Phối hợp thuốc hạ áp thích hợp ở bệnh nhân tăng huyết áp

BS. TRẦN THANH TUẤN

Khoa tim mạch – Trung tâm Tim mạch BV Chợ Rẫy

Tóm tắt

Giới thiệu: Tăng huyết áp là bệnh lý phổ biến và là yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng. Để đạt được mục tiêu điều trị và sự kiểm soát huyết áp tốt cần phải có sự phối hợp điều trị của nhiều nhóm thuốc.

Ca lâm sàng: Bệnh nhân nam 62 tuổi, có tiền sử tăng huyết, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, tăng acid uric máu nhiều năm. Bệnh nhân đã được sử dụng và phối hợp nhiều loại thuốc nhưng chưa kiểm soát được huyết áp. Bệnh nhân được dùng perindopril/indapamide/amlodipine 5/1.25/5, huyết áp kiểm soát tốt và không ghi nhận các tác động bất lợi.  

Kết luận: Phối hợp bộ ba thuốc hạ huyết áp perindopril/indapamide/amlodpine tác động toàn diện lên các cơ chế gây nên sự tăng huyết áp, có các bằng chứng về hiệu quả, tính an toàn và tăng sự tuân thủ điều trị ở dạng viên phối hợp với liều cố định.

Từ khoá: Tăng huyết áp, khuyến cáo điều trị, viên phối hợp liều cố định 

I. Giới thiệu

Tăng huyết áp là một vấn đề sức khoẻ toàn cầu, trong đó tăng huyết áp chính là sự gia tăng áp lực trong lòng mạch máu làm tăng nguy cơ tổn thương các cơ quan đích như não,  mắt, tim, thận và mạch máu. Kết cục của sự tăng này làm tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch, thận, đột quị và tăng tỉ lệ tử vong. Theo Lewington, nguy cơ tử vong tăng gấp đôi cho mỗi lần tăng 20mmHg huyết áp tâm thu và 10 mmHg huyết áp tâm trương [7]. Các thống kê cũng đã chỉ ra rằng, tăng huyết áp cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới  [1].

Báo cáo của WHO có khoảng 1,28 tỉ người bị THA vào năm 2021, trong đó châu Á chiếm đến 40% [18]. Để làm giảm tỉ lệ mắc huyết áp cũng như kiểm soát huyết áp nhằm giảm những tác động bất lợi do tăng huyết áp gây ra, những khuyến cáo cũng như những hướng dẫn điều trị tăng huyết áp đã được ra đời. Tuy nhiên tỉ lệ kiểm soát huyết áp, nghĩa là huyết áp < 140/90 mmHg vẫn ở mức khiêm tốn. Các nghiên cứu quan sát cho thấy chỉ có khoảng 35% bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị. Điều này có nghĩa là tỉ lệ chưa kiểm soát được huyết áp ở những bệnh nhân có điều trị huyết áp vẫn còn ở mức cao.

