Sự tuân trị, độ an toàn, độ dung nạp và hiệu quả của viên phối hợp liều cố định Peridopril/ Amlodipin ở bệnh nhân hy lạp có tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn định: Một nghiên cứu quan sát tiền cứu trên toàn hy lạp trong thực hành lâm sàng

Tóm tắt

Tổng quan:

Khởi đầu điều trị tăng huyết áp bằng viên phối hợp 2 thuốc liều cố định có thể được đề nghị ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao để tăng tuân trị và hiệu quả. Phối hợp được yêu thích bao gồm một thuốc ức chế men chuyển với một ức chế Canxi nhóm Dihydropyridine.

Charalampos I. Liakos, Dimitrios P. Papadopoulos, Vasilios T. Kotsis

Người dịch: BSCKI. Lê Nguyễn Quỳnh Thư – Bệnh viện Chợ Rẫy

Đối tượng:

Ngiên cứu này đánh giá sự tuân trị, độ an toàn, dung nạp và hiệu quả của viên phối hợp liều cố định Peridopril/ Amlodipin ở bệnh nhân Hy Lạp có tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn định trong thời gian 4 tháng.

Phương pháp:

Tổng cộng 1907 bệnh nhân có tăng huyết áp và bệnh mạch vành (59.1% nam) mới vừa được điều trị (<2 tuần) bằng viên phối hợp liều cố định Peridopril/ Amlodipin (5/5, 5/10, 10/5, hoặc 10/10mg) được đưa vào nghiên cứu lúc mới tiếp cận, sau 1 tháng và sau 4 tháng. Sự tuân trị được đánh giá bởi thang điểm MMAS4.

Kết quả:

7 bệnh nhân (0.4%) không đi tái khám. Tổng cộng 1607 (84.6%) bệnh nhân không cần chỉnh liều điều trị trong suốt quá trình nghiên cứu. Mức độ tuân trị cao (Điểm MMAS = 0) được ghi nhận ở 1592 bệnh nhân (83.6%), 1628 bệnh nhân (85.7%), và 1477 bệnh nhân (77.7%) tương ứng ở lần tái khám thứ 2, thứ 3 và ở cả 2 lần tái khám. Tác dụng ngoại ý được ghi nhận ở chỉ 13 bệnh nhân (0.7%), tất cả đều nhẹ và không làm gián đoạn điều trị. Huyết áp phòng khám giảm đáng kể ở lần khám thứ 3 (130.8 ± 8.4/78.2 ± 6.4mmHg) so sánh với lúc thu nhận (156.5 ± 15.0/89.9 ± 9.6mmHg; p<0.001), bất kể điều trị huyết áp trước đó. Bệnh nhân tăng huyết áp mức độ 1, 2, 3 lúc thu nhận đã giảm được huyết áp lần lượt là 19.3/9.4, 31.5/13.5, và 47.8/22.2 mmHg, (p<0.001). Tăng huyết áp không kiểm soát (>140/90mmHg) được ghi nhận giảm từ 90.3% ở lần khám đầu tiên xuống còn 18.5% ở lần khám thứ 3.

Kết luận:

Viên phối hợp liều cố định Peridopril/ Amlodipin được ghi nhận là có độ tuân trị và hiệu quả cao, bất kể điều trị trước đó. Mức độ giảm huyết áp có liên quan với mức huyết áp lúc thu nhận.

Protocol Number: IC4-05985_011_GRC

Những điểm chính:

·        Viên phối hợp liều cố định Peridopril/ Amlodipin được ghi nhận là có độ tuân trị cao, an toàn, dung nạp tốt và có hiệu quả trên bệnh nhân Hy Lạp có có tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn định

·        Những đặc điểm trên độc lập so với các điều trị tăng huyết áp trước đó.

·        Phù ngoại biên do thuốc hiếm khi xuất hiện, ngay cả ở quốc gia có khí hậu ấm như Hy Lạp

·        Bệnh nhân có huyết áp cao hơn trong lúc thu nhận có mức độ giảm huyết áp sau khi điều trị viên phối hợp liều cố định Peridopril/ Amlodipin nhiều hơn.

GIỚI THIỆU

Bệnh nhân có tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn định, theo định nghĩa của ESC 2013 là bệnh nhân có nguy cơ biến cố tim mạch cao (1). Điều trị huyết áp ngay lập tức kết hợp với điều chỉnh lối sống được đề nghị ở những bệnh nhân này, huyết áp mục tiêu thấp hơn 140/90 mmHg (1).

Đơn trị liệu có thể làm giảm huyết áp ở một số ít bệnh nhân tăng huyết áp, đa số bệnh nhân cần điều trị phối hợp ít nhất là 2 thuốc để kiểm soát huyết áp (1). Do vậy, khởi trị hạ áp bằng cách phối hợp 2 thuốc nên được đề nghị ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao (1). Điều trị này, kết hợp với điều trị chuẩn của bệnh mạch vành (kháng tiểu cầu, statins) làm tăng số lượng viên thuốc bệnh nhân uống mỗi ngày, điều này có thể ảnh hưởng đến sự tuân trị, vốn đã kém ở bệnh nhân tăng huyết áp (2).

