TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu sự tuân trị và tử vong khi sử dụng viên phối hợp liều cố định so với phối hợp viên rời để điều trị tăng huyết áp.
LeonA.Simonsa,EricChungb andMichaelOrtizc,d
aUNSWSydney, LipidResearchDepartment, StVincent’sHospital, Darlinghurst, NSW,Australia ;
bProspectionPtyLtd,Eveleigh, NSW, Australia;
cUNSWSydney, StVincent’sClinicalSchool,Darlinghurst, NSW,Australia;
dZitroConsultingServices,Sydney,Australia
Người dịch: BS.CKI. Lê Hoàng Bảo – Bệnh viện Đại học Y Dược Tp.HCM
Hiệu đính: TS.BS. Hồ Huỳnh Quang Trí – Viện Tim TP. HCM
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi phân tích các hồ sơ của Chương trình Trợ cấp Dược phẩm Australia các năm 2011–2014 trong một mẫu ngẫu nhiên 10% bệnh nhân được ưu đãi chỉ định đồng thời amlodipine và perindopril – dạng viên phối hợp liều cố định (n = 9340) hoặc phối hợp viên rời (n = 3093). Tiêu chí đo lường chính là: (a) tỷ lệ không tiếp tục dùng amlodipine + perindopril theo thời gian, (b) tỷ lệ không tiếp tục dùng bất kỳ một thuốc ức chế kênh calci và angiotensin tiếp theo nào theo thời gian và (c) tỷ lệ tử vong.
Kết quả: Sau 12 tháng, 34% người sử dụng viên phối hợp và 57% người sử dụng viên rời ngưng amlodipine + perindopril, thời gian tuân trị trung vị là 42 tháng so với 7 tháng; 28% và 47% không tiếp tục dùng bất kỳ thuốc ức chế kênh calci – angiotensin tiếp theo nào. Sau 48 tháng, 8% người dùng viên phối hợp và 18% người dùng viên rời tử vong. Trong phân tích đa biến hiệu chỉnh theo tuổi, giới, thời gian và cường độ điều trị tăng huyết áp trước đó, liều khởi đầu của amlodipine và perindopril, đái tháo đường, tăng lipid máu và độ phức tạp của chăm sóc, tỷ số nguy cơ ngưng thuốc sau 42 tháng của nhóm viên rời so với nhóm viên phối hợp amlodipine + perindopril là 1,94 (KTC 95% 1,83–2,06). Tỷ số nguy cơ không tiếp tục sử dụng bất kỳ thuốc ức chế kênh calci – angiotensin tiếp theo nào trong nhóm dùng viên rời so với nhóm viên phối hợp là 1,86 (1,74–1,99). Tỷ số nguy cơ tử vong hiệu chỉnh sau 48 tháng là 1,83 (1,55–2,16), nhưng kết cục tử vong có thể được ước lượng cao hơn thực tế do các yếu tố gây nhiễu tồn dư.
Kết luận: Sử dụng viên phối hợp liều cố định điều trị tăng huyết áp giúp tuân trị cao hơn và giảm tử vong so với sử dụng viên rời, vì thế nên ưu tiên sử dụng viên phối hợp liều cố định.
Giới thiệu
Sự tuân trị thuốc dài hạn của bệnh nhân đối với các bệnh mạn tính không triệu chứng như tăng huyết áp hoặctăng lipid máu được cho là không đạt yêu cầu1–5.Trong số49.000bệnh nhân ởÚcđược điều trị tăng huyết áp trong thời gian 2004–2006, 50% ngưng thuốc trong vòng20 tháng3.Bên cạnh nhiều yếu tố khác, gánh nặng về số viên thuốc và tần suất liều dùng tiên đoán sự tuân trị kém6,và điều này thúc đẩy việc sử dụng viên phối hợp liều cố định một lần/ngày cho một số chỉ định lâm sàng.Nhiều báo cáo trước đâynhấn mạnh đến sự tuân trị cao hơn khi dùng viên phối hợp liều cố định7–9.
