PERINDOPRIL cải thiện biến cố tim mạch

Mới đây, trên tạp chí Vascular Health and Risk Management,Wang và cộng sự đã nhận định “Theo các nghiên cứu chính về kết cục tim mạch có đối chứng giả dược ở những bệnh nhân tăng huyết áp, lợi ích bảo vệ tim mạch của perindopril có liên quan nhiều tới sự giảm huyết áp”¹.

Người dịch: PGS.TS.BS. Trần Kim Trang

                        Bệnh viện Đại học Y Dược – Tp HCM

Tác giả: James J DiNicolantonio, James H O’Keefe

Khoa Tim mạch Dự phòng

Viện tim Trung Mỹ, thành phố Kansas, MO, Hoa Kỳ

Tuy nhiên, trong nghiên cứu EUROPA (Europian Trial on Reduction of Cardiac Events With Perindopril in Stable Coronary Artery Disease – thử nghiệm tại châu Âu về sự giảm biến cố tim với Perindopril trong bệnh mạch vành ổn định), perindopril đã được chứng minh làm giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch chính dù giảm ít (xấp xỉ 4 mmHg) huyết áp tâm thu so với mức nền^2,3. Thêm vào đó, mức huyết áp nền trung bình trong EUROPA chỉ 137/82 mmHg, và ngay cả ở những bệnh nhân không tăng huyết áp, perindopril còn giảm 20%  tiêu chí kết hợp bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim và ngưng tim^4,5. Thật vậy, những bệnh nhân dùng perindopril với mức huyết áp tâm thu nền < 120 mmHg được giảm biến cố nguyên phát⁶ nhiều nhất.

         PERTINENT (PERindopril- Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial- thử nghiệm hoạt hoá thần kinh thể dịch và rối loạn chức năng biểu mô, viêm, huyết khối- perindopril) – một nghiên cứu nhánh của EUROPA, cũng cho thấy perindopril cải thiện chức năng nội mô, điều này giúp các tác giả có thể kết luận perindopril mang lại lợi ích bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng giảm huyết áp⁷. Do đó, quan điểm cho rằng perindopril chỉ hiệu quả ở bệnh nhân tăng huyết áp, và chỉ khi có tác dụng bảo vệ tim mạch khi giảm được mức huyết áp nhiều đã không được y văn ủng hộ.

Ngoài ra, các tác giả còn cung cấp thêm thông tin về hiệu quả bảo vệ tim mạch bên cạnh tác dụng hạ thấp huyết áp của telmisartan trong thử nghiệm ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial_ thử nghiệm tiêu chí toàn bộ với tiếp tục telmisartan đơn thuần và kết hợp ramipril).

Nghiên cứu cho thấy huyết áp tâm thu về đêm và lưu động huyết áp ở nhóm sử dụng telmisartan giảm có ý nghĩa với so với ramipril (-3,1 mmHg so với – 4,1 mmHg)⁸. Tuy nhiên, telmisartan không hơn ramipril trong việc làm giảm biến cố tim mạch hoặc giảm tỷ lệ tử vong. Cũng đáng ngạc nhiên là telmisartan không làm giảm có ý nghĩa đột quỵ so với ramipril, nhất là khi tiêu chí này lại lệ thuộc chặt chẽ với mức giảm huyết áp.

Trong khi đó, trong ASCOT-BPLA (Anglo- Scandinavian cardiac Outcomes Trial- Blood pressure Lowering Arm), chỉ với khác biệt về mức độ giảm huyết áp so với nhóm chứng 2,7 mmHg, phối hợp perindopril / amlodipine đã làm giảm đáng kể tử vong do mọi nguyên nhân (-11%) và đột quỵ (-23%), điều này ủng hộ cho việc khẳng định lợi ích bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng hạ áp dạng kết hợp đặc biệt này (Bảng 1)⁹.

Ngoài ra, trong ONTARGET, liều ramipril vào buổi sáng đưa đến giảm rõ rệt huyết áp buổi sáng, còn trong 6 giờ đầu telmisartan⁸ lại giúp kiểm soát huyết áp tốt hơn. Nghiên cứu ngẫu nhiên tiến cứu về tính an toàn và hiệu quả của telmisartan so với ramipril – thử nghiệm PRISMA I và II theo dõi huyết áp lưu động đã cho thấy telmisartan làm giảm huyết áp nhiều rõ rệt so với ramipril, nhất là trong 6 giờ cuối của khoảng gian liều khi cả hai đều được dùng một lần mỗi ngày, vào buổi sáng¹⁰. Vì vậy, chúng ta tự hỏi đây có là chiến lược trong việc so sánh, nhất là khi các thử nghiệm về kết cục tim mạch lớn trước đó thử dùng ramipril như thử nghiệm HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation), cho ramipril một lần mỗi ngày, vào buổi tối, và AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) cho ramipril 2 lần mỗi ngày^{11, 12}. Lý do có vẻ phù hợp nhất chính là sự kiểm soát huyết áp tốt vào sáng sớm (đầu liều thuốc) và sự mất hiệu quả hạ áp của ramipril vào khoảng thời gian cuối liều. Như vậy, trong ONTARGET đã không sử dụng ramipril với liều thuốc và khoảng thời gian dùng thuốc tối ưu, điều này có thể giảm đi một số khả năng lợi thế của ramipril trong tình huống này.

