Tóm Tắt:
Châu Á đang chịu gánh nặng bệnh tiểu đường type 2 lớn nhất thế giới và tỉ lệ bệnh đang tăng lên một cách nhanh chóng. Khi so sánh với các chủng tộc khác, người bệnh tiểu đường châu Á trẻ hơn
Yi-Ming Mua,*, Anoop Misrab, John M.F. Adamc, Siew Pheng Chand, Francis C.C. Chowe,
Elaine Cheeay Cunananf, Chaicharn Deerochanawongg, Hak Chul Jangh, Nguyen Thy Khuei, Wayne H.-H. Sheuj, Kevin E.K. Tank
a Department of Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing, China
b Fortis-C-DOC Centre of Excellence for Diabetes, Obesity, Metabolic Diseases and Endocrinology, Fortis Hospital, Vasant Kunj, New Delhi, India
c Diabetes and Lipid Centre, Dr. Wahidin Sudirohusodo Hospital, Makassar, Indonesia
d Department of Medicine, University of Malaya, Kuala Lumpur, Malaysia
e Division of Endocrinology and Diabetes, Department of Medicine & Therapeutics, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong
f University of Santo Tomas Hospital, Espana, Manila, Philippines
g Diabetes and Endocrinology Unit, Department of Medicine, Rajavithi Hospital, Rangsit Medical School, Bangkok, Thailand
h Department of Internal Medicine, Seoul National University, Bundang Hospital Seongnam, South Korea
iDepartment of Endocrinology and Diabetes, University of Medicine and Pharmacy, Ho Chi Minh City, Viet Nam
jDivision of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan
k Mount Elizabeth Medical Centre, Singapore
Diabetes research and clinical practive 95 (2012) 179-188
Người biên dịch: BS. Nguyễn Hữu Mân
Khoa Nội Tiết – BV Pháp Việt
Tóm Tắt:
Châu Á đang chịu gánh nặng bệnh tiểu đường type 2 lớn nhất thế giới và tỉ lệ bệnh đang tăng lên một cách nhanh chóng. Khi so sánh với các chủng tộc khác, người bệnh tiểu đường châu Á trẻ hơn, mức độ béo phì ít hơn, bị biến chứng lâu hơn và tử vong sớm hơn. Muốn kiềm chế đại dịch này cần sự tiếp cận thống nhất, dựa trên nguy cơ và nhiều chuyên khoa. Tiểu đường type 2 không được điều trị thích hợp sẽ dẫn đến nhiều biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ; những người châu Á bị tiểu đường type 2 đặc biệt dễ bị biến chứng thận. Cần quản lí các yếu tố nguy cơ, theo dõi sớm và tích cực, đặc biệt các bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh thận… Những thách thức của quản lý bệnh tiểu đường type 2 ở Châu Á gồm: thiếu bác sĩ chuyên khoa, đánh giá lâm sàng không đầy đủ và chẩn đoán muộn. Như ở người da trắng, những kiểu điều trị truyền thống bị hạn chế bởi kiểm soát đường huyết không tốt khi bệnh tiến triển và không cung ứng đủ nhu cầu về thuốc điều trị các giai đoạn khác nhau của bệnh và phòng ngừa các biến chứng đặc biệt ở bệnh nhân có nguy cơ cao. Hiện tại đang có khuynh hướng dùng thuốc ức chế DPP4 ngày càng nhiều với tính hiệu quả và an toàn giống nhau giữa người châu Á và người da trắng và có thể có một số ưu điểm so với những thuốc hiện tại, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao. Những thuốc này có thể đóng 1 vai trò đáng kể để điều trị bệnh tiểu đường type2 trong tương lai.
1) DẪN NHẬP
Tỷ lệ bệnh tiểu đường type 2 đang tăng lên một cách nhanh chóng như là một nguyên nhân chính của bệnh suất và tử suất trên toàn thế giới, đặc biệt ở châu Á, đặt ra một thách thức to lớn đối với phát đồ điều trị hiện thời. Hiệp hội tiểu đường thế giới (IDF) dự đoán rằng nếu không có những hành động phòng ngừa hiệu quả, số lượng bệnh nhân tiểu đường sẽ tăng lên từ 285 triệu (2010) đến 439 triệu (2030), trong đó tiểu đường type 2 chiếm tỷ lệ 85 à95% ở những nước có thu nhập cao và có thể ở một tỉ lệ cao hơn ở những quần thể có thu nhập thấp hơn. Người ta cho rằng tỉ lệ bệnh tiểu đường type 2 cao hơn ở những nước có thu nhập trung bình và thấp, chiếm 70% bệnh tiểu đường toàn cầu. Ở châu Á, cũng như ở những nơi khác, việc điều chỉnh theo lối sống thích hợp đóng vai trò then chốt trong việc phòng và điều trị bệnh tiểu đường type 2. Tuy nhiên, thuốc chống tăng đường huyết vẫn có vai trò quan trọng trong điều trị bệnh tiểu đường type 2. Mặc dù có nhiều tiến bộ về thuốc điều trị tiểu đường type 2 trong thập kỉ qua, các tác dụng phụ của thuốc hiện thời hạn chế việc sử dụng chúng, mặc dù chúng hiệu quả trong ngắn hạn, nhưng thực sự chưa có thuốc nào có thể làm ngưng hay đảo ngược một cách hiệu quả sự tiến triển ngày càng xấu đi của bệnh.