Viên phối hợp liều cố định amlodipine + perindopril, lần lượt là một chẹn kênh calci và một ức chế men chuyển angiotensin (ACE), là một trong những thuốc hạ huyết áp được kê đơn rộng rãi nhất ở Úc. Trong báo cáo này chúng tôi phân tích sự tuân trị dài hạn và tử vong ở Úc khi sử dụng viên phối hợp so với viên rời của cùng một thuốc. Chúng tôi cũng phân tích sự tuân trị chung nếu sau đó bệnh nhân chuyển sang thuốc chẹn calci và ức chế angiotensin khác.
Phương pháp
Dữ liệu nguồn
Phân tích được thực hiện trên báo cáo về các khoản thanh toán dược phẩm của Chương trình Trợ cấp Dược phẩm (PBS) trong một mẫu ngẫu nhiên 10% dân số Úc, dữ liệu được rút từ hồ sơ đã được xác định bởi Dịch vụ Y tế Úc thông qua Bộ Dịch vụ Nhân sinh. Tất cả công dân Úc có một số nhận dạng duy nhất, và chúng tôi nhận dữ liệu từ mọi công dân có số cuối là một con số duy nhất không được tiết lộ.
Dữ liệu lấy từ giai đoạn 01/2005 đến 03/2015. Viên phối hợp liều cố định amlodipine + perindopril được trợ cấp bởi PBS chỉ từ 06/2010. Vì vậy, chúng tôi phân tích sự tuân trị và tử vong từ 01/2011 đến 12/2014. Phân tích cũng giới hạn ở bệnh nhân được
PBS chỉ định thuốc trên cơ sở ưu đãi. Các bệnh nhân đủ điều kiện cung cấp thuốc ưu đãi do lớn tuổi, tình trạng tài chính và bệnh đồng mắc, nhưng nhóm ưu đãi này chiếm khoảng 2/3 dân số Úc. Cần thiết hạn chế ở bệnh nhân ưu đãi vì một số đơn thuốc không ưu đãi không được PBS ghi nhận. Cơ sở dữ liệu hành chính PBS không cung cấp thông tin về tiền căn y khoa, nhưng có thể suy ra thông tin chẩn đoán giới hạn từ dữ liệu y khoa có liên quan.
Định nghĩa nhóm một viênvà nhóm hai viên
Người ta kỳ vọng rằng một số bệnh nhân dùng phối hợp viên rời amlodipine và perindopril sẽ chuyển sang dùng viên phối hợp liều cố định sau một thời gian chỉnh liều. Do vậy, phân tích tách hẳn bệnh nhân thành hai nhóm riêng biệt sử dụng một viên hoặc hai viên thuốc. Bệnh nhân dùng viên phối hợp liều cố định ở bất kỳ thời điểm nào trong cửa sổ thời gian được đưa vào “nhóm một viên”, và đánh giá sự tuân trị từ ngày sử dụng viên phối hợp đầu tiên, hoặc từ ngày đầu tiên dùng phối hợp hai viên, tùy trường hợp nào xảy ra trước.
Ngược lại, bệnh nhân trong “nhóm hai viên” được xem là không dùng viên phối hợp liều cố định trong cửa sổ thời gian. Bệnh nhân được cho là thuộc nhóm hai viên khi sử dụng chồng lắp amlodipine và perindopril. Nếu ngưng một trong hai thành phần, xem như bệnh nhân ngưng điều trị.
Đo lường kết cục
Bệnh nhân được cho là tuân trị nếu họ điền vào các đơn thuốc liên quan ít nhất một lần mỗi 06 tháng. Khi xảy ra một sự gián đoạn của 06 tháng liên tiếp, bệnh nhân được cho là đã ngưng điều trị vào ngày mua thuốc cuối cùng trước khoảng gián đoạn.
Bệnh nhân chuyển sang điều trị tương tự được xem là tiếp tục, nhưng đợt tuân trị vẫn được tính từ ngày đầu tiên mua amlodipine và perindopril. Điều trị tương tự là phối hợp khác giữa chẹn kênh calci, ức chế men chuyển và chẹn thụ thể angiotensin, định nghĩa là ức chế kênh calci và angiotensin. Vì vậy, chúng tôi có thể nghiên cứu sự tuân trị riêng với amlodipine + perindopril, và với các thuốc chẹn kênh calci và ức chế angiotensin khác.
