Nghiên cứu Picasso đánh giá hiệu quả và khả năng dung nạp của viên cố định liều perindopril/indapamide ở bệnh nhân đái tháo đường type II

TÓM TẮT

Tổng quan:Tăng huyết áp và đái tháo đường type II là hai yếu tố cùng góp phần làm giảm chức năng của mạch máu, thách thức việc kiểm soát chỉ số huyết áp và do đó gia tăng các nguy cơ tim mạch.

Tác giả: Csaba Farsang

Người dịch: ThS. BS Phạm Nhật Minh

Viện Tim Mạch Quốc gia Viêt Nam

Phương pháp nghiên cứu:Trong thực hành lâm sàng, nghiên cứu PICASSO là một nghiên cứu mở nhãn, trên 9,257 bệnh nhân tăng huyết áp đã điều trị nhưng chưa đạt mục tiêu với các thuốc tăng huyết áp khác và được chuyển sang sử dụng viên phối hợp liều cố định Perindopril 10 mg/Indapamide 2.5 mg. Trong phân tích dưới nhóm trên 2,762 bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đường hoặc tiền- đái tháo đường được chẩn đoán từ trước, chúng tôi phân tích sự thay đổi huyết áp và các thông số xét nghiệm của bệnh nhân trước và sau điều trị 3 tháng.

Kết quả nghiên cứu:Sau 3 tháng điều trị, ghi nhận chỉ số huyết áp đo tại phòng khám giảm đáng kể trong nhóm đối tượng nghiên cứu (-27.0 ± 14.8/ -12.7 ± 9.8 mmHg; p< 0.001). Chỉ số huyết áp giảm đáng kể cả ở nhóm tăng huyết áp độ 1 (-19.2 ± 10.0/ -9.4 ± 7.9 mmHg); tăng huyết áp độ 2 (-29.2 ± 10.9/ -13.3 ± 8.7 mmHg) và tăng huyết áp độ 3 (-45.1 ± 15.4/ -21.5 ± 11.2 mmHg). Chỉ số holter huyết áp 24 giờ cũng giảm đáng kể ở các bệnh nhân được làm xét nghiệm này (n= 93). Ở các bệnh nhân trước đó đã điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển ± lợi tiểu hydrochlorothiazide hoặc thuốc chẹn thụ thể ± hydrochlorothiazide, huyết áp trung bình 24 giờ giảm tương ứng 23.4 ± 13.9/ 11.5 ± 9.7 và 22.3 ± 8.7/ 10.4 ± 13.2 mmHg (p< 0.001). Bệnh nhân dung nạp tốt và việc chuyển sang điều trị với Perindopril/Indapamide cũng đã làm cải thiện các thông số xét nghiệm.

KẾT LUẬN: Kết quả từ phân tích dưới nhóm trên bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đường type II cho thấy viên cố định liều Perindopril 10mg/Indapamide 2.5 mg nên được cân nhắc một cách thường quy trong điều trị tăng huyết áp ở các bệnh nhân có đái tháo đường mà điều trị không thành công với các thuốc tăng huyết áp khác trước đó.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu PICASSO là một nghiên cứu quan sát trong 3 tháng, mở nhãn, được tiến hành từ 27 tháng 1 đến 31 tháng 8 năm 2010. Nghiên cứu bao gồm 9,257 bệnh nhân điều trị ngoại trú, chưa được kiểm soát huyết áp; trong đó 71% bệnh nhân có chỉ số huyết áp vẫn cao hơn mục tiêu điều trị, được kết luận bởi các bác sỹ phòng khám; 22.6% bệnh nhân vẫn có chỉ số huyết áp dao động bất thường, và 6.4% bệnh nhân vẫn dung nạp kém với điều trị dù vẫn được điều trị duy trì bằng các thuốc hạ áp khác nhau bao gồm các bệnh nhân huyết áp vẫn dao động lên xuống thất thường, hoặc các bệnh nhân có các tác dụng phụ khác nhau với thuốc điều trị trước đó. Các bệnh nhân này được chuyển sang điều trị với viên cố định liều Perindopril 10 mg/Indapamide 2.5 mg trong 3 tháng [16]. Mức độ tăng huyết áp được xác định dựa trên khuyến cáo hiện hành của ESH/ ESC năm 2013 [3]. Để việc điều trị diễn ra thực tế, bệnh nhân chỉ được đưa vào nghiên cứu nếu điều trị với Perindopril/Indapamide nối tiếp với các kế hoạch điều trị trước đó. Do đó, không có tiêu chuẩn loại trừ nào được thực hiện. Các thuốc huyết áp khác (ức chế thụ thể alpha – 1; chẹn beta giao cảm; chẹn kênh calci; các thuốc giãn mạch trung tâm) vẫn được duy trì hoặc thêm vào tùy vào đánh giá của bác sỹ.

