TÓM TẮT
Tổng quan: Mục tiêu của nghiên cứu là xác định hiệu quả của việc kết hợp perindopril với điều trị liên tục và dài hạn bằng thuốc chẹn kênh canxi (CCB) trên các tiêu chí tim mạch ở quần thể bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành ổn định (CAD) thuộc nghiên cứu EUROPA và đánh giá sức mạnh hiệp đồng giữa perindopril và CCB trong dự phòng thứ phát các biến cố tim mạch.
Michel E. Bertrand, MD, FRCP, FESC, FACC,a Roberto Ferrari, MD, PhD,b
Wilhelm J. Remme, MD, PhD, FACC, FAHA, FESC,c Maarten L. Simmons, MD, Ph/D,d
Jaab W. Deckers, MD,d và K. M. Fox, MD, FESCe
đại diện cho nhóm nghiên cứu EUROPA Lille, Pháp; Ferrara, Ý; Rhoon và Rotterdam, Hà Lan; và London, Anh.
Người dịch: BS. Lê Anh Tuấn
Viện Tim mạch Quốc gia
Hiệu đính: TS. BS. Phan Đình Phong
Khoa C2, Viện Tim mạch Quốc gia
Phương pháp: Nghiên cứu những bệnh nhân được điều trị bằng CCB ở tất cả các lần thăm khám trong 4.2 năm và phân tích hiệu quả của kết hợp CCB với perindopril (n= 1,022 perindopril/CCB và n=1,100 giả dược/CCB).
Kết quả: Kết hợp perindopril với CCB giúp giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong chung 46% (p<0.01 so với giả dược); giảm có ý nghĩa những tiêu chí lâm sàng chính (gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và ngừng tuần hoàn được cứu sống) 35% (p<0.05 so với giả dược); giảm 41% tử vong do tim mạch; 54% trường hợp nhập viện do suy tim; 28% nhồi máu cơ tim. Kết quả nghiên cứu cho thấy sự hiện hữu của tác động hiệp đồng giữa perindopril và CCB đem lại hiệu quả cao hơn so với tổng tác động riêng rẽ của từng thuốc.
Kết luận: Phối hợp perindopril với CCB trên bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định đem lại lợi ích phụ trội đối với các kết cục tim mạch và tử vong. (Am Heart J 2010; 159:795-802)
Thuốc ức chế men chuyển (ACE) thường được kết hợp với thuốc chẹn kênh canxi (CCB) trong dự phòng thứ phát ở các bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành (CAD). Sự kết hợp hai nhóm thuốc này cũng được chứng minh đem lại hiệu quả cao hơn trong kiểm soát huyết áp, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao (nhóm đối tượng mà huyết áp mục tiêu thường là < 130/80 mmHg). Cơ sở của việc điều trị kiểm soát huyết áp bằng kết hợp perindopril với thuốc chẹn kênh canxi là amlodipine dựa trên kết quả của nghiên cứu Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Được thực hiện trên những bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo ≥ 3 yếu tố nguy cơ tim mạch, ASCOT đã tiến hành so sánh giữa một phác đồ “hiện đại hơn”, là kết hợp giữa amlodipine ± perindopril với một phác đồ “cũ hơn”, là kết hợp giữa chẹn beta giao cảm ± lợi tiểu thiazide. ASCOT đã cho thấy kết hợp giữa amlodipine/perindopril giúp giảm được có ý nghĩa tỉ lệ tử vong chung và tử vong tim mạch tương ứng là 11% và 24% (p đều < 0.05). Trên các tiêu chí khác như đột quỵ tử vong và không tử vong, các biến cố hay can thiệp tim mạch cũng ghi nhận được một lợi ích lâm sàng tương tự. Các kết quả hết sức thuyết phục từ nghiên cứu ASCOT đã nhanh chóng dẫn tới những thay đổi trong đường hướng thực hành điều trị tăng huyết áp tại châu Âu. Các thuốc ức chế men chuyển và chẹn kênh canxi được cho là có tác động hiệp đồng trong hạ huyết áp, cải thiện cân bằng đông cầm máu và giảm thiểu được những tác dụng không mong muốn của từng nhóm thuốc.