Đánh giá tử vong
Dữ liệu PBS chỉ cung cấp năm tử vong. Ngày tử vong được chọn là ngày mua sản phẩm cuối cùng trong danh sách của PBS. Nếu trong năm báo cáo tử vong không có sản phẩm nào được mua, ngày tử vong được chọn là 01/01. Thời gian đến khi tử vong tính từ khi bắt đầu phân tích sự tuân trị đến ngày tử vong. Tất cả bệnh nhân đều được kiểm duyệt vào ngày 31/12/2014 trừ khi được ghi nhận là tử vong.
Phân tích tuân trị và tử vong, phương pháp thống kê
Bệnh nhân chỉ mua một đơn thuốc trong nhóm một viên hoặc hai viên và do đó chỉ có một ngày theo dõi sẽ bị loại khỏi tất cả phân tích tuân trị, nhưng vẫn được phân tích tử vong. Sự tuân trị sử dụng thuốc được định nghĩa là thời gian từ khi kê đơn đầu tiên amlodipine + perindopril đến khi ngưng thuốc, hoặc đến khi kết thúc trong ngày theo dõi cuối cùng hoặc tử vong. Sử dụng phương pháp sống còn Kaplan–Meier, chúng tôi vẽ đường cong tuân trị hàng tháng và tử vong/sống còn hàng ngày cho hai nhóm điều trị. Các đo lường kết cục chính là: (a) tỷ lệ không tiếp tục dùng amlodipine + perindopril theo thời gian, (b) tỷ lệ không tiếp tục dùng bất kỳ một liệu pháp ức chế calci và angiotensin tiếp theo nào theo thời gian và (c) tỷ lệ tử vong.
Mô hình nguy cơ đa biến Cox được sử dụng để hiệu chỉnh tuân trị và tử vong theo sự gây nhiễu tiềm tàng bởi các biến then chốt: tuổi lúc vào nghiên cứu, giới, thời gian và cường độ điều trị tăng huyết áp trước đó, liều khởi đầu amlodipine và perindopril, gánh nặng thuốc nói chung (đại diện cho sự phức tạp của điều trị), đái tháo đường và tăng lipid máu.
Tính toán độ mạnh, phê duyệt về đạo đức
Tính toán độ mạnh cho các tỷ số nguy cơ từ các đường cong sống còn Kaplan–Meier. Cỡ mẫu 691 bệnh nhân sẽ đủ để phát hiện khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về tuân trị giữa hai nhánh điều trị nếu tỷ số nguy cơ là 1,10 với độ mạnh 80%, giả sử mức ý nghĩa hai đuôi 5%. Cỡ mẫu 2101 bệnh nhân sẽ đủ để phát hiện khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về tử vong nếu tỷ số nguy cơ là 1,10 với độ mạnh 80%, giả sử mức ý nghĩa hai đuôi 5%. Các đặc tính bệnh nhân vẫn ẩn danh trong nghiên cứu này và nhận được phê duyệt đạo đức từ Ủy ban Thẩm định Bên ngoài của Bộ Dịch vụ Nhân sinh Úc.
Kết quả
Cơ sở dữ liệu cho thấy có 9340 bệnh nhân trong nhóm viên phối hợp và 3093 bệnh nhân trong nhóm viên rời, đại diện cho tổng cộng 124,330 bệnh nhân toàn quốc. Đặc điểm về nhân khẩu học và các đặc điểm lâm sàng chính được tóm tắt trong Bảng 1. Có những khác biệt quan trọng giữa hai nhóm. Nhóm viên rời ít nam hơn, lớn tuổi hơn, sử dụng liều amlodipine 10 mg nhiều hơn khi phân tích và sử dụng liều perindopril 10 mg ít hơn. Nhóm này cũng có thời gian và cường độ điều trị tăng huyết áp trước nghiên cứu cao hơn, đái tháo đường và tăng lipid máu nhiều hơn, và có gánh nặng về thuốc nhiều hơn trong nghiên cứu, cho thấy độ phức tạp trong chăm sóc cao hơn. Điều này cho thấy bệnh nhân trong nhóm viên rời “bệnh nhiều hơn”.