            Bệnh nhân được đo huyết áp tại phòng khám ngoại trú tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, sau 1 tháng và 3 tháng bằng các huyết áp kế tiêu chuẩn. Huyết áp mục tiêu cho các bệnh nhân đái tháo đường type II được xác định dựa trên khuyến cáo của ESH/ ESC năm 2013 là huyết áp tại phòng khám tâm thu/tâm trương < 140/85 mmHg [17]. Huyết áp mục tiêu với bệnh nhân tiền – đái tháo đường được xác định khi huyết áp tại phòng khám tâm thu/ tâm trương < 140/90 mmHg.

            Huyết áp nền tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu của các bệnh nhân điều trị với thuốc ức chế men chuyển ± lợi tiểu hydrochlorothiazide (ACE inhibitor ± HCTZ) (n= 1,778); thuốc ức chế thụ thể ± lợi tiểu hydrochlorothiazide (ARB ± HCTZ) (n= 240), Enalapril ± lợi tiểu hydrochlorothiazide (HCTZ) (n= 203) hoặc Ramipril ± lợi tiểu hydrochlorothiazide (HCTZ) (n=31) được dùng để so sánh với chỉ số huyết áp đạt được sau điều trị với Perindopril/Indapamide.

            Holter huyết áp 24h (ABPM) được thực hiện sử dụng thiết bị đạt chuẩn (của hãng MEDITECH ABPM, Budapest, Hungary) trong một nhóm bao gồm 93 bệnh nhân. Những bệnh nhân này được lựa chọn dựa trên các bệnh lý kèm theo khác nhau khiến bác sỹ cần phải so sánh kết quả holter huyết áp 24h với huyết áp đo tại phòng khám. Kết quả holter huyết áp 24h và nhịp tim trong 24h, tại thời điểm ban ngày (6h – 22h) và ban đêm (22h – 6h) được ghi nhận tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, sau 1 tháng, và sau 3 tháng điều trị. Ở nhóm phân tích này, huyết áp nền đo bằng holter huyết áp 24h ở bệnh nhân được điều trị trước đó với thuốc ức chế men chuyển ± HCTZ (n= 67); ức chế thụ thể ± HCTZ (n= 10) hoặc Enalapril ± HCTZ (n=8) được so sánh với chỉ số huyết áp đạt được sau điều trị với Perindopril/Indapamide.

            Các thông số xét nghiệm {đường máu lúc đói, Cholesterol máu toàn phần, HDL – C, LDL – C, Triglycerides, kali máu, creatinin, acid uric} được ghi nhận bằng các phương pháp thường quy tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu và sau 3 tháng khi bác sỹ điều trị thấy cần thiết.

            Tính dung nạp và an toàn của điều trị kết hợp Perindopril/Indapamide được ghi nhận bởi số bệnh nhân than phiền về các tác dụng phụ của thuốc tại các thời điểm thăm khám.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong số 9,257 bệnh nhân trong nhóm phân tích cuối cùng của nghiên cứu PICASSO, 2,762 bệnh nhân có Đái tháo đường type II (n= 1,887) hoặc tiền đái tháo đường (n= 875).

