Phối hợp chẹn Beta và chẹn kênh Canxi trong điều trị tăng huyết áp

ThS.BS. NGUYỄN TRƯỜNG DUY

Bộ môn Nội Tổng quát – Đại học Y Dược TP.HCM

Trung tâm Tim Mạch – Bệnh viện Chợ Rẫy

Các từ viết tắt:

• BMV: bệnh mạch vành
• BN: bệnh nhân
• EF: phân suất tống máu
• EF: phân suất tống máu
• HA: huyết áp
• HCVM: hội chứng vành mạn
• SPC: viên phối hợp
• THA: tăng huyết áp
• TMCT: thiếu máu cơ tim
• TST: tần số tim
• VSH: Phân Hội THA Việt Nam
• WHO: Tổ chức Y tế thế giới
• ACC/AHA: Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ/Hội Tim mạch Hoa Kỳ
• ESC: Hội Tim mạch châu Âu
• ESH: Hội THA châu Âu
• VNHA: Hội Tim mạch quốc gia Việt Nam

1. TỔNG QUAN VỀ TĂNG HUYẾT ÁP

       Tăng huyết áp (THA) được định nghĩa là tình trạng huyết áp (HA) tăng cao đến mức khiến bệnh nhân (BN) gia tăng nguy cơ bị tổn thương các cơ quan đích như mắt, não, tim, thận và các mạch máu lớn. Hội Tim mạch châu Âu (ESC 2024) đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán THA khi HA đo tại phòng khám ≥ 140/90 mmHg; trong khi Hội Tim mạch Hoa Kỳ và Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (ACC/AHA 2025) đã hạ ngưỡng tiêu chuẩn chẩn đoán THA xuống mức ≥ 130/80 mmHg.

            Theo thống kê của WHO, đến tháng 3/2023 trên thế giới có khoảng 1,28 tỉ người trưởng thành bị THA. Gần ½ dân số THA không biết bị THA và chỉ 1/5 bệnh nhân THA đạt được HA mục tiêu khi điều trị.

            Tại Việt Nam, hưởng ứng chiến dịch “Tháng Năm đo Huyết áp” (May Measurement Month – MMM) của Tổ chức THA thế giới, ghi nhận tỉ lệ THA ở người Việt Nam trưởng thành vào khoảng 30%. Một nghiên cứu cắt ngang tại miền Bắc ghi nhận 37,7% BN Việt Nam không kiểm soát được HA.

2. HỆ THẦN KINH GIAO CẢM VÀ TĂNG HUYẾT ÁP

            THA là bệnh lý đa cơ chế. Theo phương trình cấu thành HA:

Huyết áp = Cung lượng tim x Sức cản ngoại biên

Cung lượng tim = Thể tích nhát bóp x Tần số tim

            Như vậy, khi có bất kỳ sự thay đổi nào của thể tích nhát bóp thất trái, tần số tim và kháng lực mạch máu ngoại biên đều sẽ dẫn đến huyết áp tăng. Trong các yếu tố góp phần điều hòa HA (hệ thống thần kinh, thể dịch…) thì hệ thần kinh tự chủ giữ vai trò tối quan trọng trong sự hình thành, duy trì và điều hòa HA. Hệ thần kinh tự chủ bao gồm 2 phân hệ là giao cảm và phó giao cảm cùng các dây thần kinh phản hồi hướng tâm (cảm giác) liên quan đến từng phân hệ (Hình 1).

            Hình 1. Tác động của hệ thần kinh tự chủ trong điều hòa huyết áp

            Thần kinh giao cảm chi phối cho tim (cơ tim, nút xoang, nút nhĩ thất), mạch máu (động mạch và tĩnh mạch) và tế bào cận cầu thận. Khi hệ giao cảm hoạt hóa quá mức, một chuỗi các hệ quả tiếp theo bao gồm:

• Tăng tần số phát nhịp của nút xoang, tăng tốc độ dẫn truyền qua nút nhĩ-thất à tần số tim tăng
• Tăng lực co của sợi cơ tim → tăng thể tích nhát bóp thất trái
• Co tĩnh mạch → tăng lượng máu hồi lưu về tim
• Co động mạch → tăng kháng lực mạch ngoại biên
• Kích thích phóng thích renin từ bộ máy cận cầu thận. Renin phân cắt angiotensinogen (do gan tổng hợp) thành angiotensin I. Men chuyển (angiotensen converting enzyme – ACE) sẽ chuyển angiotensin I thành angiotensin II gây co mạch, tăng tiết aldosterone từ tuyến thượng thận. Tăng nồng độ angiotensin II và aldosterone huyết thanh gây tăng huyết áp, tái cấu trúc tim và mạch máu bằng cách gây xơ hóa phì đại tế bào cơ tim và tế bào nội mạc mạch máu, tăng tái hấp thu natri và nước tại thận, xơ chai cầu thận.