Đường cong tuân trịcủa nhóm viên phối hợp và nhóm viên rờiđược trình bày trongBảng1.Như đã trình bày trong phầnPhương pháp,một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân bị loại khỏi phân tích tuân trị nếu chỉ
có một toa thuốc được chi trả và chỉ có một ngày theo dõi. Sau 12 tháng, 34% người sử dụng viên phối hợp và 57% người sử dụng viên rời ngưng amlodipine + perindopril. Thời gian tuân trị trung vị cho nhóm viên phối hợp là 42 tháng (KTC 95% 33–43), nhưng chỉ có 7 tháng trong nhóm viên rời (KTC 95% 5–9). Tỷ số nguy cơ đơn biến chưa hiệu chỉnh ngưng thuốc trong nhóm viên rời so với nhóm viên phối hợp là 1,99 (KTC 95% 1,88–2,10). Trong mô hình đa biến hiệu chỉnh theo các yếu tố gây nhiễu tiềm tàng liệt kê trongBảng 1,tỷ số nguy cơ ngưng thuốc thay đổi rất ít, 1,94 (KTC 95% 1,83–2,06).
Sau khi quyết định chuyển đổi thuốc và loại bỏ tỷ lệ nhỏ chỉ nhận một toa thuốc, đường cong tuân trị bất kỳ một liệu pháp ức chế
Hình2. Đường cong biểu diễn tuân trị với bất kỳ liệu pháp ức chế kênh calci và angiotensin nào, dựa trên phân bổ viên phối hợp hay viên rời ban đầu.Số lượng bệnh nhân từng thời điểm được nêu ở dưới.
Hình 3. Đường biểu diễn sống sót dựa trên phân bổ viên phối hợp hay viên rời ban đầu. Số lượng bệnh nhân từng thời điểm được nêu ở dưới.
kênh calci và angiotensin tiếp theo, dựa trên phân bổ nhóm ban đầu, được trình bày trongHình 2.Sau 12 tháng, 28% người dùng viên phối hợp và 47% người dùng viên rời ngưng bất kỳ một chẹn calci và ức chế angiotensin. Thời gian tuân trị trung vị của nhóm viên phối hợp > 48 tháng, nhưng chỉ có 15 tháng trong nhóm viên rời (KTC 95% 13–17). Tỷ số nguy cơ đơn biến chưa hiệu chỉnh ngưng thuốc trong nhóm viên rời so với viên phối hợp là 1,86 (KTC 95% 1,75–1,98), và thay đổi ít trong mô hình đa biến, 1,86 (KTC 95% 1,74–1,99).
Đường biểu diễn sống sót theo thời gian dựa trên phân bổ nhóm ban đầu (nhưng không loại trừ) được trình bày trongHình 3.Sau 48 tháng, 8% người dùng viên phối hợp và 18% người dùng viên rời tử vong. Trong mô hình đơn biến chưa hiệu chỉnh, tỷ số nguy cơ tử vong trong nhóm viên rời so với viên phối hợp là 2,81 (KTC 95% 2,42–3,26). Trong mô hình đa biến hiệu chỉnh các biến gây nhiễu tiềm tàng trongBảng 1,tỷ số nguy cơ tử vong giảm đáng kể, 1,83 (KTC 95% 1,55–2,16).
Có một số phát hiện đáng chú ý khác trong mô hình đa biến. Nữ giới trong nhóm viên rời có khả năng ngưng thuốc cao hơn nam giới 14% (KTC 95% 9–19); người 60–69 tuổi có khả năng ngưng thuốc cao hơn người dưới 60 tuổi 13% (KTC 95% 6–19); người dùng liều cao amlodipine (10 mg) có khả năng ngưng thuốc cao hơn người dùng liều 5 mg 14% (KTC 95% 8–19). Nam giới có nguy cơ tử vong cao hơn nữ giới 47% (KTC 95% 26–71); người dùng liều cao amlodipine (10 mg) có nguy cơ tử vong cao hơn người dùng liều 5 mg 20% (KTC 95% 1–42).