Hướng dẫn của ESC 2013 ủng hộ sự kết hợp của hai thuốc hạ áp liều cố định trong cùng một viên thuốc để làm giảm số lượng viên thuốc mỗi ngày để tăng độ tuân trị và tăng tỉ lệ kiểm soát huyết áp (1,3,4).

Tiếp cận này ngày nay đã trở nên dễ dàng nhờ sự có sẵn của nhiều sự kết hợp liều cố định của hai thuốc, làm tăng sự thuận lợi khi muốn tăng liều một thuốc độc lập so với thuốc còn lại. (1). Một ức chế men chuyển kết hợp với một ức chế canci thuộc nhóm Dihydropyridine là một phối hợp được yêu thích ở bệnh nhân tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn định theo hướng dẫn về tăng huyết áp của ESC 2013 và hướng dẫn về bệnh mạch vành ổn định của ESC 2013 (15). Những bệnh nhân điều trị bằng phối hợp này ít bỏ trị hơn những bệnh nhân được điều trị bằng lợi tiểu và ức chế Beta. (2)

Quản lý điều trị tăng huyết áp ở Hy Lạp trước đây được đánh giá chủ yếu qua các nghiên cứu quốc gia nhỏ (không có nghiên cứu nào mới) hoặc là được ngoại suy từ các nghiên cứu lâm sàng lớn từ Mỹ và Châu Âu. Không có dữ liệu gần đây về bệnh nhân huyết áp và bệnh mạch vành mạn ổn định Hy Lạp.  Mục tiêu chính của nghiên cứu này là nhằm xem xét sự tuân trị đối với viên phối hợp liều cố định Peridopril/ Amlodipin ở bệnh nhân huyết áp và bệnh mạch vành ổn định trong thực hành lâm sàng hằng ngày trong thời gian theo dõi 4 tháng. Mục tiêu thứ 2 là để đánh giá độ an toàn, độ dung nạp và hiệu quả của điều trị này cũng như tác dụng phụ và tác động của nhân khẩu học và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trên sự tuân trị đối với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin và mức huyết áp.

PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế nghiên cứu và dân số:

Nghiên cứu tiền cứu không can thiệp này thu nhận 1907 bệnh nhân tăng huyết áp và bệnh mạch vành mạn ổn định  từ 192 phòng khám tư nhân. Bác sĩ và bệnh nhân được phân tán trên khắp lãnh thổ Hy Lạp để đại điện cho đặc điểm dịch tễ học trên khắp đất nước. Mỗi bác sĩ được yêu cầu thu thập 10 bệnh nhân liên tục đến khám. Không tuyển bệnh nhân nội viện. Bệnh nhân đầu tiên được thu nhận vào ngày 16/10/2014 và lần tái khám cuối cùng của bệnh nhân cuối cùng là vào ngày 30/11/2015. Nghiên cứu này được hợp tác bởi 2 trung tâm ESH, rất giỏi về tăng huyết áp, một ở Athens và một ở Thessaloniki (những thành phố lớn nhất của Hy Lạp). Nghiên cứu được thông qua bởi hội đồng đạo đức của tất cả các trung tâm tham gia và tất cả bệnh nhân đều được cung cấp thông tin trước khi tham gia vào nghiên cứu.

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu này là nam hoặc nữ trên 18 tuổi, được chẩn đoán tăng huyết áp và có tiền sử bệnh mạch vành ổn định. Tất cả bệnh nhân đều đã được điều trị với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin (viên có sẵn 5/5, 5/10, 10/5, và 10/10mg) dựa trên bảng tóm tắt cho phép lưu hành sản phẩm cho điều trị tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn định. Quyết định điều trị bằng viên phối hợp liều cố định này có trước khi tham gia nghiên cứu, bất kể là bệnh nhân có được dự định là đưa vào nghiên cứu hay không. Tuy nhiên, ngày khởi đầu điều trị phải ít hơn 2 tuần trước khi thu nhận vào nghiên cứu. Bệnh mạch vành ổn định được định nghĩa là nhồi máu cơ tim cũ, hình ảnh chụp mạch vành bất thường (hẹp hơn 50% ít nhất 1 mạch máu chính), bất thường 2 loại xét nghiệm về tim phù hợp với nhau (điện tim, siêu âm tim, xạ hình tưới máu), hoặc đau thắt ngực cổ điển. Ngày chẩn đoán được lấy từ bệnh án của đợt nằm viện trước đó hoặc/ và xét nghiệm xâm lấn hoặc không xâm lấn trước đó.

Bệnh nhân có tăng huyết áp thứ phát , đau ngực không ổn định, tái tưới máu mạch vành trong vòng 1 tháng, nhồi máu cơ tim trong vòng 3 tháng, bệnh nặng giai đoạn cuối (ung thư, bệnh gan, hô hấp, tim, hoăc suy thận), bệnh tâm thần kinh nặng, tai biến mạch máu não với di chứng nặng, bệnh nhân có lịch làm phẫu thuật hoặc có lịch hẹn nhập viện,… đều được loại trừ. Không thu nhận bệnh nhân có thai, cho con bú, hoặc dự định có thai.