Trong bối cảnh này, một ban gồm các chuyên gia khắp châu Á từ TQ, Ấn độ, Hong Kong, Indo, Malaysia, Philipin, Singapore, Hàn quốc, Đài Loan, Thái lan và VN tập hợp lại để cùng xem xét lại các tiểu chuẩn hiện thời và các thách thức trong điều trị bệnh tiểu đường type 2 để tìm ra những nhu cầu và cơ hội chưa được đáp ứng nhằm cải thiện dự hậu cho bệnh nhân tiểu đường type 2 ở châu Á. Chúng tôi bàn đến nhiều khía cạnh khác nhau của việc chăm sóc bệnh lí tiểu đường type 2 kể cả gánh nặng dịch tể và thách thức trong việc ngăn ngừa các biến chứng; những khiếm khuyết giữa guideline và thực hành lâm sàng; chẩn đoán và điều trị những bệnh nhân có nguy cơ suy thận; những vai trò hiện tại và tương lai của các liệu pháp mới trong thực hành lâm sàng; đặc biệt việc sử dụng thuốc ức chế DPP-4 để làm tăng tác dụng của các incretin. Bài này tóm lược những nhận xét và khuyến cáo chính thích hợp với việc điều trị tiểu đường type 2 ở Châu Á.
2) DỊCH TỂ VÀ GÁNH NẶNG CỦA BỆNH TIỂU ĐƯỜNG TYPE 2 Ở CHÂU Á:
Số lượng người châu Á bị tiểu đường type 2 đang ngày càng tăng lên do tăng dân số và lão hóa , đô thị hóa béo phì ngày càng nhiều, cùng lối sống ít vận động. Người ta ước tính rằng hơn 60% dân số toàn cầu bị tiểu đường sống ở châu Á : Ấn độ và TQ có số bệnh nhân tiểu đường đông nhất ngoài Bắc Mỹ; những số liệu quốc gia gần đây nhất có thể thấp hơn thực tế và sự gia tăng đáng kể về tần suất bệnh được dự báo trong những thập niên sắp tới (sơ đồ 1) sẽ làm tăng số lượng bệnh nhân châu Á bị tiểu đường khoảng 58%, từ 135,4 triệu lên đến 213,7 triệu vào năm 2030 (Bảng 1).
Sơ đồ 1: Tỉ lệ đái tháo đường ước tính ở người lớn từ 20-79 tuổi ở 11 nước châu (%) Á.
Bảng 1: Tỉ lệ đái tháo đường ước tính ở người lớn và số cá nhân bị ảnh hưởng trong những năm 2010 và 2030 ở 11 nước châu Á
Mặc dù bệnh tiểu đường type 2 đang trở nên ngày càng phổ biến khắp châu Á, nó được phân bố không đồng đều; sự khác nhau về tỷ lệ bệnh và thành phần dân số mắc bệnh phản ánh sự khác nhau về chủng tộc, văn hóa và kinh tế xã hội giữa các nước mà có thể ảnh hưởng đến chính sách ưu tiên của quốc gia để phòng và điều trị bệnh này. Tần suất bệnh tiểu đường ở TQ tăng từ 1% (1980) đến 5.5% (2001) với những tỉ lệ cao hơn đáng kể ở các thành phố như Thượng Hải và năm 2010, tần suất bệnh được báo cáo, kể cả những trường hợp chẩn đoán trước đó và chưa được chẩn đoán lên tới 9,7%; tần suất bệnh tăng lên theo tuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI) ngày càng tăng và cao hơn ở thành thị so với nông thôn, mà nó phản ánh sự ảnh hưởng những yếu tố về lối sống cùng với việc đô thị hóa, kể cả vận động giảm xuống và thay đổi chế độ ăn. Tương tự, khoảng 10% những người trưởng thành của con cháu người TQ ở những vùng tương đối sung túc như Hồng Kong và Đài Loan bị tiểu đường.
Hơn thế nữa, hai phần ba số người bị tiểu đường ở đại lục và một nửa ở Hong Kong và Đài Loan được tin rằng vẫn chưa được chẩn đoán. Ở những người Ấn Độ trưởng thành sống ở thành thị, tần suất bệnh tiểu tăng từ 3% vào đầu thập niên 1970 đến 12% năm 2000. Năm 2006 tỷ lệ tiểu đường type 2 ở Ấn Độ vùng nông thôn là 9,2% và Ấn Độ vùng thành thị tăng lên đến 16% từ 13,9% năm 2000. Theo điều tra trên toàn quốc ở Singapore năm 1998 báo cáo tỉ lệ cao nhất bệnh tiểu đường ở cư dân gốc Ấn (12,8%), tiếp theo là Mã Lai (11,3%) và người Hoa (8,4%). Ở những nước châu Á khác, kể cả Nhật Bản, Inđô, Sri Lanka, Thái và Việt Nam, cùng có sự gia tăng rõ ràng tần suất bệnh tiểu đường. Không giống người da trắng, nơi mà bệnh tiểu đường ảnh hưởng đến người lớn tuổi là chủ yếu, sự gia tăng gánh nặng tiểu đường type2 ở Châu Á cao một cách bất thường ở người trẻ tuổi và tuổi trung niên. Khi so sánh với các chủng tộc khác, người châu Á có xu hướng mắc bệnh tiểu đường type2 ở tuổi trẻ hơn và ở mức độ béo phì ít hơn, bị biến chứng lâu hơn và tử vong sớm hơn. Trong khoảng 1999 và 2004, tần suất bệnh tiểu đường type 2 ở người Đài Loan trưởng thành tuổi dưới 40 tăng khoảng 31% ở đàn ông và 4,3% ở phụ nữ, có thể phản ánh tần suất béo phì ở trẻ em đang gia tăng.