        Hình 2. Mối tương quan giữa tần số tim khi nghỉ và các biến cố tim mạch trên bệnh nhân Tăng huyết áp

Do đó, có thể nói rằng cường thần kinh giao cảm là một yếu tố bất lợi trong tăng huyết áp. TST nhanh khi nghỉ là 1 chỉ dấu của cường thần kinh giao cảm. Một nghiên cứu đoàn hệ trên quần thể 692.217 người trưởng thành tại Đài Loan và Na Uy cho thấy: tăng TST khi nghỉ là 1 yếu tố nguy cơ độc lập tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân trên người có trị số huyết áp bình thường hoặc tăng. Phân tích hậu kiểm từ nghiên cứu SPRINT ghi nhận: bệnh nhân THA kèm TST lúc nghỉ ≥ 80 lần/phút sẽ có tỉ lệ xuất hiện các biến cố cộng dồn, nhồi máu cơ tim, suy tim, đột quỵ… cao hơn có ý nghĩa so với những bệnh nhân có TST khi nghỉ < 80 lần/phút (Hình 2).

Vì lẽ đó, ESC (2016) xem TST khi nghỉ > 80 lần/phút là 1 yếu tố nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân THA.

3. PHỐI HỢP THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

            Với bản chất đa cơ chế của THA thì việc đơn trị liệu với 1 loại thuốc hạ áp sẽ không thể đạt huyết áp mục tiêu trong hơn 80% các trường hợp (nghiên cứu cắt ngang đơn trung tâm trên 7.797 bệnh nhân THA tại bệnh viện Sant’Andrea – Ý). Phối hợp thuốc sớm trong điều trị sẽ giúp đạt HA mục tiêu sớm hơn, kiểm soát HA chặt chẽ hơn và duy trì HA trong ngưỡng mục tiêu lâu dài hơn, thu hẹp khoảng biến thiên huyết áp trong ngày. Phối hợp thuốc từ các nhóm thuốc khác nhau có tác dụng cộng hợp hoặc hiệp đồng, dẫn đến giảm huyết áp nhiều hơn so với việc tăng liều của một loại thuốc, tránh được tác dụng phụ khi sử dụng liều cao của 1 loại thuốc (tác dụng phụ tương quan tuyến tính theo liều).

Các hướng dẫn điều trị gần đây của ESH (2024), ESC (2024), VSH (2024) và ACC/AHA (2025) đều khuyến cáo phối hợp thuốc ngay từ bước 1 trong điều trị THA; chọn 2 trong 3 nhóm thuốc: A – ức chế men chuyển/chẹn thụ thể angiotensin, C – chẹn kênh canxi và D – lợi tiểu (ưu tiên thiazide hoặc thiazide-like) để phối hợp với nhau. Nếu thất bại với bước 1 thì chuyển sang bước 2 với phối hợp 3 thuốc A + C + D. Các khuyến cáo đều ưu tiên sử dụng viên phối hợp cố định liều (Single Pill Combination – SPC) ở tất cả các bước. Chẹn beta có thể sử dụng đơn trị hoặc phối hợp với các nhóm khác ở bất kỳ bước nào nếu bệnh nhân có ít nhất 1 chỉ định đi kèm như đau thắt ngực, sau nhồi máu cơ tim, suy tim EF giảm.

ESH (2024) đưa ra hướng dẫn cụ thể về các trường hợp THA kèm bệnh lý ưu tiên sử dụng chẹn beta như Bảng 1:

Bảng 1: Hướng dẫn cụ thể về các trường hợp THA kèm bệnh lý ưu tiên sử dụng chẹn beta.