Có nhiều yếu tố lý giải cho tỉ lệ kiểm soát huyết áp thấp này: (1) Sự chậm trễ về mặt lâm sàng của bác sĩ điều trị, khiến cho bệnh nhân đơn trị liệu chưa đạt mục tiêu huyết áp không được phối hợp thuốc sớm hoặc cần tăng liều thuốc điều trị. (2) Sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, tỉ lệ tuân thủ ghi nhận được < 50% trong các nghiên cứu cộng đồng, nguyên nhân chủ yếu là việc sử dụng nhiều loại thuốc và nhiều lần sử dụng trong ngày, làm bệnh nhân khó khăn trong việc tuân thủ. (3) Sự phối hợp thuốc chưa đầy đủ, tăng huyết áp có cơ chế bệnh sinh khá phức tạp, đây được cho là kết quả của sự tương tác giữa yếu tố môi trường và yếu tố di truyền. Hậu quả của quá trình này, hoạt động của các hệ thống như hệ thần kinh giao cảm, hệ Renin-angiotensin … tăng lên, gây nên sự tăng co mạch, tái cấu trúc mạch máu, tăng nhịp tim, giữ muối nước. Kết quả của các quá trình này làm cho huyết áp tăng lên. Chính vì vậy đơn trị liệu tác động vào một cơ chế duy nhất không thể kiểm soát được huyết áp. Bên cạnh đó đơn trị liệu cũng dễ thất bại hơn do cơ chế bù trừ khi tình trạng huyết áp thay đổi. Sử dụng thuốc điều trị huyết áp làm huyết áp hạ xuống, dẫn đến giảm tưới máu thận, điều này kích hoạt hệ Renin-Angiotensin làm tăng Angiotensin II gây nên tăng sự co mạch và giữ muối nước, kết quả là huyết áp tăng lên trở lại. Do đó sự phối hợp các thuốc hạ áp, tác động đa cơ chế mang lại hiệu quả kiểm soát huyết áp tốt hơn [20]. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy để đạt được mức huyết áp mục tiêu, số loại thuốc được sử dụng trung bình là 2 loại khác nhau. Trong nghiên cứu ACCOMPLISH, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng 3 loại thuốc huyết áp là 26% [6]. (4) Sự phức tạp của các phác đồ điều trị, nhiều hiệp hội khác nhau với hướng dẫn điều trị khác nhau, điều này gây lúng túng cho các bác sĩ trong thực hành lâm sàng.

Từ đó, ESC/ESH 2018, VNHA 2021 đã đưa ra hướng dẫn cho điều trị Tăng huyết áp, trong đó nhấn mạnh sự phối hợp thuốc sớm và dùng viên phối hợp với liều cố định  [14] [19]

Chúng tôi giới thiệu một trường hợp lâm sàng tăng huyết áp, bệnh nhân đã sử dụng và phối hợp nhiều loài thuốc khác nhau nhưng vẫn chưa đạt được mục tiêu điều trị. Sau khi kết hợp bộ ba thuốc khác nhau theo hướng dẫn của ESC/ESH 2018 và VNHA 2021, bệnh nhân đã đạt được mục tiêu điều trị.

II. Ca lâm sàng

Bệnh nhân nam 62 tuổi có thói quen ăn mặn và hút thuốc lá. Từ 2 năm trước bệnh nhân phát hiện đái tháo đường type 2, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và tăng acid uric máu. Đái tháo đường đang điều trị với Linagliptin 5mg 1 viên uống vào buổi sáng. Tăng huyết áp, huyết áp lúc mới phát hiện là 160mmHg, cao nhất là 170mmHg. Mỗi khi huyết áp tăng lên bệnh nhân có cảm giác nặng đầu và chưa từng lần nào nhập viện vì cơn tăng huyết áp.

Bệnh nhân đến khám ngày 19/11/2021 vì đau đầu từ 1 tháng nay. Bệnh nhân đo huyết áp ghi nhận là 150 – 160mmHg/ 90 – 100mmHg. Bệnh nhân vẫn uống thuốc theo toa cũ, nhưng tình trạng đau đầu vẫn còn nên đi khám bệnh. Khám ghi nhận, bệnh nhân tỉnh tiếp xúc tốt. Huyết áp đo 145/100mmHg. Thể trạng trung bình, BMI 23,5 (cân nặng 65kg, chiều cao 1,66m). Các cơ quan không ghi nhận bất thường.

Các kết quả xét nghiệm:

Đường huyết 112mg/dl, HbA1c 6,2g/dl, GFR 75 ml/phút/1,73m² da, Acid uric 7,67mg/dl, Cholesterone TP 188 mg/dl, HDLc 41mg/dl, LDLc 120 mg/dl, Triglyceride 115mg/dl.

Điện tâm đồ: nhịp xoang đều, trục trái – block phân nhánh trái trước, không lớn nhĩ, không lớn thất trái, có lớn thất phải theo tiêu chuẩn điện thế. Không ghi nhận dấu hiệu thiếu máu cơ tim.

Siêu âm tim: Buồng tim không dãn, thành không dày. Chức năng co bóp thất trái (EF)  65%. Rối loạn chức năng tâm trương độ I.