Thử nghiệm EUROPA (The Europian Trial on Reduction of Cardiac Events with perindopril in patients with stable Coronary Artery Disease) đã chứng minh điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển perindopril trong thời gian 4,2 năm đã giúp giảm có ý nghĩa tiêu chí tim mạch gộp bao gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, ngừng tuần hoàn được cứu sống tới 20% (tỉ lệ biến cố ở nhóm perindopril là 8.0% so với 9.9% ở nhóm giả dược, p< 0.0005). Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu EUROPA, 32% số bệnh nhân (n=3955) đang được điều trị bằng thuốc chẹn canxi và một phân tích nhóm đã chứng minh lợi ích trên các tiêu chí chính ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp bằng perindpril (tỉ lệ biến cố 9.9% ở nhóm perindopril so với 11.7% ở nhóm giả dược). Tuy nhiên, hạn chế của phân tích nhóm này là chỉ đề cập đến tình trạng sử dụng thuốc chẹn kênh canxi ở thời điểm khởi đầu nghiên cứu chứ chưa đánh giá được việc sử dụng nhóm thuốc này trong suốt 4.2 năm của nghiên cứu EUROPA.
Trong bài báo này, chúng tôi sẽ đưa ra những bằng chứng lâm sàng cho thấy sức mạnh hiệp đồng giữa thuốc ức chế men chuyển perindopril và CCB trong dự phòng thứ phát ở những bệnh nhân bệnh mắc mạch vành ổn định. Là phân tích hậu định (post hoc), chúng tôi sử dụng dữ liệu của nghiên cứu EUROPA để phân tích hiệu quả của kết hợp trị liệu liên tục, dài hạn giữa perindopril và CCB trên các kết cục lâm sàng ở những bệnh nhân có bệnh mạch vành ổn định. Chúng tôi lựa chọn 2 nhóm đối tượng trích ra từ các nhóm ngẫu nhiên của EUROPA: một nhóm bao gồm những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chẹn canxi trong tất cả các lần thăm khám từ khởi đầu cho đến kết thúc nghiên cứu; nhóm còn lại bao gồm những bệnh nhân chưa từng được dùng thuốc chẹn kênh canxi. Chúng tôi sẽ tiến hành so sánh sự khác biệt giữa perindopril với giả dược ở mỗi nhóm đối tượng nói trên dựa trên tiêu chí gộp các kết cục lâm sàng chính, tử vong chung và tử vong do tim mạch, tái nhồi máu cơ tim và nhập viện do suy tim.
Phương pháp
Thiết kết nghiên cứu
EUROPA là nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi và có đối chứng được thực hiện trên các bệnh nhân nam và nữ mắc bệnh mạch vành mạn tính trong giai đoạn từ 1997 đến 2000. Thiết kế và phương pháp nghiên cứu đã được mô tả chi tiết trong những bài báo đã xuất bản6,7 .
Định nghĩa các nhóm nghiên cứu và các tiêu chí nghiên cứu
Chúng tôi lựa chọn đối tượng nghiên cứu từ các bệnh nhân tham gia EUROPA bao gồm những trường hợp được điều trị thuốc chẹn canxi trong tất cả các lần thăm khám và những trường hợp không được điều trị bằng thuốc chẹn kênh canxi trong suốt thời gian nghiên cứu. Trong mỗi nhóm đối tượng, chúng tôi phân tích hiệu quả của việc kết hợp perindopril so với giả dược trên các tiêu chí lâm sàng. Tiêu chí nghiên cứu chính của phân tích hậu định cũng tương tự như tiêu chí chính của EUROPA (là tiêu chí gộp bao gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và ngừng tuần hoàn được cứu sống). Các tiêu chí phụ bao gồm tử vong chung, tử vong tim mạch, nhập viện do suy tim, nhồi máu cơ tim tử vong và không tử vong.
Phân tích thống kê
Các thống kê mô tả (giá trị trung bình ± SD hoặc n [%]) được sử dụng để mô tả các đặc điểm chung. Sự khác biệt giữa 4 nhóm nghiên cứu được kiểm định bằng phương pháp phân tích phương sai đối với biến định lượng và phương pháp khi bình phương với biến định tính. Sự ảnh hưởng của perindopril đến các tiêu chí chính và tiêu chí phụ của nghiên cứu được phân tích bằng mô hình tỉ suất nguy cơ COX không hiệu chỉnh dựa trên cơ sở bệnh nhân có được điều trị hay không bằng thuốc chẹn canxi trong suốt thời gian nghiên cứu.