            Tuổi trung bình của bệnh nhân là 63.9 ± 10.6 tuổi và 55.2% bệnh nhân là nữ giới (Bảng 1). Chỉ số vòng eo thắt lưng là 106.2 ± 13.4 cm ở nhóm bệnh nhân nam và 101.9 ± 13.8 cm ở nhóm bệnh nhân nữ. Rối loạn lipids máu được ghi nhận ở 65.5% số bệnh nhân, thừa cân béo phì [chỉ số khối cơ thể (BMI) > 30kg/ m²] ở 64.9% bệnh nhân, phì đại thất trái ở 37.5% bệnh nhân, microalbumin niệu ở 13.5% bệnh nhân (Bảng 1).

            Thời gian mắc tăng huyết áp trung bình là 12.2 ± 7.7 năm. 96% bệnh nhân đang được điều trị tăng huyết áp tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu. Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình là 159.3 ± 14.7/ 92.8 ± 9.7 mmHg; nhịp tim trung bình ở mức 79.5 ± 9.9 chu kỳ/phút (BPM). Phân bố mức độ tăng huyết áp của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu như sau: Huyết áp bình thường – cao chiếm 3%, n= 83; Tăng huyết áp mức độ I 34.7%, n= 959; Tăng huyết áp mức độ II 48.9%, n= 1,350; Tăng huyết áp mức độ III 13.4%, n= 370). Không có bệnh nhân nào đạt mục tiêu điều trị huyết áp tại thời điểm bắt đầu tham gia nghiên cứu.

            Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, 33.3% bệnh nhân đang sử dụng thuốc lợi tiểu: 28.7% bệnh nhân đang sử dụng loại khác không phải Indapamide và 4.6% bệnh nhân đang sử dụng Indapamide. Cùng với điều trị Perindopril/Indapamide, số phần trăm bệnh nhân sử dụng các phác đồ điều trị tăng huyết áp khác giảm từ 63.0% xuống 62.5% với các thuốc chẹn beta giao cảm; 28.7% xuống 1.2% với các thuốc lợi tiểu khác không phải Indapamide; 48.7% xuống 40.1% với các thuốc chẹn kênh calci; 8.7% xuống 1% với ARB ± HCTZ và tăng từ 7.2% lên 9.6% với các thuốc hạ huyết áp loại khác do có thêm 2.3% bệnh nhân sử dụng rilmenidine. Tỷ lệ phần trăm sử dụng HCTZ trong sử dụng đơn trị liệu và kết hợp giảm từ 20.3% xuống còn 0.9%.

Chỉ số huyết áp sau 3 tháng điều trị kết hợp với Perindopril/Indapamide

          Chỉ số trung bình huyết áp tâm thu/tâm trương tại phòng khám giảm xuống 139.6 ± 11.8/ 83.6 ± 7.6 mmHg sau 1 tháng điều trị và xuống còn 132.3 ± 9.7/ 80.1 ± 6.4 mmHg sau 3 tháng điều trị (Hình. 1a). Thay đổi từ khi bắt đầu nghiên cứu và sau 3 tháng là có ý nghĩa thống kê (- 27.0 ± 14.8/ -12.7 ± 9.8 mmHg; p< 0.001). Sau 3 tháng điều trị, 61% bệnh nhân đạt mục tiêu kiểm soát huyết áp.

            Mức giảm trung bình huyết áp tâm thu và tâm trương là có ý nghĩa thống kê bất kể mức độ tăng huyết áp tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (p< 0.01). Giữa thời điểm bắt đầu nghiên cứu và sau 3 tháng, chỉ số huyết áp giảm -4.2 ± 10.1/ -2.2 ± 7.3 mmHg ở nhóm bệnh nhân với huyết áp bình thường cao; giảm -19.2 ± 10.0/ – 9.4 ± 7.9 mmHg ở nhóm bệnh nhân tăng huyết áp độ I; giảm -29.2 ± 10.9/ – 13.3 ± 8.7 mmHg ở nhóm bệnh nhân tăng huyết áp độ II; và giảm -45.1 ± 15.4/ – 21.5 ± 11.2 mmHg ở nhóm bệnh nhân tăng huyết áp độ III.