ESC (2024) khuyến cáo phối hợp thêm chẹn beta khi đã sử dụng phối hợp 3 thuốc A + C + D nhưng vẫn không kiểm soát được huyết áp và không dung nạp với spironolactone hoặc spironolactone không hiệu quả. ACC/AHA (2025) ưu tiên sử dụng bisoprolol hoặc metoprolol succinate cho bệnh nhân THA kèm suy tim với EF giảm.

4. PHỐI HỢP BISOPROLOL VÀ AMLODIPINE TRONG TĂNG HUYẾT ÁP

4.1. Lợi ích về dược lý học khi phối hợp

            Chẹn beta chọn lọc trên tim (chọn lọc thụ thể β₁) làm giảm HA chủ yếu thông qua việc giảm tần số tim và cung lượng tim, đồng thời ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone thông qua ức chế sự phóng thích renin từ bộ máy cận cầu thận. Chẹn kênh canxi làm giảm HA bằng cách giãn động mạch ngoại vi. Bisoprolol – một thuốc chẹn beta chọn lọc cao trên β₁ và amlodipine – một thuốc chẹn kênh canxi tác dụng kéo dài, là một dạng phối hợp điều trị tăng huyết áp hiệu quả nhờ các cơ chế hạ áp bổ sung cho nhau.

            Bisoprolol có ái lực trên β₁ cao gấp 16 – 20 lần ái lực trên β₂. Ái lực trên β₁ của bisoprolol cao hơn metoprolol. Ở liều điều trị thông thường (10 mg/ngày), bisoprolol hầu như không ức chế trên β₂. Trong khi đó, với liều 100 mg/ngày thì atenolol ức chế đến ¼ thụ thể β₂ trong cơ thể. Ngoài ra, bisoprolol không có hoạt tính giao cảm nội tại [ISA (-)]. Hoạt tính giao cảm nội tại, còn gọi là hoạt tính đồng vận một phần: ở tình trạng trương lực giao cảm thấp (lúc nghỉ ngơi hoặc trong khi ngủ): hoạt động như chất đồng vận trên β₁. Ở tình trạng trương lực giao cảm cao (lúc vận động): hoạt động chẹn β₁ (chất đối vận). Các thuốc chẹn beta với ISA (+) không giảm nhịp tim lúc nghỉ (thậm chí tăng) nên không lợi có ích trong điều trị THA, đau thắt ngực và thúc đẩy loạn nhịp ở BN có rối loạn chức năng tâm thu thất trái hoặc TMCT cục bộ. Mặt khác, bisoprolol có độ khả dụng sinh học rất cao (90%) và thời gian bán thải trung bình 12 giờ, cho phép sử dụng 1 lần/ngày mà vẫn có hiệu quả kiểm soát HA và TST suốt 24 giờ.

            Amlodipine là thuốc chẹn kênh canxi thế hệ thứ 3, là thuốc phổ biến trong nhóm dihydropyridine. Amlodipine ức chế các kênh canxi type L, T, N và P/Q, trong đó ưu thế ở kênh canxi type L tại mạch máu ngoại biên. Thời gian bán thải kéo dài đến 50 giờ nên có thể sử dụng 1 lần/ngày vẫn kiểm soát HA suốt 24 giờ. Quá trình gắn kết và ly giải của amlodipine vào kênh canxi type L diễn ra chậm, tạo ra hiệu ứng đóng – mở muộn của kênh canxi, tránh hiện tượng tụt HA nhanh và tăng TST phản xạ. Ở liều điều trị thông thường (≤ 10 mg/ngày), amlodipine không gây ức chế sức co bóp cơ tim nên vẫn sử dụng được cho bệnh nhân suy tim với EF giảm.

Như vậy, sự kết hợp giữa bisoprolol và amlodipine sẽ tác động trên đa cơ chế bệnh sinh của THA: giảm tần số tim, giảm thể tích nhát bóp và giảm kháng lực mạch ngoại biên; đồng thời giảm TST khi nghỉ – yếu tố nguy cơ tim mạch đã được xác định trên bệnh nhân THA.