Hiệu quả hiệp đồng lâm sàng được đánh giá bằng tính tỉ suất nguy cơ (HR) của những kết hợp khác nhau giữa perindopril, thuốc chẹn canxi và giả dược. Có 4 nhóm nghiên cứu, bao gồm: giả dược/ không chẹn canxi; giả dược/ chẹn canxi; perindopril/ không chẹn canxi; perindopril/ chẹn canxi.
Để đánh giá những khác biệt giữa 4 nhóm nghiên cứu tại thời điểm khởi đầu, trong hoàn cảnh không có sự phân bổ ngẫu nhiên về việc sử dụng thuốc chẹn canxi, các phân tích thống kê đã được điều chỉnh đối với những thông số có khác biệt ý nghĩa giữa những đối tượng được và không được chỉ định thuốc chẹn canxi. Những thông số này gồm huyết áp tâm thu (<130 mmHg hoặc ≥130 mmHg), tuổi, giới tính, tiền sử MI, tiền sử can thiệp mạch vành qua da, tiền sử phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành, bệnh động mạch ngoại biên, đái tháo đường, tăng huyết áp, việc sử dụng thuốc chẹn β, nitrat, thuốc lợi tiểu và tình trạng đau ngực. Mức có ý nghĩa được đặt là 5% (p<0.05).
Kết quả
Đặc điểm của nhóm đối tượng nghiên cứu
Khoảng 17% số bệnh nhân tham gia nghiên cứu EUROPA (n = 2,122) đã được điều trị bằng thuốc chẹn canxi tại tất cả các lần thăm khám trong 4.2 năm theo dõi trung bình. Trong số này, 1,022 bệnh nhân được dùng perindopril và 1,100 bệnh nhân được dùng giả dược. Số bệnh nhân không được điều trị thuốc chẹn canxi lớn hơn (n = 6,421). Trong số này, 3,326 được dùng perindopril và 3,095 được dùng giả dược.
Chúng tôi không thấy khác biệt về các thông số khởi đầu nghiên cứu giữa nhóm được dùng perindopril và giả dược. Không có khác biệt ý nghĩa về các thông số lâm sàng giữa các đối tượng thuộc nghiên cứu hậu định này (8,543 bệnh nhân được điều trị thường xuyên bằng chẹn canxi hoặc hoàn toàn không được điều trị bằng chẹn canxi) và quần thể chung của nghiên cứu EUROPA.
Tác động của điều trị tới các tiêu chí nghiên cứu
Các bệnh nhân được điều trị bằng peridopril có tỷ lệ biến cố chính thấp hơn so với dùng giả dược. Tỷ lệ biến cố chính là thấp nhất ở nhóm được điều trị kết hợp perindopril/chẹn canxi (4.9%) với sự giảm nguy cơ tương đối (RRR) 35% so với nhóm giả dược/chẹn canxi (7.5%) (HR 0.65, 95% CI 0.45-0.92, p < 0.05). Đồng thời, tỉ lệ xuất hiện biến cố chính ở nhóm perindopril/không chẹn canxi là 6.6% so với ở nhóm giả dược/ không chẹn canxi là 8.0% với mức giảm nguy cơ tương đối có ý nghĩa thống kê là 18% (HR 0.82, 95% CI, 0.68-0.98, p<0.05).
Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ biến cố nghiên cứu chính với nhóm perindopril/chẹn canxi so với nhóm giả dược/chẹn canxi được thể hiện ở biểu đồ 2. A: Sự kết hợp thêm perindopril trên các bệnh nhân đã dùng chẹn canxi giúp giảm có ý nghĩa 46% tỷ lệ tử vong chung (HR 0.54, 95% CI 0.34*0.86, p< 0.01). Đường cong Kaplan-Meier của tỷ lệ tử vong chung ở nhóm perindopril/chẹn canxi so với nhóm giả dược/chẹn canxi được trình bày ở biểu đồ 2. B: So sánh giữa 2 nhóm bệnh nhân được điều trị perindopril/chẹn canxi và giả dược/chẹn canxi, tỉ lệ các biến cố chính và phụ của nghiên cứu đều thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân trong phác đồ có perindopril (Biểu đồ 3). Cụ thể là, tỷ lệ tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim đã giảm lần lượt là 41% và 54%, tuy nhiên mức giảm vẫn chưa được chứng minh ý nghĩa thống kê do số lượng biến cố còn ít (tỷ lệ biến cố 1,6% và 0,3% với nhóm perindopril/chẹn canxi). Tỉ lệ nhồi máu cơ tim gây tử vong và không gây tử vong cũng giảm 28%.