Bệnh nhân tham gia được thăm khám 3 lần theo hẹn: lúc thu nhận, sau 1 tháng và tháng thứ 4 sau khi được thu nhận. Các số liệu về nhân khẩu học (bao gồm: giới tính và tuổi), ngày khởi đầu trị liệu với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin, điều trị tăng huyết áp trước đó, yếu tố nguy cơ tim mạch, bệnh kèm theo, thuốc đi kèm, được ghi nhận ở lần khám thu nhận. Huyết áp và nhịp tim lúc nghỉ, BMI, và liều viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin được ghi nhận ở cả 3 lần thăm khám. Sự tuân trị, tác dụng ngoại ý, và/hoặc biến cố trong thời gian điều trị và nguyên nhân ngưng điều trị với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin, nếu quan sát được, sẽ được ghi lại ở lần tái khám thứ 2 và thứ 3.

Đo huyết áp và phân loại:

Theo hướng dẫn của ESC 2013 (1), huyết áp được ghi nhận là trung bình cộng của 3 lần đo liên tiếp, thực hiện ở cánh tay, cách nhau 1-2 phút, tựa lưng; sau khi bệnh nhân ngồi nghỉ 3-5ph. Tất cả bệnh nhân được hướng dẫn để nhịn hút thuốc lá và tránh các hoạt động gắng sức trong vòng 1 giờ trước khi đo huyết áp.

Tăng huyết áp không kiểm soát được định nghĩa là huyết áp tâm thu > 140mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương >90mmHg (85 mmHg ở bệnh nhân đái tháo đường) (1). Các giai đoạn 1, 2, 3, bình thường cao, bình thường, và huyết áp tối ưu đều được định nghĩa trong hướng dẫn của ESC 2013. Phân độ huyết áp được dựa trên mức độ cao nhất, bất kể là tâm thu hay tâm trương. Viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin có thể được chỉnh liều đựa trên huyết áp đo được ở những lần tái khám nếu cần thiết.

Đánh giá sự tuân trị:

Sự tuân trị đối với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin được đánh giá dựa theo thang điểm MMAS-4 phiên bản Hy Lạp, thang điểm này đơn giản, dễ hiểu, và có giá trị ước lượng thói quen dùng thuốc (9,10). Thang điểm này trước đây đã được dùng để đánh giá sự tuân trị của bệnh nhân Hy Lạp đối với điều trị tăng huyết áp (10). Điểm tổng cộng của thang điểm MMAS-4 là tổng cộng của 4 điểm từ 4 câu hỏi ( nếu trả lời Không là 0 điểm, nếu trả lời Có là 1 điểm), có giới hạn từ 0 đến 4, trong đó 0 điểm là độ tuân trị cao, 1-2 điểm là tuân trị trung bình, 3-4 là tuân trị kém. Hoàn toàn tuân trị được định nghĩa là MMAS-4 bằng 0 điểm ở cả 2 lần thăm khám thứ 2 và thứ 3, tuân trị trung bình là điểm MMAS-4 trung bình trong lần thăm khám thứ 2 và thứ 3.

Ngoài ra, bác sĩ điều trị có thể kiểm tra tuân thủ điều trị từ dữ liệu điện tử của hệ thống toa thuốc quốc gia từ lần khám thứ 2 và thứ 3.

Hình 1: 4 mục Morisky đánh giá sự hiểu biết về cách dùng thuốc (MMAS-4)

Phân tích thống kê:

Các biến số liên tục (như huyết áp) được biểu diễn như là trung bình ± độ lệch chuẩn, và các biến số xác thực (như giới tính) được thể hiện như số đếm hoặc phần trăm.

 Khoảng tin cậy 95% (CIs) được tính cho phần trăm bệnh nhân có tuân thủ điều trị tuyệt đối, cao, trung bình và thấp. Mô hình hồi quy nhị phân đa biến logic bậc thang được sử dụng để khảo sát mối tương quan của tính tuân thủ điều trị tuyệt đối (biến phụ thuộc) với tuổi, giới tính, BMI cơ bản và phân loại HA cơ bản (các biến độc lập). Các phép đo lặp lại của phương sai đã cho thấy sự thay đổi giá trị huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương theo thời gian, và kiểm tra t (với phương pháp hiệu chỉnh Bonferroni) được áp dụng cho việc so sánh cặp giữa các lần khám

Chúng tôi đã điều tra sự thay đổi trong phân loại huyết áp theo thời gian với bài kiểm tra Friedman và đã sử dụng dấu hiệu Wilcoxon để kiểm tra xếp hạng so sánh cặp giữa các lần khám. Mô hình hồi quy tuyến tính bậc thang đa biến đã kiểm chứng được sự thay đổi của huyết áp phòng khám (huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương) giữa lần khám đầu tiên và lần thứ ba (biến phụ thuộc) với tuổi, giới tính, đường cơ sở BMI, huyết áp phòng khám cơ bản (huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương), điều trị hạ huyết áp trước đó ( có / không), và tuân thủ trung bình(các biến độc lập). Mức độ tin cậy cho tất cả các xét nghiệm được đặt ở ngưỡng p = 0,05.