            Đối với lợi ích bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp của telmisartan, trong nghiên cứu TRANSCEND – Telmisartan Randimized Assessement Study in ACE intolerant (đánh giá tác dụng telmisartan trên những bệnh nhân không dung nạp ức chế men chuyển), telmisartan khi so với giả dược ở bệnh nhân bệnh tim mạch, hoặc đái tháo đường nguy cơ cao mà không có suy tim, những bệnh nhân này không dung nạp thuốc ức chế men chuyển, đã không làm giảm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc nhập viện vì suy tim, cho dù huyết áp giảm đáng kể¹³. Ngoài ra, ở những bệnh nhân mới sau đột quỵ thiếu máu cục bộ, telmisartan (điều trị trong 2 năm rưỡi) đã không giảm có ý nghĩa tỉ lệ đột quỵ tái phát, biến cố tim mạch lớn, hoặc đái tháo đường, dù huyết áp giảm đáng kể¹⁴. Cuối cùng, telmisartan so với lợi tiểu amilorid qua thời gian 4 năm, từng thuốc kết hợp với amlodipine. Dù huyết áp giảm tương đương, telmisartan không tốt hơn amilorid về bất cứ tiêu chí tim mạch đơn lẽ nào hoặc tử vong¹⁵. Các dữ liệu nói trên không ủng hộ rằng “telmisartan mang lại lợi ích bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp”.

Tuy nhiên, perindopril được quan sát thấy có lợi ích bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp trong nghiên cứu DAPHNET – the Diabetes Artery Perindopril Hypertension Normalization Excess sTiffness¹⁶. Thử nghiệm này dùng perindopril cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tăng huyết áp, cho thấy perindopril 8mg, so với 4mg, cải thiện đáng kể sự căng nở động mạch cảnh, dù huyết áp lưu động giảm như nhau¹⁶. BPLTTC (The Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration) cũng cho thấy thuốc ức chế men chuyển, chứ không phải thuốc ức chế thụ thể, có hiệu quả bảo vệ tim mạch độc lập với huyết áp trên nguy cơ các biến cố mạch vành chính ¹⁷. Thêm vào đó, một phân tích hồi quy của BPLTTC cũng cho thấy so với giả dược, thuốc ức chế men chuyển giảm 28% nguy cơ đột quỵ, 22% biến cố tim mạch lớn, 20% bệnh mạch vành, 18% suy tim và 12% tử vong do mọi nguyên nhân¹⁸. Những dữ liệu này cung cấp chứng cứ mạnh mẽ khẳng định ức chế men chuyển, nhất là perindopril, có tác dụng bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp.

         Một vấn đề khác chúng tôi tranh cãi là: thông qua những nghiên cứu so sánh đối đầu, thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể đã thể hiện hiệu quả bảo vệ tim mạch khác nhau.

                  Trong DETAIL (Diabetes Exposed to Telmisartan and Enalapril), telmisartan 80 mg/ ngày, so sánh trực tiếp với enalapril 20 mg/ ngày trong một nghiên cứu 5 năm, mù đôi, đa trung tâm, ngẫu nhiên ¹⁹. Thử nghiệm này gồm 250 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh thận giai đoạn sớm. Dù huyết áp tâm thu giảm nhiều với telmisartan (-6,9 mmHg) so với enalapril (- 2,9 mmHg), nhưng tác động gây ít tổn hại độ thanh lọc vi cầu khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa enalapril (- 14,9 mL/ phút) so với telmisartan( -17,9 mL/ phút). Thêm vào đó, có nhiều trường hợp suy tim ứ huyết hơn ( 9 so với 7) và nhồi máu cơ tim không tử vong (9 so với 6) giữa telmisartan so với enalapril. Vì vậy, dù kiểm soát huyết áp hơn nhưng telmisartan không bảo vệ tim mạch hoặc bảo vệ thận tốt hơn enalapril.

Bảng 1. Các thử nghiệm lâm sàng dùng perindopril và telmisartan

           Về thử nghiệm ONTARGET, số nhồi máu cơ tim thấp với ramipril (4,8%) so với telmisartan (5,2%), cũng như nhập viện vì suy tim (4,1% so với 4,6%, theo thứ tự trên). Vì vậy ONTARGET chưa thể chứng minh telmisartan ngang bằng ramipril, nhất là khi mức giảm huyết áp thấp đáng kể ở telmisartan so với ramipril. Thêm vào đó, ramipril còn làm chậm có ý nghĩa độ thanh lọc vi cầu ước tính so với telmisartan (P < 0,0001), dù telmisartan đưa đến huyết áp lưu động giảm nhiều rõ rệt²². Những kết quả này không ủng hộ cho “ hiệu quả bảo vệ tim mạch có thể gọi là tương đương” giữa ức chế thụ thể với ức chế men chuyển, nhất là khi sự kiểm sóat huyết áp đã không tương đồng nhau. Nhiều phân tích gộp đã ủng hộ điều này khi cho thấy thuốc ức chế men chuyển, chứ không phải thuốc ức chế thụ thể, làm giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhồi máu cơ tim^23-27.