3) NHỮNG BIẾN CHỨNG VÀ BỆNH LÝ KÈM THEO TIỂU ĐƯỜNG Ở CHÂU Á
Bệnh lí đi kèm cùng tiểu đường type 2 thông thường nhất là cao huyết áp, rối loạn mỡ máu và béo phì. Những biến chứng do điều trị không thích hợp gồm biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành, mạch máu não và mạch máu ngoại biên) và biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh thận tiểu đường, bệnh võng mạc). Trong nghiên cứu đa quốc gia của tổ chức WHO về bệnh mạch máu ở bệnh tiểu đường, mà được tiến hành vào thập niên 1970, những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân tiểu đường là tai biến mạch máu não và suy thận ở người Nhật và người Hoa, những bệnh lý mạch vành ở người da trắng. Nghiên cứu APCSC báo cáo những nguyên nhân tử vong tim mạch hàng đầu ở người tiểu đường như tai biến (42%) ở người châu Á và bệnh mạch vành (59%) ở người Úc và New Zealand; Tuy nhiên, có sự khác biệt đáng kể ở quần thể châu Á, người Hoa và Nhật có tỷ lệ tai biến cao hơn bệnh mạch vành, trong khi người Hong Kong và Singapore, tỷ lệ tai biến tương tự thậm chí thấp hơn mạch vành. Dựa trên dữ liệu về tần suất bệnh từ 12 nước ở châu Á Thái Bình Dương, nghiên cứu APCSC ước tính rằng tử vong tim mạch trong tiểu đường: 2-12% bệnh mạch vành, 1-6% xuất huyết não và 2-11% nhũn não. Người châu Á bị tiểu đường có nguy cơ cao đặc biệt bị biến chứng thận. Trong một nghiên cứu quốc tế, 55% bệnh nhân tiểu bệnh nhân tiểu đường type 2 châu Á có tăng Albumin niệu nếu so với 40% người da trắng. Một khảo sát bệnh nhân tiểu đường type 2 trường thành ở 8 quốc gia châu Á không có protein niệu và /hoặc bệnh thận không do tiểu đường, phát hiện rằng 44% có vi đạm niệu, 12% có đạm niệu lâm sàng và 23% đã có suy thận. Các dữ liệu quốc gia so sánh về bệnh thận tiểu đường ở các quốc gia châu Á là hiếm; tuy nhiên, tần suất này thay đổi và đặc biệt cao ở một vài quần thể. Chương trình nghiên cứu tiểu đường ở Thái Lan đã báo cáo tỷ lệ cao đến 42-44% những khảo sát khác báo cáo vi đạm niệu 26,9% ở bệnh nhân tiểu đường Ấn Độ, 31,6% bệnh nhân tiểu đường type 2 Nhật Bản, 26,3% bệnh nhân Hong Kong. Trong nghiên cứu Nhật Bản, khoảng 60% bệnh nhân được chẩn đoán tiểu đường type 2 trước tuổi 30 bị suy thận mãn giai đoạn cuối ở tuổi 50. Một nghiên cứu hồi cứu ở một bệnh viện Malaysia chỉ ra rằng bệnh thận tiểu đường chiếm 55% những ca chạy thận mới.
Phân tích tổng hợp cho thấy tiểu đường liên hệ 30-40% nguy cơ tăng lên của ung thư. Một sự kết hợp nhiều yếu tố, kể cả thay đổi các kiểu bệnh lý và những tiến bộ chăm sóc y tế, đang làm thay đổi những nguyên nhân tử vong chủ yếu ở những bệnh nhân châu Á bị tiểu đường. Vì ở Hong Kong, cho đến đầu thập niên những năm 90 hầu hết những bệnh nhân người Hoa chết do đột quị và bệnh thận giai đoạn cuối. Chương trình đăng ký tiểu đường năm 1995 tuyển hơn 7000 bệnh nhân; 10 năm sau chẩn đoán, gần 30% đã chết hay đã bị một biến cố lâm sàng, ung thư khoảng 20%, bệnh mạch vành khoảng 20%, suy thận mãn giai đoạn cuối khoảng 10% và đội quị khoảng 10% là những nguyên nhân hàng đầu của tử vọng. Những dữ liệu gần đây từ chương trình này gợi ý thuốc metformin có thể giảm nguy cơ ung thư ở bệnh nhân tiểu đường type 2, đặc biệt những người có mức thấp HDLc.
4) THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG TYPE 2 HIỆN THỜI Ở CHÂU Á
Các quốc gia châu Á rất khác nhau về đặc tính di truyền, ăn uống, tình trạng đô thị hóa, sự sung túc, thực hành lâm sàng, y tế và hệ thống bảo hiểm; tuy nhiên, có những đặc điểm tương đồng trong quản lý bệnh tiểu đường type 2. Hầu hết các quốc gia có “hướng dẫn thực hành chính thức riêng của mình” và hoặc theo những hướng dẫn quốc tế như ADA, Khuyến cáo đồng thuận liên kết của ADA và EASD hoặc của IDF. Chi phí là một vấn đề chúng ta cần xem xét và do đó, những can thiệp không dùng thuốc có căn cứ như thay đổi lối sống, những thuốc rẻ tiền, bảo hiểm có thể trả được, đáng chú ý metformin và SU, chiếm ứu thế như phương pháp điều trị thông thường, đặc biệt ở khu vực công. Những nghiên cứu về phòng bệnh ở cả người da trắng lẫn người châu Á đều cho thấy rằng so với không điều trị hoặc lời khuyên về cách sống chuẩn, thay đổi lối sống tích cực có thể làm giảm nguy cơ đáng kể từ rối loạn dung nạp đường đến tiểu đường thực sự tới 40-50% hoặc nhiều hơn, và nếu áp dụng siêng năng, có thể ngang bằng hoặc thậm chí hiệu quả hơn lối sống chuẩn, cộng với metformin. Việc thêm metformin sớm vào thay đổi lối sống tích cực có thể đặc biệt có lợi ở những bệnh nhân béo phì trẻ tuổi và cả hai can thiệp, đặc biệt metformin, đã chứng minh rất hiệu quả trong điều trị lâu dài những bệnh nhân có nhiều nguy cơ. SU vẫn được sử dụng như là sự lựa chọn số 1, đặc biệt trong những tình huống nguồn lực có hạn, vì chúng đạt được việc hạ đường nhanh và đáng kể cũng như rẻ tiền. Tuy nhiên, như ở người da trắng, những kiểu điều trị hiện có ở châu Á bị hạn chế bởi sự kiểm soát đường ngày càng suy giảm khi bệnh tiến triển và vì vậy liệu pháp phối hợp thường cần đến để đạt được HbA1c mục tiêu (sơ đồ 2). Một sự phối hợp ban đầu metformin và SU hoặc các thuốc tiểu đường khác thường được sử dụng cho các bệnh nhân có HbA1c cao hoặc Insulin kết hợp thuốc uống – phương pháp phối hợp thứ 2 thường gặp nhất. Trong một cuộc khảo sát các chuyên gia ở trung tâm tiểu đường ở Đài Loan, thuốc uống được sử dụng nhiều nhất là metformin (64,5%),SUs (60,5%), TZD (17%), thuốc ức chế alpha glucosidase (13,1%) và các glinide (9,5%). Gần một nửa số bệnh nhân sử dụng Insulin (16,9%) kết hợp Insulin với thuốc uống.