KẾT QUẢ

Bảng 1 mô tả đặc điểm đầu vào của 1907 bệnh nhân (1127 (59.1%) nam và 780 (40.9%) nữ) được thu nhận vào nghiên cứu. Tuổi trung bình là 65.2 tuổi, huyết áp trung bình là 156.5/89.9 mmHg, thời gian trung bình điều trị viên phối hợp liều cố định Peridopril/ Amlodipin là 2.0 ngày, nhịp tim trung bình là 72.2 và BMI trung bình là 28.2 kg/m². Hơn 90% bệnh nhân có tăng huyết áp không kiểm soát lúc thu nhận và hơn một nửa từng điều trị tăng huyết áp trong quá khứ.

Tổng cộng 1900 bệnh nhân (99.6%) hoàn thành nghiên cứu, 07 bệnh nhân không tái khám và ngừng nghiên cứu sớm. (2 bệnh nhân từ bỏ giữa lần khám thứ 1 và thứ 2, 5 bệnh nhân từ bỏ giữa lần khám thứ 2 và thứ 3).

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân lúc ban đầu nhận vào nghiên cứu

Bảng 2 mô tả sự phân phối của 4 loại viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin, trong dân số nghiên cứu lúc thu nhận và trong suốt thời gian nghiên cứu. Đa số bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu (n=1607) (84.6%) có liều cố định trong cả 3 lần khám (869 bệnh nhân (45.7%) dùng liều 5/5, 138 (7.3%) dùng liều 5/10 mg; 379 (19.9%) dùng liều 10/5mg, và 221 (11.6%) dùng liều 10/10 mg, trong suốt nghiên cứu.)

Bảng 2: Số lượng (%) bệnh nhân sử dụng viên phối hợp cố định Perindopril/ Amlodipine ở mỗi lần thăm khám

Đa số bệnh nhân có mức tuân trị cao với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin trong suốt nghiên cứu. Trong lần khám thứ 2, mức tuân trị cao được báo cáo ở 1592 bệnh nhân (83.6%, 95% CI: 81.9 – 85.2) , tuân trị trung bình 270 bệnh nhân (14.2%, 95% CI: 12.6 – 15.7), tuân trị thấp 43 bệnh nhân (2.2%, 95% CI: 1.6 – 2.9). Ở lần khám thứ 3, tuân trị cao được báo cáo ở 1628 bệnh nhân (85.7%, 95% CI: 84.1 – 87.3), tuân trị trung bình 252 bệnh nhân (13.3%, 95% CI: 11.7 – 14.8), và tuân trị thấp là 20 bệnh nhân (1%, 95% CI: 0.6 -1.5). Tổng cộng 1477 bệnh nhân tuân trị hoàn toàn ở cả 2 lần khám. Sự tuân trị hoàn toàn tương quan tỉ lệ nghịch với BMI một cách có ý nghĩa, nhưng không liên quan với các yếu tố khác như tuổi, giới, phân độ huyết áp lúc thu nhận (bảng 3). Tuân trị trung bình đo được ở mức 0.8±0.4

Bảng 3: yếu tố quyết định quan trọng đến sự tuân trị và sự thay đổi huyết áp trong quá trình theo dõi

            OR : odds ratio, HA tt: huyết áp tâm thu, HA ttr: huyết áp tâm trương

Có 13 bệnh nhân (0.7%) có tác dụng ngoại ý, không đáng kể, bao gồm phù mắt cá chân hoặc chi dưới (11 bệnh nhân), ho (1 bệnh nhân), và ngoại tâm thu (1 bệnh nhân). Một bệnh nhân bị hội chứng vành cấp, (nhồi máu cơ tim không ST chênh) trong thời gian theo dõi không có nghi ngờ do thuốc nghiên cứu. Không có bệnh nhân phải dừng nghiên cứu và/hoặc rút lui do những tác dụng ngoại ý/biến cố kể trên.