Bệnh nhân được điều trị theo toa Peridopril/Indapamide/Amlodipine 5/1.25/5 1 viên uống, Linagliptin 5mg 1 viên uống, Rosuvastatin 20mg 1 viên uống, Allopurinol 300mg 1 viên uống

Diễn tiến về điều trị:

III. Bàn luận

Đây là một bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát, có các yếu tố nguy cơ tim mạch, giới tính nam, lớn tuổi, ăn mặn, hút thuốc lá, đái tháo đường, rối loạn lipid máu và tăng acid uric. Qua các kết quả thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng chỉ ghi nhận bệnh nhân có tình trạng rối loạn chức năng tâm trương thất trái độ I, các biến chứng lên các cơ quan khác chưa ghi nhận. Bệnh nhân có huyết áp dao động khoảng 140 – 160mmHg, có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch và đái tháo đường nên dựa vào phân tầng nguy cơ tim mạch bệnh nhân được phân vào nhóm nguy cơ cao [14].

Về điều trị bệnh nhân đã sử dụng và kết hợp nhiều loại thuốc khác nhau. Gần nhất bệnh nhân đang sử dụng dạng phối hợp là Amlodipin kết hợp với Losartan. Sự phối hợp này phù hợp với hướng dẫn của ESC/ECH 2018, trong đó một thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể kết hợp với một thuốc chẹn kênh calcium [14].

Theo khuyến cáo ESC/ESH 2018, mức huyết áp mục tiêu cần đạt là dưới 130mmHg và không nên để thấp hơn 120mmHg, ở người từ 18 đến 65 có tăng huyết áp đơn thuần hoặc có kèm đái tháo đường, bệnh mạch vành, đột quị/ cơn thoáng thiếu máu não. Riêng người tăng huyết áp có kèm theo bệnh thận mạn nên để huyết áp vào khoảng từ 130 – 140mmHg [14]. Như vậy với mức mục tiêu huyết áp trên bệnh nhân này vẫn chưa đạt mục tiêu điều trị.

Hướng dẫn của ESC /ESH 2018 và VNHA 2021 cho chúng ta thấy bệnh nhân khi đã phối hợp với 2 thuốc chưa đạt mục tiêu điều trị cần phối hợp thêm thuốc thứ ba [14] [19]. Trong trường hợp này, ức chế men chuyển là Perindopril được lựa chọn kết hợp với Amlodipine và Indapamide.

Perindopril là nhóm thuốc ức chế men chuyển có thời gian bán huỷ dài, tỉ lệ đáy đỉnh cao [8]. Bên cạnh đó nhiều nghiên cứu cho thấy Perindopril giúp giảm các biến cố tim mạch. Perindopril giúp làm giảm 13% tỉ lệ tử vong chung ở bệnh nhân tăng huyết áp [13], giảm 28% tỉ lệ nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ cao [10] và giảm 30% tử vong trong 5 năm ở những bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh mạch vành [5]. Đồng thời Perindopril còn có tác dụng bảo vệ mạch máu độc lập với hiệu quả hạ áp. Trong đó, Peprindopril làm tăng 20% sự chun giãn mạch máu và giảm 10 lần kích thước mảng xơ vữa [9], [12].  Indapamide được lựa chọn trong trường hợp này thay vì Hydrochlorothiazide nhằm tránh tác dụng phụ, tăng Acid uric do Hydrochlorothiazide gây ra. Indapamide có thời gian tác dụng dài, tỉ lệ đáy đỉnh cao hơn so với Hydrochloro thiazide, giúp kiểm soát huyết áp tốt hơn [2]. Đồng thời  Indapamide có nhiều tác dụng có lợi trên tim mạch như giảm phì đại thất trái 7% [3], giảm tử vong chung 21% [16].