          Trong một thử nghiệm so sánh trực tiếp ở bệnh nhân tăng huyết áp, perindopril, chứ không là telmisartan, đã cải thiện đáng kể chức năng nội mạc (như giảm P- selectin hoà tan, glycoprotein V hoà tan), tạo hoạt tính tiền tiêu sợi huyết (như giảm ức chế hoạt hoá plasminogen típ 1, kháng nguyên hoạt hoá plasminogen típ mô)²⁸. Người ta kết luận perindopril, chứ không là telmisartan, có hiệu quả kháng tiểu cầu và tiền tiêu sợi huyết, bảo vệ mạch máu. Các hiệu quả đa hướng này khẳng định hiệu quả của perindopril trong giảm bệnh tật và tử vong do tim mạch. Điều này còn được ủng hộ bởi một thử nghiệm khác, chỉ  perindopril, chứ không là telmisartan, cải thiện sự giãn mạch phụ thuộc nội mô động mạch dẫn²⁹. Như vậy, những nghiên cứu đối đầu đã không ủng hộ cho việc hiệu quả tim mạch tương đương giữa perindopril và telmisartan.

            Một khía cạnh khác, một số chuyên gia cho rằng “thuốc ức chế thụ thể có ít tác dụng phụ hơn và bệnh nhân tuân thủ tốt hơn”, perindopril đã chứng minh tỉ lệ ho rất thấp trong nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên lớn^2,30. Trong PREAMI( Perindopril ang Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction- Perindopril và tái cấu trúc ở người cao tuổi nhồi máu cơ tim), PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study- nghiên cứu Perindopril bảo vệ chống đột quỵ tái phát) và EUROPA, perindopril liên quan với tỉ lệ thấp ngưng thuốc do ho (ứng với 1,6%, 2,2% và 2,7%)^2,30,31. Trong ONTARGET, ho tăng đáng kể với ramipril so với telmisartan (p< 0,001). Quan trọng là các thuốc ức chế men chuyển khác cho thấy xuất độ ho cao hơn so với perindopril^32,33. Trong khi đó, trong ONTARGET, telmisartan làm tăng đáng kể triệu chứng tụt huyết áp so với ramipril (p< 0,001). Cả PROGRESS và EUROPA đều cho thấy sự dung nạp rất tốt với perindopril, và tỉ lệ thấp ngưng thuốc do tụt huyết áp (tương ứng với 2,1% và 1%)^2,31.Thêm vào đó, perindopril còn cho thấy có tỷ lệ gây tụt huyết áp liều đầu ít hơn các thuốc ức chế men chuyển khác^34-36, điều này cho thấy thuốc ức chế thụ thể chưa hẳn có ít tác dụng phụ hơn và dung nạp tốt hơn thuốc ức chế men chuyển, nhất là về mặt hạ huyết áp quá mức.

            Với những thử nghiệm so sánh hạ huyết áp, trong thử nghiệm ngẫu nhiên đối đầu so sánh điều trị liều tối ưu của hai thuốc: perindopril 10mg và telmisartan 80 mg, đã cho thấy giảm đáng kể huyết áp tâm thu 24 giờ (perindopril 10mg -22 so với telmisartan 80 mg – 15mmHg) và huyết áp động mạch chủ trung tâm (-30% so với -14%)³⁷. Mức huyết áp lưu động và huyết áp trung tâm được cho là chỉ tố tiên lượng tốt hơn đo huyết áp cánh tay^38,39. Điều này có thể giải thích phần nào về hiệu quả khác nhau giữa perindopril và telmisartan trên kết cục tim mạch. Các dữ liệu này cũng phù hợp với một phân tích gộp cho thấy các thuốc ức chế thụ thể có hiệu quả đáp ứng liều dùng trên huyết áp lưu động rất yếu⁴⁰.

            Tóm lại, khi so với giả dược, perindopril, chứ không là telmisartan cho thấy giảm các biến cố tim mạch lớn. Hầu hết các dữ liệu ủng hộ lợi ích bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển, đặc biệt với perindopril. Hiện nhiều phân tích gộp xác định là thuốc ức chế men chuyển, chứ không phải thuốc ức chế thụ thể, giảm có ý nghĩa rõ rệt tỉ lệ nhồi máu cơ tim và tử vong do mọi nguyên nhân. Khi so với các thuốc ức chế men chuyển khác hay ức chế thụ thể, perindopril cho thấy có ít tác dụng phụ hơn, kể cả tỉ lệ ho và tụt huyết áp liều đầu thấp hơn. Do lịch sử lâu dài trong bảo vệ tim mạch và tăng dung nạp, perindopril nên là thuốc ức chế men chuyển được chọn lựa đầu tiên. Ngoài ra, khi so với thuốc ức chế thụ thể, thuốc ức chế men chuyển nên được xét là thuốc hạ áp hàng đầu cho bệnh nhân tăng huyết áp.