Huyết áp giảm từ 156.5± 15/89± 9.6 mmHg trong lần khám đầu tiên, còn 136.2 ± 10.2/ 81.3± 7.3mmHg trong lần khám thứ 2 và 130± 8.4/78.2± 6.4mmHg trong lần khám thứ 3 (p < 0.001 trong tất cả các phép so sánh trong suốt thời gian nghiên cứu và giữa các lần khám). 1018 bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu ở lần khám thứ 2 (53.5%) và 1549 bệnh nhân ở lần khám thứ 3 (81.5%). Phân độ tăng huyết áp cải thiện trong suốt quá trình nghiên cứu (p < 0.001 trong tất cả các phép so sánh trong suốt thời gian nghiên cứu và giữa các lần khám). Đáng chú ý là tỉ lệ phần trăm bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2 và 3 giảm từ 53.5% trong lần khám đầu tiên giảm xuống còn 3.1% trong lần khám thứ 2 và 0.4% trong lần khám thứ 3. Thay đổi huyết áp tâm thu và tâm trương giữa lần khám thứ 1 và thứ 3 lớn hơn ở những bệnh nhân có BMI thấp hơn (p<0.001), có mức huyết áp đầu vào cao hơn (P < 0.001, hình 2) và có mức tuân trị cao hơn (p < 0.01), mức thay đổi này có vẻ cao hơn ở nhóm bệnh nhân chưa từng điều trị tăng huyết áp trước đó (27.8/12.7 và 24.0/10.9 mmHg, P = 0.056), sự tuân trị và mức giảm huyết áp không liên quan đến tuổi, giới tính (bảng 3). Ở nhóm bệnh nhân không thay đổi liều điều trị trong suốt nghiên cứu, mức giảm huyết áp trung bình giữa lần khám thứ nhất và lần khám thứ 3 lần lượt là 24.2/11.2 mmHg ở nhóm dùng liều 5/5 mg, 24.8/10.9 mmHg ở nhóm 5/10 mmHg, 24.8/11.6 ở nhóm dùng liều 10/5 mmHg, và 31.6/13.3 mmHg ở nhóm dùng liều 10/10 mg.

Có sự thay đổi nhỏ nhịp tim (70.9 và 70.4 lần/ph) và BMI (28.0 và 27.8 kg/m²) được ghi nhận lần lượt ở lần thăm khám thứ 2 và thứ 3.

Hình 2: Mức giảm huyết áp âm thu, tâm trương bình quân khi kết thúc theo dõi đối với từng phân độ tăng huyết áp.

Mức giảm huyết áp tâm thu/huyết áp tâm trương trung bình (mmHg)

BÀN LUẬN

Đây là một nghiên cứu lớn đánh giá sự quản lý bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ tim mạch cao và được điều trị với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin, một lựa chọn phổ biến cho tăng huyết áp kèm bệnh mạch vành ổn định trong thực hành lâm sàng hằng ngày ở Hy Lạp. Những phát hiện chính của nghiên cứu chỉ ra rằng sự tuân trị của bệnh nhân đối với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin là đặc biệt cao (85.7% trong 4 tháng theo dõi). Điều này có thể là do độ dung nạp cao, tác dụng phụ hiếm gặp hoặc rất nhẹ, hiệu quả cao với tác dụng hạ áp nhanh và rõ rệt (huyết áp trung bình giảm 20.3/8.6mmHg và 25.8/11.7 mmHg sau 1 tháng và 4 tháng theo dõi, 81.5% bệnh nhân kiểm soát được huyết áp ở lần thăm khám sau 4 tháng).

Kết quả của nghiên cứu chỉ ra một vị trí của “đời thực” ở Hy Lạp đối với điều trị chuyên biệt này và có vẻ như đồng tình với những nghiên cứu trên viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin được công bố gần đây. Manolis và cộng sự (11) đã tiến hành 1 nghiên cứu quan sát tiền cứu kéo dài 6 tháng trên 2231 bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin và nhận thấy sự tuân trị rất tốt (97.1%) và tỉ lệ rời khỏi nghiên cứu do tác dụng ngoại ý thấp (1.2%). Liều viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin không thay đổi trên đa số bệnh nhân (83.9%) (11) . Tổng cộng 84.8% bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu và mức giảm huyết áp trung bình là 28.0/12.7mmHg sau 6 tháng (11). Bệnh nhân có huyết áp lúc thu nhận cao hơn hoặc có thêm yếu tố nguy cơ tim mạch có mức giảm huyết áp nhiều hơn.

Trong một nghiên cứu khác có thiết kế tương tự, Vlachopoulos và cộng sự (12) nghiên cứu tiến cứu 2269 bệnh nhân tăng huyết áp điều trị với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin trong 4 tháng. Sự tuân trị được báo cáo là cao (98.3%) và chỉ có 0.7% bệnh nhân không hoàn thành nghiên cứu. Tuân trị tuyệt đối được báo cáo ở 78.1% trường hợp (12). 85.6 % bệnh nhân dùng liều viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin cố định trong suốt nghiên cứu (12). Mức giảm huyết áp trung bình là  28.5/12.2 mmHg, và 88.5% bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu sau 4 tháng (12). Nghiên cứu này cũng xác nhận rằng mức độ giảm huyết áp có liên quan với mức huyết áp lúc thu nhận và yếu tố nguy cơ tim mạch. (12). Trong một nghiên cứu khác cũ hơn (13), 1250 người trưởng thành từ 65 thành phố của Ấn Độ vừa được chẩn đoán tăng huyết áp giai đoạn 2 hoặc tăng huyết áp không kiểm soát với đơn trị liệu hoặc phối hợp khác được điều trị với viên phối hợp liều cố định Peridopril 4mg/Amlodipin 5mg ngày 1 lần trong 60 ngày. Điều trị này có độ dung nạp cao, 1175 bệnh nhân (94%) hoàn thành nghiên cứu tuân thủ với trị liệu viên phối hợp cố định (13). HATT/HATTr giảm đáng kể sau 60 ngày so với lúc mới thu nhận (167.4/101.4mmHg) (-41.9/-23.2 mmHg; p< 0.0001) (13). Huyết áp mục tiêu đạt được ở 66.1% bệnh nhân trên toàn bộ dân số, 68.4% bệnh nhân trong nhóm không kiểm soát được bằng đơn trị liệu, và trong 59.9% kiểm soát không thích hợp bằng phối hợp (13). Trong 161 bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 3 lúc thu nhận, huyết áp giảm 63.2/29.0mmHg (p<0.0001) vào ngày thứ 60 (13).

