Những chứng cứ mới về lợi ích của phối hợp thuốc chẹn Canxi với thuốc chẹn thụ thể Angiotensin

ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP.HCM

MỞ ĐẦU

Ngày nay, phối hợp thuốc sớm là một tiếp cận được chấp nhận rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp. Khởi trị bằng phối hợp thuốc được chỉ định khi huyết áp ban đầu của bệnh nhân ³ 160/100 mm Hg (tăng huyết áp giai đoạn 2 theo JNC 7) và trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao 1,2. Một trong các phối hợp thuốc được ưa chuộng là phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Phối hợp này vừa hợp lý về mặt sinh lý bệnh vì tác động đồng thời lên 2 cơ chế bệnh sinh khác nhau, vừa có tác dụng thuận lợi về mặt chuyển hóa và được dung nạp tốt về dài hạn 2. Hiện đã có nhiều chứng cứ về hiệu quả kiểm soát huyết áp và một số chứng cứ ban đầu về hiệu quả ngăn ngừa các biến cố tim mạch của phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin.

HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP CỦA PHỐI HỢP THUỐC CHẸN CANXI VỚI THUỐC CHẸN THỤ THỂ ANGIOTENSIN

NICE-Combi (Nifedipine and Candesartan Combination) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi thực hiện tại Nhật trên 258 bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp chưa được kiểm soát bởi đơn trị trong 8 tuần bằng candesartan 8 mg/ngày 3. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm phối hợp candesartan 8 mg/ngày + nifedipine CR (controlled-release) 20 mg/ngày hoặc nhóm candesartan 12 mg/ngày. Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi huyết áp, áp lực mạch (là hiệu số huyết áp tâm thu – huyết áp tâm trương) và mức bài xuất albumin trong nước tiểu sau 8 tuần điều trị. Kết quả NICE-Combi cho thấy huyết áp của cả 2 nhóm đều giảm có ý nghĩa vào cuối nghiên cứu, tuy nhiên huyết áp của nhóm phối hợp candesartan + nifedipine giảm nhiều hơn so với huyết áp của nhóm candesartan đơn trị liều cao (12,1 ± 1,4/8,7 ± 0,9 mm Hg so với 4,1 ± 1,4/4,6 ± 0,9 mm Hg, p < 0,0001). Ở nhóm phối hợp candesartan + nifedipine áp lực mạch giảm 3,3 ± 1,2 mm Hg, trong khi ở nhóm candesartan đơn trị liều cao áp lực mạch chỉ giảm 0,7 ± 1,2 mm Hg (khác biệt có ý nghĩa với p = 0,003). Mức bài xuất albumin trong nước tiểu giảm rõ rệt ở nhóm phối hợp candesartan + nifedipine (từ 61,9 xuống 40,5 mg/g creatinin, p < 0,01) nhưng không thay đổi  ở nhóm candesartan đơn trị liều cao.

EX-FAST (Exforge in Failure After Single Therapy) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi thực hiện trên 894 bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp chưa được kiểm soát bởi đơn trị bằng thuốc (39,4% dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin, 22,1% dùng ức chế men chuyển, 14,8% dùng chẹn bêta, 13,9% dùng chẹn canxi, 8,9% dùng lợi tiểu) 4. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm phối hợp amlodipine 5 mg/ngày + valsartan 160 mg/ngày (n = 443) hoặc nhóm phối hợp amlodipine 10 mg/ngày + valsartan 160 mg/ngày (n = 451). Tiêu chí đánh giá chính là tỉ lệ kiểm soát được huyết áp sau 16 tuần điều trị (huyết áp < 140/90 mm Hg hoặc < 130/80 mm Hg đối với người bệnh đái tháo đường). Kết quả cho thấy tỉ lệ kiểm soát được huyết áp là 72,7% (khoảng tin cậy 95%: 68,6-76,9%) ở nhóm phối hợp 5 mg/160 mg và 74,8% (khoảng tin cậy 95%: 70,8-78,9%) ở nhóm phối hợp 10 mg/160 mg. Mức hạ huyết áp so với lúc mới vào nghiên cứu là 20,0 ± 0,7/11,6 ± 0,4 mm Hg ở nhóm phối hợp 5 mg/160 mg và 17,5 ± 0,7/10,4 ± 0,4 mm Hg ở nhóm phối hợp 10 mg/160 mg. Các mức hạ huyết áp này không phụ thuộc vào thuốc dùng trước đó, độ nặng của tăng huyết áp, tình trạng đái tháo đường, chỉ số khối cơ thể và tuổi của bệnh nhân.