Ở mức độ cơ bản, huyết áp được kiểm soát bởi hai yếu tố theo luận Ohm bao gồm kháng lực ngoại vi và lưu lượng máu. Kháng lực ngoại vi thay đổi theo tuổi, tính co của mạch máu. Trong khi đó lưu lượng dòng máu thay đổi tuỳ theo thể tích tuần hoàn, đây là yếu tố thường tăng khi tăng lượng muối ăn vào [17]. Sự kết hợp của ba nhóm thuốc tác động vào các cơ chế của tăng huyết áp, trong đó perindopril và amlodipin có tác động giãn mạch, indapamide có tác động thải Natri, lợi tiểu làm giảm thể tích tuần hoàn.

Về mặt hiệu quả, nghiên cứu PIANIST đã cho thấy hiệu quả của việc phối hợp ba thuốc giúp đạt mục tiêu kiểm soát huyết áp. Đối tượng tham gia nghiên cứu là 4731 bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch (lớn tuổi, béo phì, hút thuốc lá, v.v…) cũng như nhiều bệnh đồng mắc (đái tháo đường, bệnh tim thiếu máu cục bộ, đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu não, bệnh thận, v.v…), chưa kiểm soát được huyết áp dù đang sử dụng từ 1 đến 3 nhóm thuốc, huyết áp trung bình ban đầu là 160.5/93.8 mmHg. Bệnh nhân được ngưng sử dụng các thuốc huyết áp đang dùng để chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine 10/2.5/5-10 mg và được đánh giá qua 3 lần thăm khám, gồm trước khi chuyển đổi, 01 tháng và 04 tháng sau khi chuyển đổi. Kết quả cho thấy, sau khi chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine, huyết áp trung bình giảm 28.3/13.8 mmHg và tỉ lệ đạt mục tiêu kiểm soát huyết áp ở 72% bệnh nhân. Hiệu quả của phối hợp ba này đạt được bất kể mức huyết áp nền và loại thuốc hạ áp trước đó. Bên cạnh đó, tỷ lệ biến cố ngoại ý như phù chân, hạ huyết áp, choáng váng hay ho khan đều < 0.5%. Các thay đổi về chuyển hóa như rối loạn lipid máu, tăng acid uric, hạ natri hay kali máu, v.v… cũng hiếm gặp [11].

Bệnh nhân của chúng tôi được chuyển sang dùng perindopril/indapamide/amlodipine sau 1 tháng đã đạt được mức huyết áp mục tiêu.

Mức huyết áp đạt được ở thời điểm 1 và  4 tháng sau khi chuyển đổi thuốc ở những mức độ huyết áp khác nhau (hình a) và ở các loại thuốc/ phối hợp thuốc trước khi chuyển đổi (hình b) [11].

Sự phối hợp thuốc trong 1 viên với liều cố định giúp tăng tuân thủ điều trị. Nghiên cứu của Xie và cộng sự sử dụng 3 nhóm thuốc hạ huyết áp trong 1 viên duy nhất, trong 2 viên rời và 3 viên rời có tỷ lệ tuân trị lần lượt là 55%, 40% và 33% [15]. Phân tích gộp của tác giả Gupta cho thấy sự phối hợp thuốc giúp làm tăng tuân thủ điều trị 21% [4].

IV. Kết luận

Việc kiểm soát huyết áp để đạt mục tiêu vẫn còn nhiều khó khăn và thách thức. Ngoài sự hợp tác, tuân thủ điều trị của người bệnh, cần phải kết hợp với chiến lược điều trị và phối hợp thuốc thích hợp của bác sĩ. Hướng dẫn của ESC/ESH 2018 và VNHA 2021 nhấn mạnh sự phối hợp thuốc sớm và sử dụng viên phối hợp với liều cố định. Sự kết hợp của ba thuốc hạ huyết áp perindopril/indapamide/amlodipine tác động toàn diện trên các cơ chế chính gây ra tăng huyết áp. Nghiên cứu PIANIST cho thấy tính hiệu quả trong việc đạt mục tiêu và kiểm soát huyết áp, cũng như tính an toàn của sự phối hợp bộ ba này. Bên cạnh đó, sử dụng viên phối hợp liều cố định giúp gia tăng sự tuân trị của người bệnh.