Bàn luận
Chúng tôi đánh giá sự tuân trị dài hạn ở bệnh nhân dùng viên phối hợp liều cố định so với viên rời amlodipine + perindopril trong “thế giới thực”, và xác định sự tuân trị tốt hơn trong nhóm đầu tiên. Trong mô hình đa biến, người dùng viên rời dễ ngưng thuốc hơn 94% so với người dùng viên phối hợp sau 42 tháng. Sau khi được chuyển sang liệu pháp ức chế kênh calci và angiotensin thay thế, người trong nhóm viên rời ban đầu vẫn dễ ngưng thuốc hơn 86% so với người trong nhóm viên phối hợp ban đầu. Tỷ lệ ngưng thuốc được chúng tôi báo cáo rất đáng lo ngại bất kể bệnh nhân được điều trị như thế nào. Trong một thử nghiệm đối chứng, kết cục bệnh tim mạch được báo cáo là cao hơn 23% ở bệnh nhân kém tuân trị với thuốc hạ huyết áp10.
Phát hiện này xác nhận lại kết quả của những nghiên cứu trước đây, cho thấy bệnh nhân dùng viên phối hợp liều cố định tuân trị cao hơn so với người dùng viên rời11–15. Một nghiên cứu cho kết quả đặc biệt tương tự với chúng tôi khi sử dụng amlodipine + perindopril, nhưng chỉ theo dõi 12 tháng15.
Khác biệt về tử vong qua 48 tháng trong nhóm viên rời so với nhóm viên phối hợp rất đáng kể, 18% so với 8%. Chúng tôi nhìn nhận đây không phải là một so sánh ngẫu nhiên vàBảng 1chỉ ra sự khác biệt giữa các nhóm tương ứng, cho thấy nhóm viên rời “bệnh nhiều hơn” và có tỷ lệ tử vong cao hơn. Hiệu chỉnh theo các yếu tố gây nhiễu tiềm tàng làm giảm tỷ số nguy cơ tử vong từ 2.81 thành 1.83. Sự khác biệt rất lớn về tỷ lệ tử vong giữa 2 nhóm là điều bất ngờ và có lẽ là ước tính cao hơn thực tế, có thể do tồn dư nhiễu của những biến không được đo lường khác. Mối liên quan giữa ngưng thuốc và tăng tử vong đã được ghi nhận trước đó khi chẹn kênh calci được phối hợp với ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin, dẫn đến tăng tử vong 15% sau 4 năm16.
Các yếu tố liên quan với tuân trị thuốc trong tình huống bệnh mạn tính đã được chỉ rõ1,6.Các rào cản đối với sự tuân thủ tốt được xác định ở mức độ bệnh nhân và bao gồm bệnh đồng mắc, thiếu thông tin và giáo dục, nguyên nhân tài chính, có những ưu tiên khác và số viên thuốc cũng như tần suất dùng thuốc. Bác sĩ có thể góp phần vào vấn đề khi sử dụng phác đồ phức tạp, giáo dục bệnh nhân không đầy đủ và thiếu hỗ trợ. Ngoài ra còn có các yếu tố xã hội có tầm quan trọng ngày càng tăng, đáng kể nhất là thông tin sai lệch lan truyền qua báo in và internet. Một phần giải pháp có thể là sự hợp tác chặt chẽ hơn giữa bệnh nhân, bác sĩ và các nhân viên y tế khác, nhưng điều này vẫn gặp nhiều thách thức.