Nói chung, các nghiên cứu về phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin đều cho thấy phối hợp thuốc giúp kiểm soát huyết áp hữu hiệu và nhanh chóng hơn đơn trị bằng từng thành phần và có thể có hiệu quả bảo vệ thận cao hơn đơn trị bằng thuốc chẹn thụ thể angiotensin liều cao (NICE-Combi).

NGĂN NGỪA CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH: PHÂN TÍCH SỐ LIỆU CỦA ACTION

ACTION  (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, có mục tiêu là đánh giá ảnh hưởng của nifedipine GITS đối với dự hậu dài hạn của bệnh nhân đau thắt ngực ổn định 5. Bệnh nhân được tuyển vào ACTION là những người tuổi ³ 35, có đau thắt ngực ổn định từ ít nhất 1 tháng, đang phải dùng thuốc uống hoặc miếng dán ngoài da để điều trị hoặc ngừa cơn đau ngực, có phân suất tống máu thất trái ³ 40% và thuộc một trong 3 dạng sau: (1) có tiền sử nhồi máu cơ tim; (2) có bệnh mạch vành được xác định bằng chụp mạch vành cản quang nhưng không có tiền sử nhồi máu cơ tim; và (3) có nghiệm pháp gắng sức dương tính hoặc khiếm khuyết tưới máu dù chưa từng chụp mạch vành và không có tiền sử nhồi máu cơ tim. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng nifedipine GITS (liều khởi đầu 30 mg/ngày, tăng lên 60 mg/ngày trong vòng 6 tuần nếu không có dấu hiệu không dung nạp) hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực kháng trị, suy tim mới mắc, đột quị gây tàn phế và tái tưới máu ngoại vi.

Tổng cộng có 3825 bệnh nhân được phân vào nhóm nifedipine GITS và 3840 bệnh nhân được phân vào nhóm placebo. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 63,5. 79% bệnh nhân là nam giới, 51% có tiền sử nhồi máu cơ tim, 15% đái tháo đường và 52% có huyết áp ³ 140/90 mm Hg. Thời gian theo dõi trung bình là 4,9 năm.

Kết quả ACTION cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm không khác biệt, tuy nhiên tần suất chết và biến cố tim mạch hoặc thủ thuật tim mạch nói chung của nhóm nifedipine GITS thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (9,32/100 bệnh nhân-năm so với 10,50/100 bệnh nhân-năm, p = 0,0012). Các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận điều trị bằng nifedipine GITS
giảm có ý nghĩa nguy cơ suy tim mới mắc, nhu cầu phải chụp mạch vành và nhu cầu phải mổ bắc cầu mạch vành.

Mới đây 2 tác giả Elliott và Meredith đã phân tích hồi cứu số liệu của ACTION để đánh giá hiệu quả của phối hợp nifedipine GITS với một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (thuốc chẹn thụ thể angiotensin hoặc thuốc ức chế men chuyển) 6. Từ dân số chung của ACTION, các tác giả lọc ra 1732 người được điều trị bằng một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin từ lúc mới vào nghiên cứu. 1732 người này có tuổi trung bình là 63,8, nam giới chiếm tỉ lệ 76%, có 57% đã từng bị nhồi máu cơ tim và 23% bị đái tháo đường. 857 bệnh nhân được phân cho dùng nifedipine GITS và 875 được phân cho dùng placebo. Kết quả phân tích cho thấy nifedipine GITS hạ huyết áp không nhiều (bệnh nhân dùng nifedipine GITS có huyết áp thấp hơn 3,2/2,3 mm Hg so với bệnh nhân dùng placebo) nhưng lại giảm rất đáng kể các biến cố tim mạch. So với dân số chung của ACTION, những bệnh nhân được điều trị bằng một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin từ lúc mới vào nghiên cứu hưởng lợi nhiều hơn từ điều trị bằng nifedipine GITS. Bảng 1 tóm tắt mức giảm nguy cơ bị các biến cố tim mạch ở phân nhóm điều trị bằng một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin và trong dân số chung của ACTION.

Bảng 1: Mức giảm nguy cơ bị các biến cố tim mạch trong nghiên cứu ACTION.

* Tiêu chí đánh giá chính: phối hợp các biến cố chết do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực kháng trị, suy tim mới mắc, đột quị gây tàn phế và tái tưới máu ngoại vi.