 4.2. Bằng chứng phối hợp bisoprolol và amlodipine

Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và nghiên cứu trong thế giới thực cho thấy viên kết hợp bisoprolol/amlodipine có hiệu quả cao hơn so với điều trị đơn lẻ trong kiểm soát THA. Phối hợp bộ đôi này cũng giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn. Ngoài ra, phối hợp bisoprolol/amlodipine giảm nhịp tim ổn định và lâu dài, giúp đạt được 2 mục tiêu: vừa kiểm soát HA vừa kiểm soát TST nhanh (yếu tố bất lợi trong THA).

Hình 3. Biểu đồ thay đổi HA tâm thu sau khi chuyển đổi sang phối hợp bisoprolol/amlodipine

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã đánh giá viên SPC bisoprolol/amlodipine ở 200 bệnh nhân THA không được kiểm soát tối ưu bằng đơn trị liệu với amlodipine 5 mg hoặc bisoprolol 5 mg. Ban đầu, BN được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm (“A” và “B”); tất cả đều được dùng bisoprolol/amlodipine 5/5 mg trong 6 tuần. BN có HA chưa được kiểm soát tối ưu (≥ 140/90 mmHg) sau 6 tuần ở nhóm A được tăng liều lên bisoprolol/amlodipine 5/10 mg, trong khi BN kiểm soát chưa tối ưu ở nhóm B được tăng liều lên dạng phối hợp 10/5 mg. HA được đánh giá lại ở tuần 12, khi những BN vẫn chưa kiểm soát tối ưu được HA sẽ được dùng viên phối hợp 10/10 mg trong 6 tuần nữa. Những BN có HA được kiểm soát tốt (< 140/90 mmHg) tiếp tục duy trì điều trị đang dùng tại mỗi giai đoạn. Kết quả chính của thử nghiệm là sự thay đổi trung bình của huyết áp tâm thu (HATT) từ thời điểm ban đầu (khi BN đang được điều trị đơn trị liệu hạ huyết áp) đến tuần thứ 18. Sự thay đổi trung bình của SBP là đáng kể, có ý nghĩa cả về lâm sàng và thống kê (p < 0,001),  và gần như giống nhau ở cả nhóm BN đã dùng bisoprolol trước đó và nhóm đã dùng amlodipine trước đó (lần lượt –26 mmHg và  –25 mmHg) (Hình 3).

Giảm đáng kể huyết áp tâm trương (HATTr) cũng được ghi nhận (lần lượt –14 mmHg và –13 mmHg) (Hình 4). Phần lớn BN (74%) kiểm soát tốt HA với liều phối hợp bisoprolol/amlodipine 5/5 mg. Khi tăng liều của phối hợp đôi thì 88% BN đạt HA mục tiêu vào cuối nghiên cứu.

Hình 4. Biểu đồ thay đổi HA tâm trương sau khi chuyển đổi sang phối hợp bisoprolol/amlodipine

Nghiên cứu AMCOR tiến hành phân ngẫu nhiên 367 BN có HA chưa được kiểm soát tối ưu bằng amlodipine 5 mg vào hai nhóm: một nhóm tiếp tục điều trị tương tự nhưng dùng thêm giả dược, và một nhóm điều trị bằng liệu pháp phối hợp bisoprolol/amlodipine 5/5 mg trong 8 tuần. HATT và HATTr trung bình đều giảm ở cả hai nhóm (Hình 5). Có sự khác biệt trong điều trị mang ý nghĩa thống kê và lâm sàng nghiêng về nhóm dùng liệu pháp phối hợp, với mức giảm HATT là -5,5 ± 12,4 mmHg (p < 0,0001) và HATTr là -3,8 ± 9,5 mmHg (p < 0,0002) (Hình 5). Viên SPC này đã giúp giảm HA nhiều hơn so với chỉ dùng amlodipine 5 mg hoặc amlodipine 10 mg, mặc dù mức độ khác biệt giữa các phương pháp điều trị chỉ có ý nghĩa lâm sàng đối với huyết áp tâm trương. Có đến 27% BN trong nghiên cứu AMCOR bị phù ngoại biên (tác dụng phụ của amlodipine 10 mg) so với 4 – 9% BN trong các nhóm nghiên cứu có sử dụng amlodipine 5 mg. Chỉ có 1–2% BN báo cáo bị phù ngoại biên với các phác đồ bao gồm amlodipine 5 mg. Vì vậy, viên thuốc kết hợp bisoprolol/amlodipine 5/5 mg có hiệu quả hơn amlodipine 5 mg, và ít nhất là hiệu quả tương đương amlodipine 10 mg, với ít nguy cơ xảy ra tác dụng phụ liên quan đến phù chân hơn.