Có một số hạn chế trong nghiên cứu này. Chúng tôi chỉ đánh giá các bệnh nhân ban đầu được kết hợp đặc hiệu giữa amlodipine + perindopril, nhưng đây là viên phối hợp được kê toa phổ biến nhất trong điều trị tăng huyết áp ở Úc. Tuy nhiên, chúng tôi trợ cấp cho bệnh nhân chuyển sang điều trị phối hợp tương tự. Đây là một nghiên cứu quan sát hồi cứu và bệnh nhân không được phân ngẫu nhiên vào các nhóm tương ứng. Sự khác biệt giữa các nhóm ban đầu và các yếu tố gây nhiễu tiềm tàng được ghi nhận trong mô hình đa biến. Mặc dù điều này có thể không hoàn toàn đầy đủ trong phân tích tử vong, tỷ số nguy cơ về tuân trị không bị ảnh hưởng đáng kể nhờ hiệu chỉnh theo các yếu tố gây nhiễu sẵn có. Do đó, kết cục tuân trị có thể là một kết quả xác thực. Chúng tôi chỉ phân tích các bệnh nhân được ưu đãi, họ đại diện cho khoảng 65% bệnh nhân có liên quan thích hợp cho nghiên cứu này. Hồ sơ hành chính PBS không cung cấp đủ dữ kiện lâm sàng, thông tin về kiểm soát huyết áp, hoặc lý do ngưng thuốc.
Kết luận
Việc sử dụng viên phối hợp liều cố định để điều trị tăng huyết áp giúp tuân trị cao hơn và giảm tử vong so với dùng viên rời. Kết quả này, dù không phải là duy nhất, gợi ý rằng nên ưu tiên viên phối hợp liều cố định trong điều trị tăng huyết áp trung bình – nặng.
Tài liệu tham khảo
1. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA, et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 2005;165:1147-52
2. Elliott WJ, Plauschinat CA, Skrepnek GH, et al. Persistence, adher- ence and risk of discontinuation with commonly prescribed anti- hypertensive drug monotherapies. Jam Board Fam Med 2007;20:72-80
3. Simons LA, Ortiz M, Calcino G. Persistence with antihypertensive medication: Australia wide experience. Med J Aust 2008;188:224-7
4. Yeaw J, Benner JS, Walt JG, et al. Comparing adherence and per- sistence across six chronic medication classes. J Manag Care Pharm 009;15:728-40
5. Simons LA, Ortiz M, Calcino G. Long term persistence with statin therapy – experience in Australia 2006–2010. Aust Fam Physician 2011;40:319-22
6. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005;353:487-97
7. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety and effective- ness of fixed dose combinations of antihypertensive agents. A meta-analysis. Hypertension 2010;55:399-407
8. Simons LA, Ortiz M, Calcino G. Persistence with a single pill versus
two pills of amlodipine and atorvastatin: the Australian experience. Med J Aust 2011;195:134-7
9. Grimmsmann T, Himmel W. Comparison of therapy persistence for fixed versus free combination antihypertensives: a retrospective cohort study. BMJ Open 2016;6:e011650
10. Nelson MR, Reid CM, Ryan P, et al. Self-reported adherence with medication and cardiovascular disease outcomes in the second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2). Med J Aust 2006;185:487-9
11. Ortiz M, Calcino G. Differences in persistence when calcium chan- nel blockers are combined with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors (Abstr). Hypertension 2010;55:1506
12. Calcino G, Ortiz M. Differences in persistence when calcium chan- nel blockers are combined with angiotensin II receptor antagonists (Abstr). Hypertension 2010;55:1506
13. Sandberg A, Kostev B, Ehiken B, et al. Persistence and compliance in hypertensive patients treated with fixed or unfixed combina- tions of angiotensin receptor blockers, amlodipine and hydrochlor- othiazide (Abstr). Value Health 2011;14:A43
14. Simonyi G, Ferenci T, Alfoldi S, Farsang C. Ramipril + amlodipine and ramipril + hydrochlorothiazide fixed-dose combinations in relation to patient adherence. J Int Med Res 2016;44:1087-91
15. Simonyi G, Ferenci T, Medvegy M. Persistence of fixed and free
combination of perindopril and amlodipine in hypertension
(Abstr). Eur Heart J 2016;37 (Suppl):213
16. Ortiz M, Calcino G. Inferred mortality differences between dihydropyridine antihypertensives (Abstr). Hypertension 2009; 53:1116