NGHIÊN CỨU TALENT

Nghiên cứu TALENT (a mulTicenter study evALuating the Efficacy of Nifedipine GITS-Telmisartan combination in blood pressure control and beyond) được thiết kế nhằm đánh giá hiệu quả kiểm soát huyết áp của phối hợp nifedipine GITS với telmisartan ở những bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ tim mạch cao 7. Tiêu chuẩn chọn bệnh như sau: Tăng huyết áp chưa được điều trị hoặc chưa được kiểm soát (huyết áp tâm thu đo tại phòng khám > 135 mm Hg), tuổi 18-75, có tổn thương cơ quan đích (phì đại thất trái trên điện tim hoặc siêu âm tim hoặc albumin niệu vi lượng) hoặc đái tháo đường týp 2 hoặc hội chứng chuyển hóa. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp nifedipine GITS 20 mg/ngày + telmisartan 80 mg/ngày hoặc đơn trị bằng nifedipine GITS 20 mg/ngày hoặc đơn trị bằng telmisartan 80 mg/ngày theo tỉ lệ 2:1:1. Sau 8 tuần, bệnh nhân ở 2 nhóm đơn trị đều được chuyển sang dùng phối hợp thuốc. Ở cả 3 nhóm điều trị kéo dài ít nhất 16 tuần. Tiêu chí đánh giá là thay đổi huyết áp đo tại phòng khám sau 2 tuần, 8 tuần, 16 tuần và 24 tuần và thay đổi huyết áp đo 24 giờ sau 8 tuần, 16 tuần và 24 tuần. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu còn đánh giá ảnh hưởng của điều trị trên mức bài xuất albumin trong nước tiểu và nồng độ huyết thanh của các chỉ điểm của phản ứng viêm (CRP, eotaxin-3, sRAGE – soluble receptors for advanced glycation end products). Trên hình 1 là sơ đồ thiết kế nghiên cứu TALENT.

Hình 1: Thiết kế nghiên cứu TALENT.

Có tổng cộng 405 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Kết quả bước đầu của TALENT vừa được công bố tại Hội nghị khoa học lần 20 của Hội Tăng huyết áp Châu Âu (tổ chức tại Oslo từ 18 đến 21/6/2010). Theo kết quả này, cả phối hợp thuốc lẫn đơn trị đều giảm có ý nghĩa huyết áp (đo tại phòng khám cũng như đo 24 giờ), tuy nhiên phối hợp thuốc giúp kiểm soát huyết áp sớm hơn. Về dài hạn, huyết áp của tất cả bệnh nhân đều được kiểm soát tốt. Trên bảng 2 là trị số huyết áp của bệnh nhân đo ở các thời điểm khác nhau.

Bảng 2: Huyết áp bệnh nhân tham gia nghiên cứu TALENT (mm Hg).

Từ kết quả của TALENT, NICE-Combi và EX-FAST có thể rút ra kết luận là phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin giúp kiểm soát huyết áp một cách hữu hiệu và nhanh chóng. Từng thành phần trong phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin đều đã
được chứng minh là có thể ngăn ngừa các biến cố tim mạch, do đó việc cho rằng phối hợp này giúp ngăn ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp là một suy nghĩ hoàn toàn lô-gích. Hơn nữa, phân tích số liệu của ACTION gợi ý phối hợp thuốc chẹn canxi nifedipine GITS với một thuốc chẹn thụ thể angiotensin hoặc ức chế men chuyển mang lại hiệu ứng hiệp đồng trên nguy cơ tim mạch. Nói tóm lại, dựa vào các chứng cứ hiện có, có thể khẳng định phối hợp thuốc chẹn canxi với thuốc chẹn thụ thể angiotensin rất hữu ích đối với bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp chưa được kiểm soát bởi đơn trị cũng như bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)  Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al, and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-1252.

2)  Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009. DOI:10.1097/HJH.0b013e328333146d.

3)  Hasebe N, Kikuchi K, for the NICE Combi Study Group. Controlled-release nifedipine and candesartan low-dose combination therapy in patients with essential hypertension: the NICE Combi (Nifedipine and Candesartan Combination) Study. J Hypertens 2005;23:445-453.

4)  Allemann Y, Fraile B, Lambert M, et al. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: The Exforge in Failure After Single Therapy (EX-FAST) study. J Clin Hypertens 2008;10:185-194.

5)  Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al, on behalf of the ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system) investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849-857.

6)  Elliott HL, Meredith PA. Preferential benefits of nifedipine GITS in systolic hypertension and in combination with RAS blockade: further analysis of the “ACTION” database in patients with angina. J Hum Hypertens 2010, advance online publication; doi:10.1038/jhh.2010.19.

7)Mancia G. The TALENT study. Eur Cardiol 2008;4:75-78.