Sơ đồ 2: Nhu cầu thuốc chưa được đáp ứng, giảm dần chức năng tế bào β trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2
Chúng ta đang chứng kiến một khuynh hướng sử dụng thuốc ức chế DPP-4 ngày càng nhiều, đặc biệt đây là thuốc bệnh nhân phải tự trả tiền ở các thành phố. Khuyến cáo mới nhất do Bộ Y tế và thực hành lâm sàng của Anh (NICE) ban hành và hiệp hội Nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ (AACE) và trường môn Nội tiết Hoa Kỳ (ACE) khuyến cáo thuốc ức chế DPP-4 như là sự lựa chọn thứ 2, kết hợp với metformin và SU. Trong khi chưa có trong phát đồ điều trị của ADA, tuyên bố mới nhất về sự đồng thuận của ADA và EASD gợi ý rằng thuốc ức chế DPP-4 có thể thích hợp ở một vài bệnh nhân nhờ ưu điểm ít gây hạ đường huyết và ít làm tăng cân. Trong thực hành, thuốc ức chế DPP-4 chủ yếu được sử dụng như là sự lựa chọn thứ hai kết hợp với metformin; tuy nhiên, một số bác sỹ dùng nó như là thuốc lựa chọn số 1, ví dụ, ở bệnh nhân không béo phì, những người không dung nạp metformin hay là ngại nguy cơ tác dụng phụ, hoặc kết hợp với metformin ở bệnh nhân có HbA1c cao.
5) NHỮNG THÁCH THỨC CỦA QUẢN LÝ BỆNH TIỂU ĐƯỜNG TYPE 2 Ở CHÂU Á
Chúng ta đã biết một vài vấn đề quan trọng và thách thức về việc quản lý bệnh tiểu đường type 2 hiện thời ở châu Á. Chúng gồm có: thiếu điều kiện chăm sóc của bác sỹ chuyên khoa, đặc biệt ở khu vực nông thôn; đánh giá lâm sàng không đầy đủ và chẩn đoán muộn; thiếu chương trình giáo dục bệnh nhân cũng như nguồn lực; khó khăn trong việc ngăn ngừa suy giảm tiến triển của tế bào beta tụy và tăng HbA1c; tác dụng phụ của thuốc uống trị tiểu đường hiện thời; chi phí điều trị; việc chọn lọc thuốc phù hợp cho bệnh nhân nguy cơ cao bị hạn chế, ví dụ bệnh nhân bị bệnh thận tiểu đường.
Có nhiều khiếm khuyết giữa các hướng dẫn điều trị tiểu đường type 2 và các biến chứng của nó cũng như thực hành lâm sàng thực tế ở châu Á, đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân dễ bị biến chứng (người lớn tuổi, bệnh nhân có các bệnh lý kèm theo và dùng một lúc nhiều loài thuốc, suy thận và các biến chứng khác). Hầu hết các bác sỹ biết cách làm thế nào để điều trị các bệnh lý kèm theo về mặt lý thuyết và theo các hướng dẫn khuyến cáo kiểm soát không chỉ đường huyết mà còn huyết áp và mỡ máu; Tuy nhiên, trong thực hành, cần thiết phải theo dõi tích cực và kiểm soát các yếu tố nguy cơ để ngăn ngừa các biện chứng. Nhiều bác sỹ chú trọng đến đường huyết và không phải tất cả các bệnh nhân, ngay cả ở những bệnh viện lớn ở thành phố, đánh giá toàn diện hàng năm về đường huyết, HbA1c, huyết áp, và mỡ máu. Mặc dù bệnh thận tiểu đường hay gặp, nhiều bác sỹ thiếu cảnh giác về vấn đề này và chưa nhận biết hết tầm quan trọng của việc chẩn đoán sớm. Ví dụ, do vi đạm niệu rẻ hơn nhiều so với HbA1c, tuy nhiên nó chưa được đánh giá thường xuyên, ngay cả các bác sỹ chuyên khoa; hơn nữa, chức năng thận không được theo dõi thường xuyên vốn nó cần thiết. Không phải tất cả các bác sỹ xem xét gánh năng thận do thuốc chống tiểu đường khi điều trị và mục tiêu HbA1c đối với bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng là không rõ ràng, đặc biệt đối với thuốc mới, do thiếu dữ liệu. Trong nhiều trường hợp khi mà Insulin không phải là sự lựa chọn duy nhất (HbA1c < 9% ) , hoặc bệnh nhân từ chối chích Insuline, thiếu những hướng dẫn rõ ràng dẫn đến sự không tự tin ở những thầy thuốc chăm sóc sức khỏe ban đầu về loại thuốc thích hợp để sử dụng, tương ứng ở mục creatinine nào. Vì SU có thể khởi đầu nhanh chóng và làm hạ đường huyết tốt trong ngắn hạn, có thể sử dụng chúng ngay từ đầu, nhưng sau đó không chịu chuyển sang liều pháp khác thích hợp hơn. Ngay cả các chuyên gia đái tháo đường và cả nhà thận học nhiều kinh nghiệm trong điều trị bệnh tiểu đường type 2 khác nhau về cách tiếp cận với bệnh nhân có suy thận.