Hình 5. Hiệu quả hạ áp của phối hợp bisoprolol/amlodipine 5/5 mg trong nghiên cứu AMCOR

Trong một nghiên cứu khác tiến hành tại Ấn Độ, 60 BN bị THA độ 2 (HATT ≥160 mmHg hoặc HATTr ≥100 mmHg) đã được phân ngẫu nhiên để điều trị bằng bisoprolol 5 mg, amlodipine 5 mg, hoặc viên phối hợp bisoprolol/amlodipine 5/5 mg trong 1 tháng. Sau 2 tuần điều trị, những BN đang dùng đơn trị liệu có HA chưa đạt tối ưu (mục tiêu <140/90 mmHg) được chuyển sang dùng viên phối hợp bisoprolol/amlodipine 5/5 mg. Enalapril được thêm vào sau 2 tuần cho những BN không kiểm soát được HA bằng viên phối hợp. Kết quả: viên phối hợp có hiệu quả cao hơn đáng kể so với một trong hai đơn trị liệu trong 2 tuần điều trị đầu tiên. Sau đó, HATT và HATTr trung bình trở nên tương tự nhau khi liệu pháp hạ áp được tăng cường ở những trường hợp cần thiết; 80% BN trong nhóm đơn trị liệu bằng amlodipine và 90% trong nhóm đơn trị liệu bằng bisoprolol cần phải chuyển sang viên phối hợp do không kiểm soát được HA tối ưu, so với chỉ 5% BN trong nhóm dùng viên phối hợp cần dùng thêm enalapril (Hình 6).

Dữ liệu từ phân tích gộp của 4 nghiên cứu (N = 13.430) ghi nhận: với những BN chưa kiểm soát được HA với các đơn trị liệu khác nhau hoặc phối hợp từng viên rời của bisoprolol và amlodipine, sau khi chuyển qua viên SPC bisoprolol/amlodipine ở các khoảng liều 5/5 mg và 5/10 mg thì sau 8 tuần điều trị,

Hình 6. Thay đổi HA khi sử dụng viên phối hợp bisoprolol/amlodipine 5/5 mg so với từng viên rời

Hình 7. Tỉ lệ bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu sau khi chuyển đổi qua viên phối hợp bisoprolol/amlodipine

69% BN kiểm soát HATT < 140 mmHg và 65% BN kiểm soát được cả 2 trị số HA tâm thu và tâm trương < 140/90 mmHg (Hình 7). Đến 99% BN đánh giá tuân thủ từ tốt đến rất tốt với SPC bisoprolol/amlodipine (sự tuân thủ được đo bằng số viên thuốc [số viên đã uống chia cho số viên thuốc được kê đơn, nhân với 100] và được định nghĩa là: rất tốt > 90%; tốt 76 – 90%; trung bình 50 – 75%; và kém < 50%).

            Phối hợp liều cố định bisoprolol/amlodipine cũng đã có những nghiên cứu trong thế giới thực. Nghiên cứu đa quốc gia gồm 6 nước Cộng hòa Czech, Hungary, Phần Lan, Romania, Serbia và Slovakia thu nhận một nhóm gồm 12.242 bệnh nhân THA. Những BN này đã được chuyển từ sử dụng kết hợp riêng lẻ bisoprolol và amlodipine sang dùng viên SPC bisoprolol/amlodipine ít nhất 4 tuần trước đó. Các BN đã được theo dõi trong 6 tháng. Các mức giảm HA đáng kể được ghi nhận như sau:

• Huyết áp tâm thu: giảm từ 147,6 ± 16 mmHg lúc ban đầu xuống còn 131,2 ± 10 mmHg sau 6 tháng (mức chênh lệch trung bình ± độ lệch chuẩn: -16,5 ± 15 mmHg)
• Huyết áp tâm trương: giảm từ 88,3 ± 10 mmHg lúc ban đầu xuống còn 78,9 ± 7 mmHg sau 6 tháng (mức chênh lệch trung bình: -9,5 ± 11 mmHg);
• Hiệu áp: giảm từ 59,3 ± 13 mmHg lúc ban đầu xuống còn 52,3 ± 10 mmHg sau 6 tháng (mức chênh lệch trung bình: -7,1 ± 14 mmHg).