            93 bệnh nhân được đo Holter huyết áp 24h. Ở dưới nhóm này, tỷ lệ các bệnh kết hợp là cao hơn so với các bệnh nhân khác của nghiên cứu. Mức giảm trung bình huyết áp tâm thu và tâm trương của nhóm bệnh nhân này từ 159.9 ± 16.2/ 95.7 ± 9.5 xuống còn 130.4 ± 9.8/ 80.3 ± 6.2 mmHg sau 3 tháng điều trị. Mức độ giảm chỉ số huyết áp là có ý nghĩa thống kê tại thời điểm sau 3 tháng so với bắt đầu nghiên cứu ( -29.5 ± 17.6/ -15.4 ± 9.5 mmHg; p< 0.001). Huyết áp trung bình ngày, đêm và 24h cũng như áp lực mạch 24 giờ, huyết áp động mạch trung bình, nhịp tim trung bình 24h đều giảm có ý nghĩa thống kê sau 3 tháng điều trị (p< 0.001).

Hình.1 a  Thay đổi huyết áp tại phòng khám (n= 2,762) sau 3 tháng điều trị bằng viên cố định liều Perindopril 10mg/Indapamide 2.5mg: Nhóm bệnh nhân đái tháo đường của nghiên cứu PICASSO. b Huyết áp tại phòng khám theo các thuốc điều trị trước đó. ACEI: thuốc ức chế men chuyển, ARB: thuốc ức chế thụ thể Angiotensin, DBP: huyết áp tâm trương, HCTZ: hydrochlorothiazide, NS: Không có ý nghĩa thống kê, SBP: huyết áp tâm thu, SD: Độ lệch chuẩn.

Dung nạp thuốc và tính an toàn sau 3 tháng điều trị với Perindopril/Indapamide

Thuốc được dung nạp tốt. Chỉ có 36 tác dụng phụ liên quan đến thuốc được ghi nhận. Trong đó phù mắt cá xuất hiện ở 11 bệnh nhân (0.4% bệnh nhân) và hay gặp nhất, sau đó là chóng mặt (n= 7; 0.3% bệnh nhân), và ho (n= 6; 0.2% bệnh nhân).

            Sau 3 tháng điều trị so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu, các bệnh nhân cải thiện về các chỉ số xét nghiệm một cách có ý nghĩa thống kê với Cholesterol toàn phần giảm -0.7 ±0.9 mmol/L; LDL – C giảm -0.4 ±0.7 mmol/L; triglycerides giảm -0.4 ±1.3 mmol/L; acid uric máu giảm -18.2 ±62.9 μmol/L; đường máu lúc đói giảm -0.6 ±1.0 mmol/L và creatinin máu giảm -3.9 ±14.1 μmol/L (p< 0.001 với tất cả các thông số; với acid uric máu p= 0.004;  với creatinin huyết thanh p= 0.04; Hình 3.). Không có thay đổi có ý nghĩa thống kê với nồng độ kali máu (-0.04 ±0.4 mmol/L) và HDL – C (+0.05 ±0.3 mmol/L). Kết quả này đạt được trên nền điều trị của các bệnh nhân bao gồm cả các thuốc statins, aspirin và thuốc đái tháo đường (Bảng 2).

BÀN LUẬN

Nhìn chung, nhóm bệnh nhân nghiên cứu bao gồm một quần thể tương đối khó – điều trị trong đó 65% bệnh nhân có thừa cân béo phì và 62% bệnh nhân tăng huyết áp độ II và III dù vẫn được điều trị. Huyết áp đo tại phòng khám và holter huyết áp 24h giảm một cách có ý nghĩa sau 3 tháng điều trị và có tới 69% bệnh nhân nghiên cứu đạt mục tiêu huyết áp. Cũng như trong nghiên cứu PICASSO, điều trị có tính dung nạp tốt và cũng làm cải thiện đáng kể các thông số cận lâm sàng.

            Trong phân tích này, huyết áp phòng khám giảm có ý nghĩa thống kê bất kể huyết áp tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ở mức độ nào: giảm -19.2/9.4 mmHg ở bệnh nhân tăng huyết áp độ I và -45.1/21.5 mmHg ở bệnh nhân tăng huyết áp độ III. Với giảm 10mmHg huyết áp tâm thu có thể làm giảm được các nguy cơ biến chứng liên quan với đái tháo đường (giảm 12%), tử vong liên quan đến đái tháo đường (giảm 15%) và nhồi máu cơ tim (giảm 11%) [18], các dữ liệu này cho thấy điều trị với Perindopril/Indapamide sẽ có hiệu quả trong điều trị lâm sàng trong dài hạn.