Ở bệnh nhân tiểu đường type 2 có rối loạn mỡ máu, điều trị mỡ máu tích cực được các cơ quan như viện quốc gia Hoa Kỳ về chương trình giáo dục sức khỏe cholesterol, AACE, ACP và ADA khuyến cáo để giảm nguy cơ tim mạch.
Đạt được và duy trì cân nặng ở bệnh nhân tiểu đường type 2 béo phì cũng rất quan trọng. Thậm chí giảm cân cũng có lợi, bao gồm việc kiểm soát đường huyết tốt hơn và giảm huyết áp ở bệnh nhân dư cân. Không giống SUs, metformin không kích thích tiết Insuline hoặc gây hạ đường huyết và lên cân; do đó nên sử dụng metformin cho bệnh nhân dư cân và tránh dùng SU.
Những bệnh nhân lớn tuổi dễ bị hạ đường và nhiều thuốc làm tăng nguy cơ này, ví dụ SU tác dụng kéo dài, vì vậy nên tránh. TZD làm tăng nguy cơ suy tim sung huyết, đặc biệt bệnh nhân trên 50 tuổi, và cũng nên tránh ở bệnh nhân lớn tuổi. Độ lọc cầu thận dưới 60ml/phút không phải hiếm ở bệnh nhân nữ trên 70 tuổi và đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lý bệnh lý thận mãn tính (độ lọc cầu thận 60ml/phút trong 3 tháng hay hơn); khi điều trị bệnh nhân nữ trong nhóm tuổi này nên thận trọng suy thận.
Chúng tôi tin rằng điều trị tiểu đường type 2 trước khi có biến chứng rõ ràng là khía cạnh rất quan trọng trong lâm sàng. Người châu Á dễ mắc bệnh thận tiểu đường hơn người da trắng và có tiến triển nhanh hơn từ vi đạm niệu đến đạm niệu lâm sàng và suy thận. Vi đạm niệu hay albumin niệu do áp lực trong cầu thận tăng lên là yếu tố tiên lượng quan trọng đối với nguy cơ tim mạch và dấu ấn chính của nguy cơ bệnh thận trong tiểu đường. Phân tích Post-Học nghiên cứu ADVANCE – nghiên cứu lâm sàng lớn nhất từ trước đến nay về tiểu đường type 2 cho thấy rằng cả albumin niệu lẫn chức năng thận là những yếu tố nguy cơ tim mạch và biến cố thận độc lập ở những bệnh nhân tiểu đường type 2. Do vậy, ngoài việc đánh giá các marker của suy thận, điều cần thiết là đo chính xác các hệ số về chức năng và xem xét lựa chọn điều trị. Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đi kèm với bệnh thận ở bệnh nhân tiểu đường. Tiền sử gia đình về bệnh thận là một yếu tố nguy cơ khác của bệnh thận tiểu đường, thường bị bỏ qua trong thực tế lâm sàng.
Những yếu tố nguy cơ ngầm khác gồm tăng axit Uric, sử dụng nhiều thuốc kháng viêm không steroid và bệnh lý võng mạc. Chúng tôi khuyên nên theo dõi tích cực và kiểm soát các yếu tốt nguy cơ này, đặc biệt những bệnh nhân có nguy cơ suy thận.
Bằng chứng về việc sử dụng thuốc uống tiểu đường ở bệnh nhân tiểu đường type 2 có suy thận là hạn chế, vì các nghiên cứu lâm sàng thường tránh tuyển chọn những bệnh nhân loại này. Có rất ít dữ liệu về bệnh nhân châu Á, do vậy càng cần nhiều nghiên cứu hơn trên người châu Á. Thuốc uống tiểu đường không chống chỉ định trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nhưng rối loạn chức năng thận hạn chế việc sử dụng chúng, mà mối quan tâm là hạ đường huyết hơn là gây độc thận. Hạ đường huyết là nguyên nhân làm nhâp viện hàng đầu ở bệnh nhân tiểu đường type 2 có suy thận. Vì vậy, thuốc uống tiểu đường tác dụng ngắn có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn và thuốc không thải trừ qua thận được ưa thích hơn. Tránh quá liều thuốc là một điều cần lưu ý hoặc nên giảm liều thuốc. Mặc dù chống chỉ định, metformin đôi khi vẫn được sử dụng ở bệnh nhân châu Á có suy thận mức độ vừa (serum creatinine > 150 umol/L). Chúng tôi khuyên nên tránh dùng SU tác dụng kéo dài và liều SU giảm xuống nếu có suy thận. Nên tránh dùng TZD khi có ứ dịch hay phù, ví dụ ở bệnh nhân suy thận nặng. Pioglitazone làm tăng phù nên được sử dụng thận trọng, đặc biệt bệnh nhân có phù hoàng điểm hay bệnh võng mạc do tiểu đường. Hầu hết bệnh nhân có protein niệu đáng kể hoặc bệnh thận nặng hoặc suy thận giai đoạn cuối có nhiều bệnh lý đi kèm hay biến chứng, và vì vậy nên gặp bác sỹ chuyên khoa hơn là tổng quát. Trong thực hành, thuốc uống tiểu đường phù hợp nhưng bệnh nhân như vậy khó giảm được HbA1c > 8-9% đến mục tiêu định sẵn và Insulin là sự lựa chọn hợp lý duy nhất. Phát đồ của ADA khuyến cáo việc sử dụng sớm Insulin ở những bệnh nhân không đạt được HbA1c mục tiêu, vì liều thích hợp có thể đưa bất kì mức HbA1c nào về gần với mục tiêu điều trị và không có giới hạn liều nào làm mất đi hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, liều Insulin tương đối lớn có thể cần ở bệnh nhân tiểu đường type 2 và điều quan trọng cần tránh hạ đường huyết. Trong bối cảnh này, cần thiết thận trọng ở bệnh nhân có suy thận, vì họ có nguy cơ hạ đường huyết do giảm độ thanh thải Insuline và khả năng tân sinh đường ở thận suy giảm. Vì lý do này, cần theo dõi đường tích cực cả giảm liều Insuline và thuốc uống hạ đường huyết khi cần để đề phòng hạ đường. Tuy nhiên, điều này không phải là dễ vì có rất ít dữ liệu về việc theo dõi đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường có suy thận. Những thuốc thêm vào có thể trong những trường hợp đó bao gồm không phải SU hoặc Pioglitazone tùy thuộc vào tình huống lâm sàng.