Biểu đồ 4so sánh tỷ lệ biến cố ở những bệnh nhân được điều trị thường xuyên bằng perindopril kết hợp với chẹn canxi với tỉ lệ này ở những bệnh nhân thuộc nhóm giả dược và cũng không bao giờ dùng chẹn canxi. Mặc dù việc so sánh giữa các dưới nhóm với cỡ mẫu và đặc điểm lâm sàng khác biệt là cần phải hết sức thận trọng. Tuy vậy, có thể coi đó là sự so sánh giữa nhóm được điều trị kết hợp (perindopril/CCB) và nhóm không điều trị cả hai thuốc. Kết quả cho thấy, trên những bệnh nhân được điều trị kết hợp perindopril/chẹn canxi, có sự giảm nguy cơ tương đối (RRR) trên tỉ lệ biến cố nghiên cứu chính là 50% (p<0.0001), tỷ lệ tử vong chung và tỷ lệ tử vong do tim mạch cũng giảm có ý nghĩa (RRR điều chỉnh lần lượt là 69% và 71%, p<0.0001). Tỉ lệ nhồi máu cơ tim gây tử vong và không gây tử vong cũng giảm có ý nghĩa 32% (p<0.05). RRR điều chỉnh với nhập viện do suy tim là 86% (p< 0.001), mặc dù tỉ lệ biến cố này khá thấp.
Hiệp đồng tác dụng về hiệu quả lâm sàng
Lợi ích lâm sàng của kết hợp perindopril/chẹn canxi là lớn hơn so với tổng hiệu quả riêng rẽ của perindopril và chẹn canxi dựa trên tất cả những kết cục lâm sàng của nghiên cứu qua đánh giá ở mô hình không hiệu chỉnh và mô hình được hiệu chỉnh. Bảng III cho thấy tỉ suất nguy cơ (HR) khi kết hợp perindopril/chẹn canxi thấp hơn HR khi dùng perindopril đơn độc và khi dùng chẹn canxi đơn độc. HR thấp hơn khi kết hợp perindopril/chẹn canxi gợi ý các biến cố ít hơn và điều này có được là do một tác dụng hiệp đồng có lợi của các thuốc. Kết quả phân tích của chúng tôi cho thấy sức mạnh hiệp đồng thể hiện rõ nhất trên các tiêu chí tử vong chung, tiêu chí biến cố lâm sàng chính và tử vong do tim mạch.
Bàn luận
Kết hợp perindopril cho những bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định đang được liên tục điều trị bằng chẹn canxi giúp giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong chung là 46% (p<0.01so với giả dược) và tỉ lệ biến cố chính là 35% (p<0.05 so với giả dược) trong thời gian 4.2 năm. Đồng thời, kết hợp thuốc cũng làm giảm ý nghĩa 41%, 54% và 28% tỷ lệ tử vong do tim mạch, nhập viện do suy tim và nhồi máu cơ tim.
So sánh các tỷ suất nguy cơ ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp bằng perindopril/chẹn canxi với những bệnh nhân chỉ được điều trị perindopril đơn độc hoặc chẹn canxi đơn độc cho thấy một hiệp đồng tác dụng lâm sàng khi kết hợp hai thuốc với lợi ích lâm sàng mang lại lớn hơn phép cộng lợi ích của từng thuốc riêng rẽ.
Sức mạnh hiệp đồng là một trong những thuộc tính được được bàn luận nhiều nhất khi kết hợp 2 nhóm thuốc khác nhau trong một trị liệu, đặc biệt là trong lĩnh vực điều trị tăng huyết áp và tăng cholesterol máu.4,5,8 Cơ chế của hiệp đồng tác dụng khi kết hợp thuốc ức chế men chuyển và chẹn canxi được biết rõ.9 Thuốc chẹn canxi có tác dụng kích thích hệ thần kinh giao cảm và gián tiếp kích thích hệ rennin-angiotensin, trong khi thuốc ức chế ức chế men chuyển có tác dụng ngược lại. Tác dụng hiệp đồng cũng giúp giảm thiểu những tác dụng không mong muốn khi dùng mỗi thuốc. Ví dụ, thuốc ức chế men chuyển giúp giảm hiện tượng phù chi dưới vốn có liên quan tới điều trị bằng thuốc chẹn canxi. Hiệu quả hiệp đồng trên lâm sàng có được là nhờ lợi ích trên tim mạch của mỗi thuốc trong kết hợp. Perindopril có thuộc tính bảo vệ tim mạch trong khi amlodipine có khả năng chống thiếu máu cơ tim và giảm cơn đau thắt ngực. Theo chúng tôi, đây là lần đầu tiên một tác động hiệp đồng giữa 2 nhóm thuốc khác nhau trong điều trị bệnh nhân có bệnh mạch vành ổn định được chứng minh thông qua một nghiên cứu lâm sàng với quy mô lớn.