            Đối với bệnh nhân đái tháo đường, điều trị với thuốc ức chế men chuyển được khuyến cáo do tác dụng đã được chứng minh trong bảo vệ tim mạch và bảo vệ thận. Khuyến cáo này gần đây lại càng được khẳng định trong một phân tích gộp [24]. Kết hợp thuốc ức chế men chuyển với lợi tiểu có thể sẽ cân bằng lại tác dụng giữ muối của thuốc ức chế men chuyển và ức chế tác dụng điều hòa ngược trên quai. Trong số các phác đồ này, lựa chọn thuốc hạ áp một cách cẩn thận là vô cùng thiết yếu do các thuốc khác nhau đều có các đặc điểm về hiệu quả, tính dung nạp khác nhau do khác nhau về cấu trúc phân tử, dược động học và dược lực học. Chẳng hạn, hiệp hội Tăng huyết áp Anh (The Bristish Society of Hypertension) gần đây đã nhấn mạnh sự khác biệt lớn giữa các thuốc lợi tiểu khác nhau và khuyến cáo sử dụng Indapamide hoặc Chlorthalidone hơn là HCTZ, do HCTZ có liên quan đến kết cục lâm sàng tồi hơn và không những thế còn làm tăng nguy cơ tử vong [25]. Hơn thế nữa, tài liệu này còn ủng hộ khuyến cáo điều trị bằng sử dụng kết hợp Perindopril/Indapamide để hạ huyết áp.

            Các lợi tiểu Thiazides, do tác dụng không mong muốn của chúng trên chuyển hóa Carbohydrate, lipid, acid uric và điện giải đã từ lâu không còn là lựa chọn ưu tiên để điều trị bệnh nhân đái tháo đường type II hoặc tiền đái tháo đường [25, 26]. Indapamide, tuy là một sulfonamide gần giống như thiazide nhưng đã được chứng minh là không ảnh hưởng đến chuyển hóa trong một số lượng lớn bệnh nhân, bao gồm cả bệnh nhân đái tháo đường [11, 27, 28]. Trong nghiên cứu này, đặc tính trung tính trong chuyển hóa của Indapamide được thể hiện trong sự cải thiện nồng độ cholesterol toàn phần, đường máu lúc đói và triglycerides đạt được mà không cần thay đổi điều trị nền với các thuốc hạ lipid máu hoặc các thuốc đái tháo đường. Điều này đạt được còn có thể do ảnh hưởng đến chuyển hóa giảm đi sau khi dừng sử dụng các thuốc khác như HCTZ hoặc chẹn beta giao cảm như là atenolol. Nồng độ kali máu không thay đổi trong nghiên cứu có thể giải thích do tác dụng đối lập nhau trong chuyển hóa kali của Perindopril và Indapamide: Trong khi các thuốc ức chế men chuyển có thể tăng nồng độ kali trong máu thì các lợi tiểu dạng – thiazides lại làm giảm kali trong máu do tác động đối lập trong bài tiết ở thận.

Hình. 3Thay đổi trong các thông số chuyển hóa thường bị ảnh hưởng bởi thuốc hạ huyết áp sau 3 tháng điều trị với viên cố định liều Perindopril 10 mg/Indapamide 2.5 mg: phân tích dưới nhóm có đái tháo đường của nghiên cứu PICASSO. Các thông số chuyển hóa được thực hiện theo chỉ định của bác sỹ lâm sàng. Các thông số được trình bày ở dạng trung bình ±độ lệch chuẩn.

HDL – C: High – density Lipoprotein – Cholesterol, LDL – C: Low – density Lipoprotein – Cholesterol, NS: Không có ý nghĩa thống kê.