7) VAI TRÒ HIỆN TẠI VÀ TƯƠNG LAI CỦA THUỐC ỨC CHẾ DPP-4
Thuốc ức chế DPP-4 là nhóm thuốc điều trị tiểu đường type 2 mới có một vài ưu thế so với các thuốc hiện thời, đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân nguy cơ cao. Thuốc ức chế DPP-4 cho phép kiểm soát đường huyết hiệu quả (sơ đồ 3), với nguy cơ hạ đường huyết thấp (người lớn tuổi), tác dụng trung tính trên cân nặng (trên bệnh nhân béo phì) và thuận lợi dùng ngay 1 lần giúp bệnh nhân tuân thủ với điều trị. Thuốc ức chế DPP-4 ức chế glucagon và dường như hiệu quả ở tất cả các giai đoạn của bệnh tiểu đường type 2, thậm chí khi chức năng tế bào beta tuy đã suy giảm; vì vậy việc phối hợp thuốc ức chế DPP-4 và Insulin là khả thi và có thể giảm liều Insuline, nhờ khả năng ức chế glucagon mặc dù tế bào beta suy giảm. Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, thuốc ức chế DPP-4 thay đổi một vài cơ chất có tác dụng bảo vệ tim gia đình; chất này bao gồm GLP-1; stroma cell-derived factor 1 và 1 vài chemokine. Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa rõ và cần nghiên cứu thêm.
Sơ đồ 3:Giảm mức HbA1c từ mức ban đầu sau khi dùng DPP-4 đơn trị (phần trăm, liều hàng ngày, giả dược). Kết quả trung bình cho sitagliptin và vildagliptin dựa trên nghiên cứu liệt kê trong PI/SPC.
Những dữ liệu ức chế DPP-4 trên người châu Á rất hạn chế; tuy nhiên, hiệu quả tương đương người da trắng đã được chứng minh ở người Nhật, Hoa, Ấn và Hàn Quốc. Nói chung, thuốc ức chế DPP-4 có vẻ dung nạp tốt ở người châu Á, với đặc điểm an toàn tương tự như ở người da trắng; tác dụng phụ thường thấy nhất là trên đường tiêu hóa. Những thuốc điều trị tiểu đường thuộc nhóm incretin khác ví dụ GLP analogue, cũng cho thấy hiệu quả hạ đường và an toàn trong các nghiên cứu lâm sàng người châu Á.
Những khuyến cáo hiện tại về thuốc ức chế DPP-4 đặt chúng vào sự lựa chọn số 2 thay thế cho SU ở bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết tốt bởi metformin, hoặc nếu SU bị chống chỉ định (suy thận) hoặc nguy cơ cao bị hạ đường hay những hậu quả của nó (bệnh nhân lớn tuổi). Những bệnh nhân suy thận nhẹ vẫn có thể bị hạ đường khi điều trị với SU tác dụng kéo dài liều thấp, vì vậy họ là những người thích hợp với thuốc ức chế DPP-4. Tuy nhiên, những thuốc ức chế DPP-4 hiện thời gồm Sitagliptin, Vildagliptin và Saxagliptin, hoặc cần phải chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine hoặc không nên sử dụng cho bệnh nhân suy thận vừa tới nặng vì chúng được thải chủ yếu qua thận. Linagliptin là 1 thuốc ức chế DPP-4 mới có cấu trúc Xanthine độc đáo, không giống các DPP-4 khác, chủ yếu được thải trừ qua mật và ruột. Những đặc tính này có nghĩa là Linagliptin có thể được sử dụng cho bệnh nhân tiểu đường type 2 mới chẩn đoán mà không cần phải đánh giá chức năng thận lúc đầu và không cần chỉnh liều ở suy thận nhẹ, vừa và nặng. FDA và cơ quan thực phẩm châu Âu đã duyệt cho Linagliptin trong điều trị tiểu đường type 2 và không cần phải chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận. Thuốc này sẽ đóng 1 vai trò tương lai có ý nghĩa trong điều trị tiểu đường type 2. Tuy nhiên, cho đến khi những bằng chứng từ những nghiên cứu lâu dài về tỉ lệ tử vong dự hậu tim mạch và thận của thuốc ức chế DPP-4 được công bố, cần tiếp tục xem xét liệu đặc điểm hứa hẹn này có hiệu lực thực sự và an toàn hay không?
8) KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN CÁO
Để kiềm chế dịch bệnh tiểu đường type 2 ở châu Á, cần có một chiến lược tiếp cận nhiều chuyên khoa, dựa trên các nguy cơ và bằng chứng. Phòng ngừa biến chứng tiểu đường trở thành 1 ưu tiên ngày càng cao khi tỉ lệ người lớn tuổi ngày càng nhiều. Chúng tôi tin rằng chưa có một nhu cầu về thuốc đầy đủ và an toàn thuận lợi cho việc sử dụng trong ngắn hạn và dài hạn, để điều trị các giai đoạn khác nhau của bệnh tiểu đường type 2 và ngăn ngừa các biến chứng mạch máu nhỏ cũng như mạch máu lớn.