Các ảnh hưởng trên HA đã được nghiên cứu sau khi phân tầng các BN tại thời điểm ban đầu theo chỉ số khối cơ thể (BMI) bình thường (19 – 25 kg/m²), thừa cân (> 25 – 30 kg/m²) hoặc béo phì (> 30 kg/m²). Các giá trị HA trung bình sau 6 tháng có sự khác biệt nhỏ giữa các nhóm BMI này (lần lượt là 130,3 ± 10/78,5 ± 7 mmHg, 131,1 ± 10/78,9 mmHg, và 131,8 ± 10/79,3 ± 7 mmHg), và nhất quán với việc đạt được kiểm soát HA tốt ở hầu hết các BN. Các mức giảm HA này đạt được mặc dù BN được sử dụng liều bisoprolol và amlodipine trung bình tương tự nhau trước khi chuyển đổi (lần lượt là 5,5 mg và 6,1 mg) và sau khi chuyển đổi (lần lượt là 5,8 mg và 6,3 mg). Khoảng 80% BN nhận cùng một liều lượng điều trị trước và sau khi chuyển đổi. Sự cải thiện về HA có khả năng liên quan đến việc tuân thủ tốt phác đồ điều trị với viên phối hợp. Mức độ tuân thủ (được đo bằng tỷ lệ thuốc được kê đơn mà BN nhận trong nghiên cứu này) là “tốt” hoặc “rất tốt” ở 99% BN.

Dữ liệu thực của bộ đôi này trên đối tượng BN tăng huyết áp kèm bệnh đồng mắc cũng đã được ghi nhận. Một nghiên cứu quan sát với 10.532 BN, trong đó:

• 25% có bệnh tim mạch kèm đái tháo đường tuýp 2
• 8% có đái tháo đường tuýp 2 không kèm bệnh tim mạch
• 14% có cả đái tháo đường tuýp 2 và bệnh tim mạch
• 53% chỉ là THA đơn thuần

Giá trị trung bình của HATT cao hơn được ghi nhận ở những BN mắc bệnh tim mạch (148,5 mmHg), đái tháo đường (149,3 mmHg), hoặc cả hai (151,5 mmHg) ở thời điểm ban đầu; so với 145,5 mmHg ở những BN không có các bệnh đi kèm này (HATTr tương tự giữa các nhóm). HA >140/90 mmHg ở 28% BN không có bệnh đi kèm, so với 31% (bệnh tim mạch), 33% (đái tháo đường tuýp 2), và 38% (cả hai bệnh đi kèm), phù hợp với quan sát này. Những khác biệt này không còn rõ rệt vào cuối nghiên cứu, vì HATT trung bình dao động trong khoảng từ 130,0 mmHg đến 132,2 mmHg ở cả bốn nhóm (Hình 8).

Hình 8. Thay đổi trị số huyết áp theo bệnh lý nền khi sử dụng phối hợp bisoprolol/amlodipine. (ĐTĐ: đái tháo đường týp 2; BTM: bệnh tim mạch)

4.3. Phối hợp bisoprolol và amlodipine trong tăng huyết áp kèm bệnh đồng mắc

            THA là một trong những yếu tố nguy cơ chính của bệnh mạch vành (BMV) với các biểu hiện lâm sàng khác nhau (nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, hội chứng vành cấp và hội chứng vành mạn). Có mối tương quan tuyến tính giữa mức HA và nguy cơ mắc BMV trong một phạm vi giá trị huyết áp rộng, bắt đầu từ 110 đến 115 mmHg đối với HATT và 70 đến 75 mmHg đối với HATTr. THA là nguyên nhân của khoảng 25% nguy cơ nhồi máu cơ tim trong dân số.

Sự hiện diện của BMV xếp một BN vào nhóm có nguy cơ tim mạch rất cao, ngay cả khi HATT < 140 mmHg hoặc HATTr < 90 mmHg. Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng và các phân tích gộp cho thấy việc điều trị giảm HA không chỉ giảm đáng kể nguy cơ mắc bệnh động mạch vành (mặc dù mức độ giảm tương đối ít hơn so với đột quỵ và suy tim) mà còn mở rộng ra các kết cục tim mạch chung. BN mắc BMV chiếm phần lớn các BN được tuyển chọn và có HATT ban đầu đo tại phòng khám ≥ 140 mmHg hoặc HATTr ≥ 90 mmHg. Do đó, nên khởi trị mức HA này.