Lợi ích hiệp đồng giữa perindopril và chẹn canxi được ghi nhận là độc lập với khả năng hạ huyết áp của kết hợp thuốc và có thể liên quan đến một cơ chế « ngoài huyết áp » tương tự như lợi ích của perindopril được ghi nhận trong quần thể chung của nghiên cứu EUROPA. Một trong những giả thuyết có liên quan đến hiệu quả của thuốc trên huyết áp động mạch chủ trung tâm. Trong nghiên cứu ASCOT, khả năng hạ huyết áp động mạch chủ trung tâm tốt hơn của kết hợp amlodipine/perindopril so với kết hợp chẹn bêta/thiazide được coi là cơ chế tiềm tàng của lợi ích vượt trội trên tim mạch.
Chúng tôi cũng muốn bàn tới một sức mạnh hiệp đồng giữa perindopril và chẹn canxi trong chống lại tiến trình xơ vữa động mạch. Về khía cạnh này, tác động tích cực của perindopril tới chức năng nội mạc mạch máu đã được chứng minh trên các bệnh nhân trong nghiên cứu EUROPA,11,12 đồng thời perindopril có liên quan tới sự giảm kích thước mảng xơ vữa không canxi hóa.13 Hiện tượng này cũng được ghi nhận trong nghiên cứu CAMELOT, amlodipine được chứng minh giúp làm giảm tiến triển xơ vữa động mạch khi so với giả dược.14 Trong khi đó, kết quả từ nghiên cứu A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine (ACTION) không cho thấy tác động của nifedipine tới các kết cục tim mạch, cho dù có hay không kết hợp với thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin.15 Do vậy, các nghiên cứu sâu hơn cần được tiến hành nhằm làm sáng tỏ cơ chế của sức mạnh hiệp đồng này.
Nghiên cứu ASCOT cũng cho thấy, sức mạnh hiệp đồng dường như chỉ thấy ở kết hợp thuốc perindopril/amlodipine chứ không phải luôn có trong sự kết hợp giữa nhóm ức chế men chuyển/chẹn canxi.21 Các thuốc chẹn canxi mặc dù không được ghi nhận cụ thể ở từng bệnh nhân trong nghiên cứu EUROPA. Tuy nhiên, có gần một nửa số đối tượng đã được điều trị bằng thuốc chẹn bêta giao cảm, do vậy, về mặt lý thuyết có thể loại trừ các thuốc chẹn canxi thuộc nhóm nondihydropyridine (VD: verapamil, diltiazem) đã được sử dụng để kết hợp. Điều này cho thấy phần lớn các bệnh nhân đã được chỉ định chẹn canxi thuộc nhóm dihydropyridine (VD: amlodipine) kết hợp với perindopril trong nghiên cứu EUROPA.
Gầy đây, kết hợp thuốc liều cố định trong một viên duy nhất đã được khuyến cáo trong điều trị tăng huyết áp do giúp làm tăng sự tuân thủ điều trị. Trong số này, kết hợp thuốc perindopril/amlodipine trong một viên duy nhất đã được chấp thuận trong điều trị bệnh nhân tăng huyết áp và/ hoặc bệnh mạch vành.