Cần chỉ ra khiếm khuyết về mặt kiến thức và tạo điều kiện để chuyển những hiểu biết thành thực tế lâm sàng. Do trách nhiệm của bác sĩ chuyên khoa và bệnh nhân ngày càng cao, các bác sĩ tổng quát khám bệnh tiểu đường type 2 nên biết và tuân theo các hướng dẫn thực hành lâm sàng hiện tại. Huấn luyện các nhân viên y tế không phải chuyên khoa biết cách đánh giá biến chứng bệnh và quản lý các nguy cơ tim mạch 1 cách đầy đủ là một nhu cầu thực sự ngoài vấn đề đường huyết.
Xác định bệnh thận tiểu đường, theo dõi thường xuyên chức năng thận và can thiệp kịp thời là đặc biệt quan trọng trong việc đạt được kết quả thuận lợi khi điều trị bệnh tiểu đường. Vi đạm niệu, đạm niệu và tăng huyết áp là những yếu tố chính làm tăng nguy cơ bệnh thận. Các bác sĩ chuyên khoa lẫn tổng quát nên đánh giá vi đạm niệu và chức năng thận hàng năm. Thông tin cho các bác sỹ biết đặc biệt trong hoàn cảnh chăm sóc sức khỏe ban đầu là rất có lợi. Ví dụ, những lời khuyên về quản lý bệnh tiểu đường đặc biệt ở những nhóm bệnh nhân có nguy cơ. Những bệnh nhân tiểu đường có suy thận có nguy cơ cao hạ đường huyết khi dùng thuốc uống. Theo chúng tôi không có hướng dẫn nào là hoàn hảo trong việc quản lý bệnh tiểu đường do thiếu bằng chứng. Nói chung mục tiêu điều trị nên cá nhân hóa; tuy nhiên HbA1c đối với bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng là không rõ ràng do thiếu dữ liệu. Cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa, đặc biệt trên bệnh nhân châu Á để đưa ra hướng thực hành tốt nhất dựa trên bằng chứng cụ thể.
Tài liệu tham khảo:
[1] International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 4th ed., Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2009 Accessed on 28.01.11 atwww.diabetesatlas.org/content/diabetes.
[2] Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 2010;87:4–14.
[3] Heine RJ, Diamant M, Mbanya J-C, Nathan DM. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: the end of recurrent failure? BMJ 2006;333:1200–4.
[4] Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047–53.
[5] Chan JC, Malik V, Jia W, Kadowaki T, Yajnik CS, Yoon KH, et al. Diabetes in Asia: epidemiology, risk factors, and
pathophysiology. JAMA 2009;301:2129–40.
[6] Gu D, Reynolds K, Duan X, Xin X, Chen J, Wu X, et al. Prevalence of diabetes and impaired fasting glucose in the Chinese adult population: International Collaborative Study of Cardiovascular Disease in Asia (InterASIA). Diabetologia 2003;46:1190–8.
[7] Jia WP, Pang C, Chen L, Bao YQ, Lu JX, Lu HJ, et al. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in a Chinese adult population: the Shanghai Diabetes Studies, a cross-sectional 3-year follow-up study in Shanghai urban communities. Diabetologia 2007;50:286–92.
[8] Yang W, Lu J, Weng J, Jia W, Ji L, Xiao J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med 2010;362:1090–101.
[9] Wong KC, Wang Z. Prevalence of type 2 diabetes mellitus of Chinese populations in Mainland China, Hong Kong, and Taiwan. Diabetes Res Clin Pract 2006;73:126–34.
[10] Ramachandran A. Epidemiology of diabetes in India—three decades of research. J Assoc Physicians India 2005;53:34–8.
[11] Ramachandran A, Mary S, Yamuna A, Murugesan N, Snehalatha C. High prevalence of diabetes and cardiovascular risk factors associated with urbanization in India. Diabetes Care 2008;31:893–8.
[12] Lee WR. The changing demography of diabetes mellitus in Singapore. Diabetes Res Clin Pract 2000;50(Suppl 2):S35–9.
[13] Yoon KH, Lee JH, Kim JW, Cho JH, Choi YH, Ko SH, et al. Epidemic obesity and type 2 diabetes in Asia. Lancet
2006;368:1681–8.
[14] Chang CH, Shau WY, Jiang YD, Li HY, Chang TJ, Sheu WH, et al. Type 2 diabetes prevalence and incidence among adults in Taiwan during 1999–2004: a national health insurance data set study. Diabet Med 2010;27: 636–43.
[15] Hollander PA, Kushner P. Type 2 diabetes comorbidities and treatment challenges: rationale for DPP-4 inhibitors.
Postgrad Med 2010;122:71–80.
[16] Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Diseases in Diabetes. Diabetologia 2001;44(Suppl 2):S14–21.
[17] Woodward M, Zhang X, Barzi F, Pan W, Ueshima H, Rodgers A, et al. The effects of diabetes on the risks of major cardiovascular diseases and death in the Asia-Pacific region. Diabetes Care 2003;26:360–6.
[18] Lee CM, Huxley RR, Lam TH, Martiniuk AL, Ueshema H, Pan WH, et al. Prevalence of diabetes mellitus and population attributable fractions for coronary heart disease and stroke mortality in the WHO South-East Asia and Western Pacific regions. Asia Pac J Clin Nutr 2007;16:187–92
[19] Karter AJ, Ferrara A, Liu JY, Moffet HH, Ackerson LM, Selby JV. Ethnic disparities in diabetic complications in an insured population. JAMA 2002;287:2519–27.