Thuốc chẹn beta, chẹn kênh canxi (DHP và non-DHP) là những thuốc được ưu tiên sử dụng để điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân BMV có triệu chứng đau thắt ngực. Trong BMV, nhịp tim tăng có tương quan tuyến tính với các biến cố tim mạch, và lợi ích của việc giảm nhịp tim như một mục tiêu điều trị ở bệnh nhân BMV đã được chứng minh. Do đó, việc nhắm mục tiêu giảm TST xuống dưới 80 nhịp/phút và gần 70 nhịp/phút là một mục tiêu điều trị cho BN có THA và BMV. Phối hợp bisoprolol và amlodipine sẽ can thiệp vào cơ chế bệnh sinh của TMCT cục bộ: giảm nhu cầu tiêu thụ oxy cơ tim (giảm TST và sức co bóp bằng bisoprolol), tăng lưu lượng máu đến vùng cơ tim TMCB bằng cách giãn mạch vành (amlodipine) và giảm công cơ tim thông qua giảm hậu tải thất trái (bisoprolol + amlodipine). Trong nghiên cứu CAMELOT, những bệnh nhân BMV có trị số HA trên ngưỡng bình thường được điều trị với amlodipine có tốc độ tiến triển thể tích mảng xơ vữa chậm hơn so với giả dược (0,2% so với 2,3%, p = 0,02). Điều này được giải thích qua cơ chế kháng viêm, chống oxy hóa LDL-C của amlodipine. Dữ liệu từ 4 thử nghiệm trên bệnh nhân có BMV (REVERSAL, CAMELOT, ACTIVATE, ASTEROID), sử dụng siêu âm trong lòng mạch (IVUS) để khảo sát mức độ tiến triển của thể tích mảng xơ vữa ghi nhận: nhóm BN được điều trị với chẹn beta có tốc độ tiến triển mảng xơ vữa chậm hơn nhóm không dùng chẹn beta. Hiệu quả thoái triển mảng xơ vữa đạt được trên nhóm có sử dụng chẹn beta và kiểm soát được LDL-C huyết thanh.

ESH (2023) và ESC (2024) đều khuyến cáo phối hợp chẹn beta và chẹn kênh canxi nhóm non-DHP cho bệnh nhân THA kèm BMV có triệu chứng đau ngực (khuyến cáo IA) và khống chế TST khi nghỉ về mức 60 đến dưới 80 lần/phút (khuyến cáo IB).

Hình 9. Lưu đồ lựa chọn thuốc điều trị tăng huyết áp kèm bệnh mạch vành. (ƯCMC: ức chế men chuyển; CTTA: chẹn thụ thể angiotensin; CCB-DHP: chẹn kênh canxi Non-dihydropyridine)

4.4. Dữ liệu an toàn của phối hợp bisoprolol/amlodipine:

            Một nghiên cứu thế giới thực gồm 10.532 bệnh nhân (tuổi trung bình 59; 48% là nữ) từ năm 2013 đến 2014 cho thấy 95% BN đáp ứng điều trị và dung nạp tốt với phối hợp bisoprolol/amlodipine trong viên SPC. Trong số này, tác dụng phụ không mong muốn xảy ra trên 89 BN (0,7%). Phần lớn trong số này là phù chân (41 BN; 46,1%), đau đầu (7 BN; 0,7%), chóng mặt (6 BN; 6,7%), nhịp tim chậm, buồn nôn, và nóng rát/ đỏ da (4 BN; 0,4% mỗi loại). Chỉ có ba tác dụng phụ (3,4%) được xem là nghiêm trọng. Một trường hợp rung nhĩ (không liên quan), một trường hợp suy tim mạn tính nặng hơn, và một trường hợp chấn thương đầu dẫn đến tử vong (không liên quan). Chỉ có 9 BN (0,09%) ngừng tham gia nghiên cứu do các tác dụng phụ, bao gồm sưng chi dưới hoặc mắt cá chân hoặc các triệu chứng phù nề, buồn nôn/khó chịu, nóng rát/đỏ da/đỏ bừng mặt, suy tim sung huyết nặng hơn/ mất bù cấp, khó thở hoặc loạn nhịp tim. Chỉ có một vài giá trị xét nghiệm được ghi nhận: glucose huyết tương lúc đói, HbA1C, creatinine huyết thanh, aspartate aminotransferase, và alanine aminotransferase. Không có thay đổi đáng chú ý nào về các thông số này trong nghiên cứu.