Những quốc gia khí hậu ấm Địa Trung Hải như Hy Lạp có đặc điểm là ấm quanh năm, do vậy, tần suất bệnh nhân bị phù ngoại biên ở bệnh nhân dùng Amlodipin đơn độc là cao, đặc biệt là ở bệnh nhân dùng liều 10 mg mỗi ngày. Tần suất bị phù thấp của các bệnh nhân trong nghiên cứu (<1.0%) là ấn tượng trên lâm sàng và chỉ ra rằng việc sử dụng viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin là có khả năng dung nạp tốt ở xứ nóng như Hy Lạp. Phát hiện này có thể làm gia tăng lợi ích của Peridopril trong viên thuốc kết hợp (14,15). Phù do Dihydropyridine là do tăng áp lực thủy tĩnh mao mạch gây ra bởi sự dãn các tiền mao mạch. Ức chế men chuyển gây ra sự dãn các hậu mao mạch và cân bằng áp lực thủy tĩnh do đó phòng ngừa được tình trạng phù gây ra bởi Dihydropyridine.

Ngoài ra, tần suất ho trong nghiên cứu thấp có thể là do một lượng lớn bệnh nhân đã được dùng ức chế men chuyển trước khi dùng viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin. Ngoài ra, ho có thể là lý do mà 7 bệnh nhân đừng nghiên cứu không đi tái khám, mặc dù nó không được báo cáo là phản ứng bất lợi. Một cách lý giải nữa có thể là do thời gian theo dõi nghiên cứu này ngắn.

Không tuân trị là yếu tố góp phần đáng kể trong việc kiểm soát huyết áp kém (12). Số lượng viên thuốc phải uống hằng ngày nhiều, khả năng dung nạp kém và tác dụng phụ cũng góp phần vào hiện tượng này (1,16). Bệnh nhân dùng viên phối họp có sự tuân trị đầy đủ hơn bệnh nhân đơn trị liệu (17). Một vài nghiên cứu chứng minh rằng viên phối hợp liều cố định làm tăng tuân trị so với các viên tự do phối hợp. (18,19). Điều này là do viên phối hợp liều cố định không những làm giảm số lượng viên thuốc mà còn làm tăng mức giảm huyết áp và làm giảm tác dụng phụ do thuốc. (20). Chuyển từ sự kết hợp giữa 2 viên rời Peridopril và Amlodipin sang viên phối hợp liều cố định liều tương tự cho thấy sự gia tăng hiệu quả và dung nạp. (20) Thay đổi huyết áp trung bình là -15.6/-7.7 và -23.3/-11.3 mmHg ở 1 tháng và 3 tháng sau khi chuyển đổi, (p<0.001 cho cả 2 lần). Tỉ lệ phần trăm bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu tăng từ 16% lúc thu nhận đến 50.6% sau 1 tháng và 75.9% sau 3 tháng (20). Tần suất phù cổ chân giảm từ 14.9% lúc thu nhận xuống còn 9.9% sau 1 tháng và 5.4% sau 3 tháng . (Nguy cơ tương đối giảm lần lượt 37.5% và 57.2%, p < 0.001 cả 2 lần)

Một phát hiện khác trong nghiên cứu của chúng tôi là viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương cao hơn ở những bệnh nhân có huyết áp lúc thu nhận cao. Điều này đặc biệt có lợi ở bệnh nhân có nguy cơ cao với tăng huyết áp giai đoạn 2, hoặc 3 và tăng huyết áp này làm tăng nguy cơ chung và cần phải can thiệp hạ áp ngay lập tức (1).

Liệu pháp lâu dài với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin cho thấy hiệu quả có lợi trên tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong của bệnh nhân tăng huyết áp kèm bệnh mạch vành ổn định. Peridopril đã được chứng minh có hiệu quả bảo vệ đối với biến cố tim mạch và tử vong đối với bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định(22) và Amlodipin thì được sử dụng rộng rãi có hệ thống trong quản lý bệnh mạch vành mạn(5). Tất cả các hướng tiếp cận của guideline trong quản lý bệnh mạch vành ổn định đều dẫn tới đích bằng 1 viên duy nhất (21).

Viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin gần đây còn cho thấy hiệu quả bảo vệ tim và lợi ích trong chuyển hóa trong ngắn hạn (23,24). Đặc biệt, 1 nghiên cứu lâm sàng quan sát, tiến cứu, đa trung tâm, không can thiệp, nhãn mở trên 3472 bệnh nhân tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn định kéo dài trong 6 tháng cho thấy khả năng làm giảm mức độ đau ngực theo CCS và tăng khả năng gắng sức. (CCS I từ 42.6% => 71.4%, CCS II từ 46.4%=> 26.5%, CCS III 10.2%=> 2.0%. CCS IV từ 0.8%=> 0.1%) (p<0.001); MET 7.86=> 8.78 METs, +11.7% (p<0.001) (23).

Hơn nữa, huyết áp trung bình giảm từ 157.5/92.9 => 130.3/79.8 mmHg (23). Một nghiên cứu thiết kế tương tự, trên 3888 bệnh nhân tăng huyết áp chỉ ra những thay đổi có lợi trên chuyển hóa sau khi điều trị với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlordipin ( đường máu giảm 5%, cholesterol toàn phần giảm 10%, triglycerid giảm 15.4% (24). Những thay đổi này, đặc biệt trên bệnh nhân bệnh mạch vành mạn, là nguyên nhân chính làm ngưng lại những phối hợp điều trị trước đó (như thiazide với ức chế beta thế hệ 2) những phối hợp vốn liên quan với rối loạn chuyển hóa.

Sự phối hợp 3 thuốc cũng đang được nghiên cứu gần đây trên nhóm bệnh nhân nguy cơ cao. Đặc biệt, sự kết hợp 3 thuốc Peridopril/indapamide/amlodipin cho thấy hiệu quả và dung nạp tốt ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao và rất cao, nhóm mà không thể đạt được huyết áp mục tiêu ở những điều trị trước đó (25). Thêm vào đó, 1 viên thuốc kết hợp statin, ức chế men chuyển và Amlodipin có vẻ làm tăng tuân trị và chỉ ra 1 hướng tiếp cận hiệu quả trong quản lý bệnh mạch vành trên toàn cầu.

GIỚI HẠN

Việc xem xét giới hạn của nghiên cứu này là cực kỳ quan trọng. Đầu tiên, đây không phải là một nghiên cứu so sánh đối đầu, do đó sự đánh giá các mục tiêu (tuân trị, an toàn, dung nạp và hiệu quả) liên quan tới viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin không phải là so sánh trực tiếp với lựa chọn điều trị khác. Ngoài ra, sự điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu (như thay đổi lối sống, thay đổi liều thuốc huyết áp) là không dễ dàng. Tuy nhiên, nghiên cứu quan sát như trên, phản ảnh thực hành lâm sàng hàng ngày của thầy thuốc và cung cấp thông tin bổ sung cho những thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát(27).

Thứ 2, thời gian theo dõi ngắn (4 tháng) có thể ảnh hưởng đén kết quả, đặc biệt là tuân trị. Nhìn chung, nghiên cứu kéo dài trên bệnh nhân tăng huyết áp có sự tuân trị kém là bình thường(1). Do vậy 1 nghiên cứu dài hơi hơn sẽ cho kết quả về độ tuân trị đối với viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin chính xác hơn.

Thứ 3, thang điểm MASS-8 (28) với nhiều nội dung hơn sẽ cung cấp nhiều thông tin có giá trị hơn thang điểm MASS 4; tuy nhiên chúng tôi chọn thang điểm MASS 4 để giảm thời gian cho bệnh nhân và thầy thuốc.

Cuối cùng, thời gian kéo dài của viên phối hợp liều cố định trước đó có ảnh hưởng đến hiệu quả của điều trị hạ áp 1 tháng và 4 tháng sau thu nhận. Để tránh giới hạn này, thời gian điều trị viên phối hợp liều cố định phải giảm xuống còn dưới 2 tuần trước khi bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu.

KẾT LUẬN

Trên bệnh nhân Hy Lạp có tăng huyết áp và bệnh mạch vành mạn, viên phối hợp liều cố định Peridopril/Amlodipin là 1 lựa chọn với đặc điểm là độ tuân trị cao, dung nạp tốt, hiệu quả và ít tác dụng phụ. Hiệu quả kiểm soát huyết áp nhanh, kéo dài cùng với ít tác dụng phụ có thể là chìa khóa của sự tuân trị cao đối với điều trị này. Phù ngoại biên do thuốc hiếm gặp, ngay cả ở quốc gia nóng như Hy Lạp. Mức giảm huyết áp quan sát được liên quan tới độ nặng của tăng huyết áp lúc thu nhận.

TUÂN THỦ THEO CHUẨN MỰC ĐẠO ĐỨC

Nguồn tài trợ: nghiên cứu được tài trợ bởi công ty dược phẩm Servier Hellas

Xung đột quyền lợi: Charalampos I. Liakos, Dimitrios P. Papadopoulos và Vasilios T. Kotsis nhận nguồn tài trợ nghiên cứu từ công ty dược phẩm Servier Hellas. Công ty dược phẩm Servier Hellas không can dự vào quá trình tuyển chọn và thu thập, diễn giải số liệu, trong khi viết bản thảo hay quyết định công bố bản thảo này. Các tác giả không có bất cứ mâu thuẫn lợi ích nào liên quan tới nội dung bài báo.

