 10 mg kết hợp với simvastatin 10 mg, 20 mg, 40 mg hoặc 80 mg (hàm lượng 10 mg ezetimibe + 80 mg simvastatin được dùng hạn chế cho những người đã từng dùng simvastatin 80 mg và dung nạp tốt). Nghiên cứu của Davidson và cộng sự trên bệnh nhân tăng cholesterol nguyên phát (LDL trong khoảng 145 đến 250 mg/dl) cho thấy so với simvastatin đơn trị, ezetimibe phối hợp simvastatin giảm LDL thêm 13,8%, tăng HDL 2,4% và giảm TG 7,5% 16. Phân tích gộp số liệu của 4 thử nghiệm lâm sàng pha III bao gồm 2382 bệnh nhân tăng cholesterol nguyên phát cho thấy phối hợp ezetimibe 10 mg/ngày với các thuốc nhóm statin giảm LDL thêm 13% so với statin đơn trị, bất kể loại statin được dùng (simvastatin, atorvastatin, pravastatin và lovastatin) 17.
ẢNH HƯỞNG TRÊN CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH CỦA PHỐI HỢP SIMVASTATIN-EZETIMIBE
Các nghiên cứu dùng tiêu chí đánh giá trung gian là thay đổi của bề dày lớp áo trong-áo giữa động mạch cảnh (carotid intima-media thickness, viết tắt là CIMT) dưới tác dụng của ezetimibe cho kết quả trái ngược. Nghiên cứu ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) trên bệnh nhân tăng cholesterol có tính gia đình cho thấy phối hợp simvastatin-ezetimibe giảm LDL nhiều hơn 16,5% so với simvastatin đơn trị nhưng không giảm CIMT 18. Nghiên cứu ARBITER 6-HALTS (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies) trên người có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hoặc tình trạng tương đương về nguy cơ với bệnh mạch vành (đái tháo đường, nguy cơ 10 năm tính theo điểm Framingham ≥ 20%, hoặc điểm vôi hóa động mạch vành > 200 đối với nữ và > 400 đối với nam) cho thấy ezetimibe phối hợp với statin gây tăng CIMT, trong khi niacin phối hợp với statin lại giảm CIMT 19. Trái lại, trong nghiên cứu SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2, hạ LDL tích cực (đạt mục tiêu LDL < 70 mg/dl) bằng phối hợp statin với ezetimibe giảm có ý nghĩa CIMT so với hạ LDL qui ước (đạt mục tiêu LDL < 100 mg/dl) 20. Lý giải sự khác biệt về kết quả giữa các nghiên cứu nói trên là điều không dễ dàng. Dù sao, sự thay đổi của CIMT chỉ là một tiêu chí đánh giá trung gian và không phải lúc nào cũng có tương quan chặt chẽ với các biến cố lâm sàng.
Nghiên cứu lớn đầu tiên chứng minh lợi ích của phối hợp simvastatin-ezetimibe trong việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch là SHARP (Study of Heart and Renal Protection) 21. SHARP là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi trên những người tuổi ≥ 40 có bệnh thận mạn (creatinin/huyết thanh ≥ 1,7 mg/dl ở nam hoặc ≥ 1,5 mg/dl ở nữ). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp simvastatin 20 mg + ezetimibe 10 mg/ngày hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố tim mạch nặng: nhồi máu cơ tim không chết hoặc chết do bệnh mạch vành, đột quị không phải xuất huyết, thủ thuật hoặc phẫu thuật tái tưới máu động mạch. Tổng cộng có 9270 người được tuyển vào nghiên cứu, 4650 người được phân cho dùng phối hợp simvastatin-ezetimibe và 4620 người được phân cho dùng placebo. Đặc điểm bệnh nhân được nêu trên bảng 1.

	Simvastatin-ezetimibe (n = 4650)	Placebo (n = 4620)
Nam giới	2915 (63%)	2885 (62%)
Tuổi (năm)	61 ± 12	62 ± 12
Tiền sử bệnh mạch máu	711 (15%)	682 (15%)
Đái tháo đường	1054 (23%)	1040 (23%)
Huyết áp tâm trương (mm Hg)	79 ± 13	79 ± 13
Huyết áp tâm thu (mm Hg)	139 ± 22	139 ± 22
LDL (mmol/l)	2,77 ± 0,88	2,78 ± 0,87
HDL (mmol/l)	1,12 ± 0,35	1,11 ± 0,34
TG (mmol/l)	2.31 ± 1,76	2,34 ± 1,68
Tình trạng thận Thận nhân tạo Thẩm phân phúc mạc Không thận nhân tạo/thẩm phân	1275 (27%) 258 (6%) 3117 (67%)	1252 (27%) 238 (5%) 3130 (68%)
Lọc cầu thận ước tính (ml/min/1,73 m2) ≥ 60 ≥ 30 đến < 60 ≥ 15 đến < 30 < 15 Không rõ	44 (1%) 1100 (37%) 1246 (41%) 614 (20%) 113	44 (1%) 1055 (35%) 1319 (44%) 607 (20%) 105

Thời gian theo dõi trung vị là 4,9 năm. Phối hợp simvastatin-ezetimibe hạ LDL 0,85 mmol/l và giảm 17% (p = 0,0021) nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng so với placebo. Trên hình 1 là tần suất dồn các biến cố thuộc tiêu chí đánh giáchính  của 2 nhóm simvastatin-ezetimibe và placebo. Phối hợp simvastatin-ezetimibe giảm rất rõ rệt nguy cơ đột quị dạng thiếu máu cục bộ và nguy cơ phải tái tưới máu động mạch vành. Bảng 2 tóm tắt tần suất từng biến cố ở 2 nhóm. Tần suất các biến cố ngoại ý (bệnh cơ, viêm gan, sỏi mật, ung thư) đều rất thấp và không khác biệt giữa 2 nhóm.