Tài liệu tham khảo

1. Ezzati M, Riboli E, (2013), “Behavioral and dietary risk factors for noncommunicable diseases”, N Engl J Med, 369 (10), pp. 954-964.
2. Flack J M, Nasser S A, (2011), “Benefits of once-daily therapies in the treatment of hypertension”, Vasc Health Risk Manag, 7 pp. 777-787.
3. Gosse P, Sheridan D J, Zannad F, Dubourg O, et al, (2000), “Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study”, J Hypertens, 18 (10), pp. 1465-1475.
4. Gupta A K, Arshad S, Poulter N R, (2010), “Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis”, Hypertension, 55 (2), pp. 399-407.
5. Hara M, Sakata Y, Nakatani D, Suna S, et al, (2014), “Comparison of 5-year survival after acute myocardial infarction using angiotensin-converting enzyme inhibitor versus angiotensin II receptor blocker”, Am J Cardiol, 114 (1), pp. 1-8.
6. Jamerson K, Bakris G L, Dahlöf B, Pitt B, et al, (2007), “Exceptional early blood pressure control rates: the ACCOMPLISH trial”, Blood Press, 16 (2), pp. 80-86.
7. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, et al, (2002), “Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies”, Lancet, 360 (9349), pp. 1903-1913.
8. Myers M G, (1996), “A dose-response study of perindopril in hypertension: effects on blood pressure 6 and 24 h after dosing. Perindopril Multicentre Dose-Response Study Group”, Can J Cardiol, 12 (11), pp. 1191-1196.
9. Rodriguez-Granillo G A, Vos J, Bruining N, Garcia-Garcia H M, et al, (2007), “Long-term effect of perindopril on coronary atherosclerosis progression (from the perindopril’s prospective effect on coronary atherosclerosis by angiography and intravascular ultrasound evaluation [PERSPECTIVE] study)”, Am J Cardiol, 100 (2), pp. 159-163.
10. Savarese G, Costanzo P, Cleland J G, Vassallo E, et al, (2013), “A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure”, J Am Coll Cardiol, 61 (2), pp. 131-142.
11. Tóth K, (2014), “Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients)”, Am J Cardiovasc Drugs, 14 (2), pp. 137-145.
12. Tropeano A I, Saleh N, Hawajri N, Macquin-Mavier I, et al, (2011), “Do all antihypertensive drugs improve carotid intima-media thickness? A network meta-analysis of randomized controlled trials”, Fundam Clin Pharmacol, 25 (3), pp. 395-404.
13. van Vark L C, Bertrand M, Akkerhuis K M, Brugts J J, et al, (2012), “Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients”, Eur Heart J, 33 (16), pp. 2088-2097.
14. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, et al, (2018), “2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension”, Eur Heart J, 39 (33), pp. 3021-3104.
15. Xie L, Frech-Tamas F, Marrett E, Baser O, (2014), “A medication adherence and persistence comparison of hypertensive patients treated with single-, double- and triple-pill combination therapy”, Curr Med Res Opin, 30 (12), pp. 2415-2422.
16. Houman M, (2008), “Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ; HYVET Study Group. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1887-98. doi: 10.1056/NEJMoa0801369. Epub 2008 Mar 31”, New England Journal of Medicine, 358 pp. 1887-1898.
17. Kaplan NM, Victor RG, (2010), “In Chapter 7 Treatment of hypertension: drug therapy. in: Kaplan’s Clinical Hypertension. 10th ed.”, Lippincott Williams & Wilkins,, pp. 192-273 ([a Wolters Kluwer business]).
18. Mills K T, Stefanescu A, (2020), “The global epidemiology of hypertension”, 16 (4), pp. 223-237.
19. Phân hội Tăng huyết áp Việt Nam (VNHA/VSH) 2021, Tóm lược khuyến cáo chẩn đoán và điều trị Tăng huyết áp VNHA/VSH 2021
20. Waeber B, (2005), “Position of fixed‐dose combinations containing an AT1‐receptor blocker and a thiazide diuretic”, Blood Pressure, 14 (6), pp. 324-336.