Sự chấp thuận về y đức: mọi thủ tục trong quá trình nghiên cứu liên quan đến con người đều tuân theo những tiêu chuẩn đạo đức của Ủy ban nghiên cứu quốc gia và Tuyên bố Helsinki 1964 với những điểm tu chính sau này hoặc những chuẩn mực đạo đức có thể sánh ngang.

Cam kết đồng ý tham gia nghiên cứu: được thu thập từ tất cả các cá nhân tham gia nghiên cứu.

Tài liệu tham khảo

1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redo ´n J, Zanchetti A, Bo ¨hm M, et al. Task Force Members. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31(7):1281–357.
2. Van Wijk BL, Klungel OH, Heerdink ER, de Boer A. Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs. J Hypertens. 2005;23:2101–7.
3. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety and effectiveness of ?xed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010;55:399–407.
4. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the association between dose regimens and medication compliance. Clin Ther. 2001;23:1296–310.
5. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A, et al. Task Force Members. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013;34:2949–3003.
6. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191–4.
7. ISPE. Guidelines for good pharmacoepidemiology practices (GPP). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;17(2):200–8.
8. International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. ICH harmonized tripartite guideline: guideline for good clinical practice. J Postgrad Med. 2001;47(1):45–50.
9. Morisky DE, Green LW, Levine DM. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Med Care. 1986;24:67–74.
10. Stavropoulou C. Perceived information needs and non-adherence: evidence from Greek patients with hypertension. Health Expect. 2012;15:187–96.
11. Manolis A, Grammatikou V, Kallistratos M, Zari?s J, Tsiou?s K. Blood pressure reduction and control with ?xed-dose
combination perindopril/amlodipine: a Pan-Hellenic prospective observational study. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16:930–5.
12. Vlachopoulos C, Grammatikou V, Kallistratos M, Karagiannis A. Effectiveness of perindopril/amlodipine ?xed dose combination in everyday clinical practice: results from the EMERALD study. Curr Med Res Opin. 2016;32:1605–10.
13. Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Management of hypertension with the ?xed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice: results from the STRONG prospective, observational, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:135–42.
14. Shirley M, McCormack PL. Perindopril/amlodipine (Prestalia): a review in hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2015;15:363–70.
15. de la Sierra A. Mitigation of calcium channel blocker-related oedema in hypertension by antagonists of the renin-angiotensin system. J Hum Hypertens. 2009;23:503–11.
16. Elliott WJ. Improving outcomes in hypertensive patients: focus on adherence and persistence with antihypertensive therapy. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009;11:376–82.
17. Fung V, Huanq J, Brand R, Newhouse JP, Hsu J. Hypertension treatment in a Medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin Ther. 2007;29:972–84.
18. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli F. Fixeddose combinations improve medication compliance: a metaanalysis. Am J Med. 2007;120:713–9.
19. Gupta A, Arshad S, Poulter N. Compliance, safety, and effectiveness of ?xed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010;55:399–407.
20. Hatalova K, Pella D, Sidlo R, Hatala R. Switching from a free association of perindopril/amlodipine to a ?xed-dose combination: increased antihypertensive ef?cacy and tolerability. Clin Drug Investig. 2016;36:591–8.
21. Ferrari R. Optimizing the treatment of hypertension and stable coronary artery disease: clinical evidence for ?xed-combination perindopril/amlodipine. Curr Med Res Opin. 2008;24:3543–57.
22. Fox KM. Ef?cacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362:782–8.
23. Forster T, De ´zsi CA. Short-term cardioprotective effects of the original perindopril/amlodipine ?xed-dose combination in patients with stable coronary artery disease: results of the PAPACAD Study. Adv Ther. 2016;33:1771–81.
24. Na ´dha ´zi Z, De ´zsi CA. The results of ACES (Antihypertensive Combinations Long Term Ef?cacy Comparing Study): analysis of metabolic effects of antihypertensive combination therapies. Clin Drug Investig. 2016;36:819–27.
25. To ´th K; PIANIST Investigators. Antihypertensive ef?cacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14:137–45.
26. Bertrand ME, Vlachopoulos C, Mourad JJ. Triple combination therapy for global cardiovascular risk: atorvastatin, perindopril, and amlodipine. Am J Cardiovasc Drugs. 2016;16:241–53.
27. Granger CB, Gersh BJ. Clinical trials and registries in cardiovascular disease: competitive or complementary? Eur Heart J. 2010;31:520–1. 28. Morisky DE, Ang A, Krousel-Wood M, Ward HJ. Predictive validity of a medication adherence measure in an outpatient setting. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:348–54.
28. Morisky DE, Ang A, Krousel-Wood M, Ward HJ. Predictive validity of a medication adherence measure in an outpatient setting. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:348–54.