Nghiên cứu của chúng tôi có một số hạn chế. Thứ nhất, đây là một phân tích hậu định (post hoc) của một nghiên cứu được thiết kế nhằm đánh giá hiệu quả của perindopril trong dự phòng thứ phát ở bệnh nhân bệnh mạch vành mạn tính ổn định. Hạn chế chính thứ hai đó là các so sánh đã được thực hiện giữa các nhóm không được ngẫu nhiên hóa từ đầu, do vậy có thể có khác biệt nhất định về các thông số đầu vào cũng như cỡ mẫu của từng nhóm. Hạn chế nữa đó là nghiên cứu EUROPA đã không ghi nhận cụ thể thuốc chẹn canxi nào được sử dụng trên từng bệnh nhân. Mặc dù các phân tích cho thấy nhiều khả năng đó là nhóm dihydropyrine, nhưng dù sao cũng chỉ là phỏng đoán. Tuy nhiên, do số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu EUROPA là rất nhiều nên cỡ mẫu của từng nhóm phân tích hậu định là đủ lớn để có thể đưa ra những kết quả tin cậy. Cuối cùng, do không có một thuật toán phân tích chuyên biệt về hiệp đồng tác dụng thuốc nào được sử dụng, việc đánh giá chỉ dựa trên các tiêu chí lâm sàng.
Kết luận
Sự kết hợp perindopril với thuốc chẹn canxi trên các bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định mạn tính trong nghiên cứu EUROPA mang lại lợi ích vượt trội trên các tiêu chí tử vong chung và các tiêu chí tim mạch gộp bao gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, ngừng tuần hoàn được cứu sống. Phân tích hậu định cũng chứng minh kết hợp thuốc giúp giảm ý nghĩa tử vong tim mạch và các kết cục tim mạch quan trọng khác. Hiệu quả hiệp đồng giữa perindopril và chẹn canxi trên lâm sàng được chứng minh qua phân tích hậu định này là mạnh mẽ hơn so với dự đoán bằng cơ chế dược lý, vậy nên rất cần được tiếp tục làm sáng tỏ hơn trong các nghiên cứu tiếp theo.
Tài liệu tham khảo
1. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007;28:2375-414.
2. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding
perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
3. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care: partial update. London, UK: Royal College of Physicians; 2006.
4. McInnes GT. Antihypertensive drugs in combination: additive or greater than additive? J Hum Hypertens 2007;21:914-6.
5. Gojanovic B, Feihl F, Liaudet L, et al. Concomitant calcium entry blockade and inhibition of the renin-angiotensin system: a rational
and effective means for treating hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2008;9:1-9.
6. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised,
double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8.
7. Gomma AH, Fox KM. The EUROPA trial: design, baseline demography and status of the substudies. Cardiovasc Drugs Ther 2001;15:169-79.
8. Fletcher GF, Bufalino V, Costa F, et al. Efficacy of drug therapy in the
secondary prevention of cardiovascular disease and stroke. Am J Cardiol 2007;99:1E-35E.
9. Ferrari R. Optimizing the treatment of hypertension and stable coronary artery disease : clinical evidence for fixed-combination
perindopril/amlodipine. Curr Med Res Opin 2008;24:3543-57.
10. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical
outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113:1213-25.
11. Ceconi C, Fox KM, Remme WJ, et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial dysfunction. Results of a substudy of the EUROPA
study: PERTINENT. Cardiovasc Res 2007;73:237-46.
12. Rodriguez-Granillo GA, De Winter S, Bruining N, et al. Effect of perindopril on coronary remodelling: insights from a multicentre,
randomized study. Eur Heart J 2007;28:2326-31.
13. Bruining N, De Winter S, Roelandt JRTC, et al. Coronary calcium significantly affects the results of quantitative coronary ultrasound in
atherosclerosis progression-regression studies. Eur Heart J 2008;29 (Suppl):786 [Abstract].
14. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and
normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217-25.
15. Poole Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with
stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomized controlled trial. Lancet 2004;364:849-57.
16. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al. Angiotensin-convertingenzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med
2004;351:2058-68.
17. Pitt B, O’Neill B, Feldman R, et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with schemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol 2001;87:1058-63.
18. Remme WJ. Secondary prevention of coronary artery disease and the choice of the ACE inhibitor why EUROPA and not PEACE. Cardiovasc
Drugs Ther 2007;21:405-7.
19. Ceconi C, Francolini G, Olivares A, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin
binding sites of human somatic ACE. Eur J Pharmacol 2007;577:1-6 [Abstract].
20. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002;106:2422-7.
21. Meurin P. The ASCOT trial: clarifying the role of ACE inhibition in the reduction of cardiovascular events in patients with hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2006;6:327-34.
22. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805-16.802 Bertrand et al American Heart Journal May 2010