KẾT LUẬN

Nghiên cứu PICASSO được thiết kế để cung cấp cho bác sỹ lâm sàng những thông tin liên quan trực tiếp đến thực hành điều trị hàng ngày và cho thách thức của việc điều trị tăng huyết áp. Dữ liệu từ phân tích dưới nhóm có đái tháo đường type II của nghiên cứu PICASSO cho thấy viên phối hợp cố định liều Perindopril 10 mg/Indapamide 2.5 mg cho thấy hiệu quả và tính dung nạp tốt, và có thể dùng để điều trị tăng huyết áp ở các bệnh nhân đái tháo đường mà điều trị với các thuốc hạ áp trước đó không thành công.

Tài liệu tham khảo

1. Gu Q, Burt VL, Dillon CF, Yoon S. Trends in antihypertensive medication use and blood pressure control among United States adults with hypertension: the National Health and Nutrition Examination Survey, 2001 to 2010. Circulation. 2012;23(126):2105–14.
2. Thoenes M, Neuberger HR, Volpe M, Khan BV, Kirch W, Bohm M. Antihypertensive drug therapy and blood pressure control in men and women: an international perspective. J Hum Hypertens. 2010;24:336–44.
3. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2013;1281–357
4. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, et al. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension. 2003;41:1063–71.
5. Waeber B, Rotaru C, Feihl F. Position of indapamide, a diuretic with vasorelaxant activities, in antihypertensive therapy. Expert Opin Pharmacother. 2012;13:1515–26.
6. Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, Laville M, Duru G, Andrejak M. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. J Hypertens. 2004;22:2379–86.
7. Mallion JM, Chamontin B, Asmar R, et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring efficacy of perindopril/indapamide
first-line combination in hypertensive patients: the REASON study. Am J Hypertens. 2004;17:245–51.
8. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;29(358):1033–41.
9. Dahlo ¨f B, Gosse P, Gueret P, et al. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left
ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens. 2005;23:2063–70.
10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;8(370):829–40.
11. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;1(358):1887–98.
12. Chalmers J, Joshi R, Kengne AP, MacMahon S. Blood pressure lowering with fixed combination perindopril–indapamide: key findings from
ADVANCE. J Hypertens Suppl. 2008;26:S11–5.
13. Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with
risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens. 1993;11:309–17.
14. Farsang C. On Behalf of The Picasso I. Blood pressure and metabolic efficacy of fixed-dose combination of perindopril and indapamide in
everyday practice. Blood Press. 2013;22:3–10.
15. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the
EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2013;34:3035–87.
16. Coverex-AS Komb Forte filmtabletta. Summary of product characteristics. EGIS Gyo ´gyszergya ´r Nyrt 2009.
17. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management
of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31:1281–357.
18. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ. 2000;12(321):412–9.
19. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Pede S, Porcellati C. Ambulatory pulse pressure: a potent predictor of total cardiovascular risk in hypertension. Hypertension. 1998;32:983–8.
20. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with
systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. JAMA. 1999;11(282): 539–46.
21. Frattola A, Parati G, Cuspidi C, Albini F, Mancia G. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. J Hypertens. 1993;11:1133–7.
22. Kikuya M, Hozawa A, Ohokubo T, et al. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama study. Hypertension.
2000;36:901–6.
23. Zhang Y, Agnoletti D, Safar ME, Blacher J. Effect of antihypertensive agents on blood pressure variability: the Natrilix SR versus candesartan and amlodipine in the reduction of systolic blood pressure in hypertensive patients (X-CELLENT) study. Hypertension. 2011;58:155–60.
24. Lv J, Ehteshami P, Sarnak MJ, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on the progression of chronic kidney disease: a systematic
review and meta-analysis. CMAJ journal de lAssociation medicale canadienne. 2013;185: 949–57.
25. National Clinical Guideline Centre. Hypertension. Clinical management of primary hypertension in adults (NICE clinical guideline 127), London, UK. 2011.
26. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network metaanalysis. Lancet. 2007;20(369):201–7.
27. Kuo SW, Pei D, Hung YJ, et al. Effect of indapamide SR in the treatment of hypertensive patients with type 2 diabetes. Am J Hypertens. 2003;16:623–8.
28. Madkour H, Gadallah M, Riveline B, Plante GE, Massry SG. Comparison between the effects of indapamide and hydrochlorothiazide on
creatinine clearance in patients with impaired renal function and hypertension. Am J Nephrol. 1995;15:251–5.
29. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105–87.