5. KẾT LUẬN

            Tăng huyết áp là bệnh lý đa cơ chế, là yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành cũng như tử vong tim mạch. Phối hợp chẹn beta và chẹn kênh canxi sẽ can thiệp vào đa cơ chế hình thành tăng huyết áp. Viên phối hợp bisoprolol và amlodipine (chẹn beta + chẹn kênh canxi): có nhiều bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, phân tích gộp và dữ liệu trong thế giới thực về kiểm soát hiệu áp hiệu quả, lâu dài, độ dung nạp cao do ít tác dụng phụ và được khuyến cáo nhóm IA cho bệnh nhân THA kèm BMV theo ESC và ESH.

(VN-CONCO-00481)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Gottwald-Hostalek U, Li L, Montenegro P. Bisoprolol/amlodipine combination therapy improves blood pressure control in patients with essential hypertension following monotherapy failure. Curr Med Res Opin. 2016;32(10):1735-1743.
2. Hostalek U, Czarnecka D, Koch EM. Treatment of Hypertensive Patients with a Fixed-Dose Combination of Bisoprolol and Amlodipine: Results of a Cohort study with More Than 10,000 Patients. Cardiol Ther. 2015;4(2):179-190.
3. Hostalek-Gottwald U, Gaciong Z. A growing evidence base for the fixed-dose combination of bisoprolol and amlodipine to manage hypertension. Curr Med Res Opin. 2022;38(7):1047-1053.
4. Jędrusik P, Placha G, Gaciong Z; for AMCOR Trial Investigators. Efficacy and safety of bisoprolol 5 mg plus amlodipine 5 mg in patients with hypertension uncontrolled on monotherapy with 5 mg of amlodipine, a phase III multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial – the AMCOR study. Curr Med Res Opin. 2023;39(7):939-946.
5. Jones DW, Ferdinand KC, Taler SJ, et al. 2025 AHA/ACC/AANP/ AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. Published online August 14, 2025. doi:10.1161/HYP. 0000000000000249.
6. Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023;41(12):1874-2071.
7. McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J. 2024;45(38):3912-4018.
8. Nguyen, Hoa L. et al. Conquering hypertension in Vietnam: 12- month follow up results from a cluster-randomised controlled trial. The Lancet Regional Health – Western Pacific, Volume 48, 101123.
9. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(18):2217-2225.
10. Shirure PA et al. Comparative effect of fixed dose combination of Amlodipine + Bisoprolol versus Amlodipine and Bisoprolol alone on blood pressure in stage-2 essential hypertensive patients. Int J Med Res Health Sci.2012;1(1):13-19.
11. Sipahi I, Tuzcu EM, Wolski KE, et al. Beta-blockers and progression of coronary atherosclerosis: pooled analysis of 4 intravascular ultrasonography trials. Ann Intern Med. 2007;147(1):10-18.
12. Sobieraj P, Siński M. et al. Resting Heart Rate and Cardiovascular Outcomes during Intensive and Standard Blood Pressure Reduction: An Analysis from SPRINT Trial. J Clin Med. 2021;10(15):3264.
13. Tocci, G., Presta, V., Citoni, B. et al.Blood Pressure Target Achievement Under Monotheraphy: A Real-Life Appraisal. High Blood Press Cardiovasc Prev 27, 587–596 (2020).
14. Van Minh H, Van Huy T. et al. Highlights of the 2022 Vietnamese Society of Hypertension guidelines for the diagnosis and treatment of arterial hypertension: The collaboration of the Vietnamese Society of Hypertension (VSH) task force with the contribution of the Vietnam National Heart Association (VNHA): The collaboration of the Vietnamese Society of Hypertension (VSH) task force with the contribution of the Vietnam National Heart Association (VNHA). J Clin Hypertens (Greenwich). 2022;24(9):1121-1138.