[20] Parving HH, Lewis JB, Ravid M, Remuzzi G, Hunsicker LG, DEMAND investigators. Prevalence and risk factors for microalbuminuria in a referred cohort of type II diabetic patients: a global perspective. Kidney Int 2006;69:2057–63.
[21] Pan CY, Ho LT, Soegondo S, Prodjosudjadi W, Suwanwalaikorn S, Lim SC, et al. Prevalence of albuminuria and cardiovascular risk profile in a referred cohort of patients with type 2 diabetes: an Asian perspective. Diabetes Technol Ther 2008;10:397–403.
[22] Chang C, Lu F, Yang YC, Wu JS, Wu TJ, Chen MS, et al. Epidemiologic study of type 2 diabetes in Taiwan. Diabetes Res Clin Pract 2000;50(Suppl 2):S49–59.
[23] Ngarmukos C, Bunnag P, Kosachunhanun N, Krittiyawong S, Leelawatana R, Prathipanawatr T, et al. Thailand diabetes registry project: prevalence, characteristics and treatment of patients with diabetic nephropathy. J Med Assoc Thai 2006;89(Suppl 1):S37–42.
[24] Rawdaree P, Ngarmukos C, Deerochanawong C, Suwanwalaikorn S, Chetthakul T, Krittiyawong S, et al. Thailand diabetes registry (TDR) project: clinical status and long-term vascular complications in diabetic patients. J Med Assoc Thai 2006;89(Suppl 1):S1–9.
[25] Mohan V, Sandeep S, Deepa R, Shah B, Varghese C. Epidemiology of type 2 diabetes: Indian scenario. Indian J Med Res 2007;125:217–30.
[26] Yokoyama H, Sone H, Oishi M, Kawai K, Fukumoto Y, Kobayashi M. Prevalence of albuminuria and renal insufficiency and associated clinical factors in type 2 diabetes: the Japan Diabetes Clinical Data Management Study (JDDM15). Nephrol Dial Transplant 2009;24:1212–9.
[27] So WY, Kong AP, Ma RC, Ozaki R, Szeto CC, Chan NN, et al. Glomerular filtration rate, cardiorenal end points, and allcause mortality in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2006;29:2046–52.
[28] Yokoyama H, Okudaira M, Otani T, Watanabe C, Takaike H, Miuira J, et al. High incidence of diabetic nephropathy in early onset Japanese NIDDM patients: risk analysis. Diabetes Care 1998;21:1080–5.
[29] Liu WJ, Hooi LS. Patients with end stage renal disease: a registry at Sultanah Aminah Hospital, Johor Bahru, Malaysia. Med J Malaysia 2007;62:197–200.
[30] Friberg E, Orsini N, Mantzoros CS, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of endometrial cancer: a meta-analysis. Diabetologia 2007;50:1365–74.
[31] Huxley R, Ansary-Moghaddam A, Berrington de Gonza´ lez A, Barzi F, Woodward M. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer 2005;92:2076–83.
[32] El-Serag HB, Hampel H, Javadi F. The association between diabetes and hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:369–80.
[33] Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:1679–87.
[34] Chan JC, Cheung CK, Cheung MY, Swaminathan R, Critchley JA, Cockram CS. Abnormal albuminuria as a predictor of mortality and renal impairment in Chinese patients with NIDDM. Diabetes Care 1995;18:1013–6.
[35] Yang X, So WY, Kong AP, Ma RC, Ko GT, Ho CS, et al. Development and validation of a total coronary heart disease risk score in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2008;101:596–601.
[36] Yang X, So WY, Ma RC, Kong AP, Lee HM, Yu LW, et al. Low HDL cholesterol, metformin use, and cancer risk in type 2
diabetes: the Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Care
2011;34:375–80.
[37] American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2011. Diabetes Care 2011;34(Suppl 1):S11–61.
[38] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2009;52:17–30.
[39] International Diabetes Federation Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; 2005 Accessed 25.01.11 at:www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf.
[40] Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403.
[41] Lindstro¨m J, Louheranta A, Mannelin M, Rastas M, Salminen V, Eriksson J, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003;26:3230–6.
[42] Wenying Y, Lixiang L, Jinwu Q, Guangwei L, Zhiqing Y, Xiaoren P. The preventive effect of acarbose and metformin on the IGT population from becoming diabetes mellitus: a 3-year multicentral prospective study. Chin J Endocrinol Metab 2001;17:131–4.
[43] Pan XR, Li GW, Hu YH, Wang JX, Yang WY, An ZX, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537–44.
[44] Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, Mukesh B, Bhaskar AD, Vijay V, et al. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006;49:289–97.
[45] Diabetes Prevention Program Research Group, Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009;374:1677–86.
[46] Herman WH, Edelstein SL, Ratner RE, Montez MG, Ackermann RT, Orchard TJ, et al. The 10-Year costeffectiveness of lifestyle intervention or metformin for the primary prevention of type 2 diabetes mellitus: an intenttotreat analysis of diabetes prevention,. In: Late-breaking Oral Presentation at American Diabetes Association 71st Annual Scientific Sessions; 2011 Accessed on 3.8.11 athttp://www2.aievolution.com/ada1101/index.cfm?do=abs.viewAbs&abs=12714.
[47] Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999;281:2005–12.
[48] Yu NC, Su HY, Tsai ST, Lin BJ, Shiu RS, Hsieh YC, et al. ABC control of diabetes: survey data from National Diabetes Health Promotion Centers in Taiwan. Diabetes Res Clin Pract 2009;84:194–200.
[49] Adler AI, Shaw EJ, Stokes T, Ruiz F, Guideline Development Group. Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: summary of NICE guidance. BMJ 2009;338:b1668.
[50] Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, Einhorn D, Garber AJ, Grunberger G, et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes
