Nguy cơ rối loạn nhịp thất do điều trị bằng Hydroxychloroquine-Azithromycin ở bệnh nhân COVID-19

Timothy F. Simpson, MD, PharmD; Eric C. Stecker, MD, FACC

Người dịch: ThS.Bs. Lê Phát Tài

Hiệu đính: PGS.TS. Đỗ Quang Huân

Viện Tim TP. Hồ Chí Minh

Những điểm chính

• Cân nhắc an toàn cho bệnh nhân nội trú và ngoại trú sử dụng hydroxychloroquine và chloroquine trong thực hành lâm sàng được nêu dưới đây.
• Điều trị bằng hydroxychloroquine hoặc chloroquine nên xảy ra trong bối cảnh thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu sổ bộ, cho đến khi có đủ bằng chứng để sử dụng trong thực hành lâm sàng.
• Sử dụng hydroxychloroquine hoặc chloroquine bên ngoài thử nghiệm lâm sàng nên theo hướng dẫn của chuyên gia bệnh truyền nhiễm hoặc COVID-19, với chuyên khoa tim mạch theo dõi QT.
• Nguồn bổ sung của các hướng dẫn chuyên gia với các cân nhắc về theo dõi rối loạn nhịp tim chi tiết và tổng quát cũng có sẵn.
• Cường độ theo dõi QT và rối loạn nhịp tim nên được xem xét trong bối cảnh lợi ích thuốc, an toàn thuốc, nguồn lực sẵn có và cân nhắc kiểm dịch.
• Các quy trình được Hội đồng y đức xét duyệt nghiên cứu y sinh học (IRB) phê duyệt nên hướng dẫn sử dụng hydroxychloroquine hoặc chloroquine cho nghiên cứu đại dịch; đề xuất cho các nhà nghiên cứu được nêu ra ở đây.

Nghiên cứu lâm sàng mở đầu và in vitro đã gợi ý rằng hydroxychloroquine đơn thuần và kết hợp với azithromycin chứng minh có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả cho COVID-19.

Một nghiên cứu nhỏ ở Pháp gồm 26 bệnh nhân được điều trị và 16 bệnh nhân đối chứng không ngẫu nhiên cho thấy hydroxychloroquine đơn thần hoặc kết hợp với azithromycin đã rút ngắn thời gian giải quyết tình trạng phát tán virus của COVID-19 [1].

Dựa trên nghiên cứu này, các bác sĩ lâm sàng ở nhiều quốc gia đã bắt đầu sử dụng các loại thuốc này trong thực hành lâm sàng và nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đang được bắt đầu. Tuy nhiên, chloroquine, hydroxychloroquine và azithromycin đều kéo dài khoảng QT, làm tăng mối lo ngại về nguy cơ tử vong do rối loạn nhịp tim khi sử dụng riêng lẻ hoặc đồng thời các thuốc này.

Cả hai mối quan tâm về nguy cơ tử vong và cường độ theo dõi QT và rối loạn nhịp tim nên được xem xét trong bối cảnh của một số yếu tố giảm nhẹ quan trọng:

1. Thời gian sử dụng cho các loại thuốc này để điều trị nhiễm COVID-19 là ngắn (5 đến 10 ngày đối với bệnh cấp tính).
2. Mặc dù sử dụng thuốc kéo dài QT có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong, nguy cơ này có thể nhỏ hơn lợi ích tiềm năng từ việc điều trị cho bệnh nhân COVID-19
3. Có những tiềm năng lớn về lợi ích sức khỏe dân số từ việc đẩy nhanh sự thanh thải virus của COVID-19.

Chúng tôi khuyến khích ghi danh bệnh nhân vào các phác đồ nghiên cứu lâm sàng, bất cứ khi nào có sẵn. Tất cả sử dụng lâm sàng xảy ra bên ngoài cơ sở nghiên cứu nên kết hợp chặt chẻ dự đoán các lợi ích mang lại so với yếu tố nguy cơ.

Hiện tại, có hy vọng lợi ích từ hydroxychloroquine, nhưng có rất ít bằng chứng. Điều đó có khả năng thay đổi nhanh chóng bởi vì có nhiều nghiên cứu lâm sàng đang chờ xử lý.

Rối loạn nhịp tim do Hydroxychloroquine và Azithromycin

QT dài do thuốc từ lâu đã đóng vai trò là một chỉ điểm cho thấy tăng nguy cơ xoắn đỉnh (torsades de pointes: TdP) liên quan đến thuốc, đây là một trường hợp nhịp nhanh thất đa đạng có khả năng gây tử vong. Tuy nhiên, mối tương quan giữa QT dài và nguy cơ xoắn đỉnh thì không chặt và phức tạp. Nguy cơ xoắn đỉnh không phải là một hàm tuyến tính với thời gian QT cũng như mức độ thay đổi; một số loại thuốc kéo dài QTc nhưng không liên quan đến tăng tử vong do rối loạn nhịp tim. ^[2,3]

Mặc dù chỉ có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân kéo dài QTc bị xoắn đỉnh, nhưng kéo dài QT do thuốc có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong do rối loạn nhịp tim và không rối loạn nhịp tim và do đó nó tiếp tục là một chỉ số quan trọng về an toàn thuốc. ^[4,5]

Chloroquine, và hydroxychloroquine là dẫn xuất hiện đại hơn nó, đã được sử dụng lâm sàng trong hơn nửa thế kỷ như là một liệu pháp hiệu quả để điều trị một số bệnh sốt rét, lupus và viêm khớp dạng thấp. Dữ liệu cho thấy sự ức chế của IKr (rapid delayed rectifier K+ current) và kéo dài QT nhẹ liên quan với cả hai thuốc.

Bất chấp những phát hiện gợi ý này, hàng trăm triệu đợt điều trị bằng chloroquine đã được sử dụng trên toàn thế giới khiến nó trở thành một trong những loại thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trong lịch sử, không có báo cáo về tử vong do rối loạn nhịp tim dưới sự giám sát của Tổ chức Y tế Thế giới. ^[4]

Tuy nhiên, sự vắng mặt hoạt động của hệ thống giám sát an toàn thuốc ở hầu hết các quốc gia đã làm hạn chế sự an tâm từ những quan sát này.

Azithromycin, một loại kháng sinh macrolide thường được sử dụng thiếu bằng chứng dược lực học mạnh về ức chế IKr. Các nghiên cứu dịch tễ học đã ước tính vượt quá 47 trường hợp tử vong do tim mạch được cho là rối loạn nhịp tim trên 1 triệu đợt điều trị vào thời điểm đã hoàn thành, mặc dù các nghiên cứu gần đây cho thấy điều này có thể được đánh giá quá cao. ^[6-7]

Có dữ liệu hạn chế đánh giá sự an toàn của liệu pháp phối hợp, tuy nhiên các nghiên cứu trên vivo cho thấy không có tác dụng rối loạn nhịp tim hiệp đồng của azithromycin có hoặc không có chloroquine. ^[8]

Một số yếu tố được biết là góp phần làm tăng nguy cơ xoắn đỉnh do thuốc bao gồm nữ giới, bệnh tim cấu trúc, hội chứng QT dài bẩm sinh, rối loạn điện giải, suy gan/thận và dùng đồng thời thuốc kéo dài QT. ^[6]

Sự an toàn của thuốc kéo dài QT có thể được tối đa hóa bằng cách theo dõi chặt chẽ và tối ưu hóa các yếu tố này. Một thang điểm nguy cơ đã được Tisdale và cộng sự đưa ra và đã được phê chuẩn, để dự đoán QT dài liên quan đến thuốc ở bệnh nhân nhập viện vào đơn vị chăm sóc tim mạch. ^[9]

Bảng 1. Điểm nguy cơ đối với QTc dài liên quan đến thuốc ⁹

Bảng 2. Mức độ nguy cơ đối với việc kéo dài QT liên quan đến thuốc [9]

Đề nghị theo dõi sử dụng lâm sàng nội trú

Bệnh nhân nhập viện với COVID-19 có khả năng QTc cơ bản dài hơn và có nguy cơ rối loạn nhịp tim cao hơn do hậu quả của rối loạn chuyển hóa và sinh lý của bệnh và đồng thời còn do gánh nặng của bệnh đồng hành.

Tuy nhiên, với mức độ nghiêm trọng của bệnh tật, bệnh nhân nhập viện và bệnh nặng cũng có thể đạt được lợi ích cao nhất từ các liệu pháp có hiệu quả.

Bảng 3. Công thức QTc; Cân nhắc sử dụng Fridericia hoặc Framingham Correction , đặc biệt đối với nhịp tim trên 90 lần/phút ^[10]

Mục tiêu của tầm soát QTc trong bối cảnh này không phải là xác định bệnh nhân không phải là ứng cử viên cho trị liệu, mà là xác định những người có nguy cơ bị xoắn đỉnh cao hơn để có thể thực hiện các biện pháp đối phó tích cực.

Nếu không sẵn sàng xuất viện, những bệnh nhân có khoảng QT trong phạm vi bình thường và không có rối loạn nhịp tim trên thiết bị theo dõi từ xa không nên giữ lại bệnh viện chỉ nhằm mục đích theo dõi rối loạn nhịp tim liên quan đến hydroxychloroquine.

1. Đánh giá cơ bản
2. Ngừng và tránh tất cả thuốc kéo dài QT không quan trọng khác.
3. Đánh giá ECG cơ bản, chức năng gan và thận, kali và magiê huyết thanh.
4. Khi có thể, bác sĩ tim mạch / điện sinh lý có kinh nghiệm đo QTc và yêu cầu dược sĩ cung cấp tài liệu trong trường hợp suy thận hoặc gan cấp tính.
5. Chống chỉ định tương đối (có thể sửa đổi dựa trên lợi ích tiềm năng của trị liệu)
6. Tiền sử hội chứng QT dài, hoặc
7. QTc cơ bản > 500 msec (hoặc> 530-550 ms ở bệnh nhân có QRS> 120 ms)
8. Theo dõi liên tục, điều chỉnh liều và ngừng thuốc
9. Đặt thiết bị theo dõi từ xa trước khi bắt đầu trị liệu.
10. Theo dõi và tối ưu hóa kali huyết thanh hàng ngày.
11. Đo ECG 2-3 giờ sau liều hydroxychloroquine thứ hai và hàng ngày sau đó.
12. Nếu QTc tăng> 60 ms hoặc QTc tuyệt đối> 500ms (hoặc> 530-550 ms nếu QRS> 120 ms), ngừng sử dụng azithromycin (nếu được sử dụng) và / hoặc giảm liều hydroxychloroquine và lặp lại ECG hàng ngày.
13. Nếu QTc vẫn tăng> 60 ms và / hoặc QTc tuyệt đối> 500 ms (hoặc> 530-550 ms nếu QRS> 120 ms), hãy đánh giá lại nguy cơ / lợi ích của việc điều trị liên tục, xem xét tham vấn với bác sĩ điện sinh lý và xem xét ngừng sử dụng hydroxychloroquine.

Đề nghị theo dõi sử dụng lâm sàng ngoại trú

Bệnh nhân ổn định đối với điều trị ngoại trú có thể ít có nguy cơ bị biến chứng, nhưng không có khả năng tiếp cận theo dõi chặt chẽ.

Đối với bệnh nhân nội trú, tầm soát QTc nên được kết hợp chặt chẽ xem xét lợi ích-nguy cơ từng cá nhân để điều trị.

Nếu đánh giá ECG bệnh nhân ngoại trú là không thể hoặc có nguy cơ lây nhiễm quá mức cho người khác, sự cần thiết phải điều trị nên được cân nhắc so với nguy cơ khi xem xét các phương pháp theo dõi thay thế hoặc bỏ qua sự theo dõi.

1. Đánh giá cơ bản
2. Ngừng và tránh tất cả thuốc kéo dài QT không quan trọng khác.
3. Đánh giá ECG cơ bản, chức năng gan và thận, kali và magiê huyết thanh.
4. Khi có thể, bác sĩ tim mạch / điện sinh lý có kinh nghiệm đo QTc.
5. Tránh bắt đầu điều trị ngoại trú trong bối cảnh suy thận hoặc gan cấp tính.
6. Chống chỉ định tương đối (có thể sửa đổi dựa trên lợi ích tiềm năng của trị liệu)
7. Tiền sử hội chứng QT dài, hoặc
8. Đường cơ bản QTc> 480 ms (hoặc> 510-530 ms nếu QRS> 120 ms) hoặc
9. Điểm nguy cơ Tisdale ≥11
10. Theo dõi liên tục, điều chỉnh liều và ngừng thuốc
11. Nếu việc kiểm dịch hoặc do sự hạn chế về nguồn lực mà bị cấm, hãy xem xét không đánh giá thêm ECG / thiết bị theo dõi từ xa nếu điểm nguy cơ Tisdale ≤6. Cũng xem xét việc sử dụng các cơ chế thay thế của việc đánh giá QT và rối loạn nhịp tim được nêu dưới đây.
12. Nếu không, lặp lại ECG 2-3 giờ sau khi dùng thuốc vào ngày thứ 3 của trị liệu. Nếu QTc tăng> 30-60 ms hoặc QTc tuyệt đối> 500ms (hoặc> 530-550 ms nếu QRS> 120 ms), hãy cân nhắc ngừng điều trị.

Sửa đổi quy trình trong bối cảnh nguồn lực bị giới hạn hoặc cách ly kiểm dịch

Bắt đầu dùng thuốc kéo dài QT có thể được xem xét trong trường hợp không có ECG, thiết bị theo dõi từ xa hoặc khả năng đánh giá tại phòng cho bệnh nhân có điểm nguy cơ Tisdale ≤6, trong bối cảnh khan hiếm nguồn lực.

Những cân nhắc bổ sung có thể bao gồm:

1. Thiếu thiết bị phòng hộ cá nhân (PPE)

Để giảm thiểu việc sử dụng PPE, ECG có thể được thực hiện trùng với chăm sóc “cụm” (“clustered”) trong khoảng từ 2 đến 4 giờ sau khi dùng thuốc. Để tiếp tục giảm phơi nhiễm hoặc tiết kiệm PPE, có thể thực hiện giám sát QTc bằng cách sử dụng thay thế cho đánh giá ECG 12 đạo trình, bao gồm giám sát QTc qua thiết bị theo dõi từ xa bệnh nhân nội trú, thiết bị di động trực tiếp đến người sử dụng (ví dụ: KardiaMobile 6-chuyển đạo, KardiaMobile 1-chuyển đạo và Apple Watch 1- chuyển đạo), hoặc các thiết bị theo dõi từ xa cho bệnh nhân tim di động (ví dụ: iRhythm, BioTel and Preventice).

2. Sự thiếu thiết bị theo dõi từ xa: 

Nếu nguồn thiết bị theo dõi từ xa bị hạn chế, việc sử dụng chúng phải được xử lý dựa trên tầm quan trọng lâm sàng. Các quy trình cục bộ trên từng nhóm đối tượng bệnh nhân nên được tạo ra để cân nhắc các nguy cơ rối loạn nhịp tim trên nhóm bệnh nhân nhập viện. Bệnh nhân đã được điều trị với các giá trị QTc trong phạm vi có thể chấp nhận có thể được xem xét để sử dụng hydroxychloroquine liên tục mà không cần thiết bị theo dõi từ xa.

Bệnh nhân bắt đầu điều trị với điểm nguy cơ Tisdale ≤6 có thể được cân nhắc tương tự để sử dụng mà không cần theo dõi. Đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn, những người không thể tiếp cận thiết bị theo dõi từ xa nội trú, thiết bị theo dõi từ xa ngoại trú tim di động có thể được xem xét để sử dụng trong bệnh viện Trong bối cảnh phân chia thiết bị theo dõi từ xa này, bất kỳ triệu chứng ngất nào cũng cần được xem do nhịp nhanh thất đa dạng và nên nhanh chóng đo ECG và tái hiện lại thiết bị theo dõi từ xa.

3. Giảm thiểu phơi nhiễm / tiếp xúc: 

Có thể hợp lý khi từ chối tầm soát ECG cho bệnh nhân vẫn còn trong thời gian cách ly kiểm dịch nếu không có đặc điểm nguy cơ cao (tiền sử hội chứng QT dài, dùng đồng thời thuốc kéo dài QT, bệnh tim cấu trúc hay bệnh tim do thiếu máu cục bộ, tiền sử QTc dài trên bất kỳ điện tâm đồ, tiền sử chức năng thận bất thường và / hoặc các chất điện giải).

4. Tối đa hóa đánh giá qua điện thoại: 

Tất cả bệnh nhân / đối tượng nghiên cứu cần theo dõi chặt chẽ các triệu chứng chú ý đến các dấu hiệu về nguy cơ rối loạn nhịp tim (ngất, mất nước, bắt đầu dùng thuốc mới và làm xấu đi tình trạng sức khỏe).

References

1. Guatret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J of Antimi Agents. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
2. Rock EP, Finkle J, Fingert HJ, et al. Assessing 13 proarrhythmic potential of drugs when optimal studies 14 are infeasible. Am Heart J. 2009;157(5):827-836.e1. 15 Medline:19376308 doi:10.1016/j.ahj.2009.02.020 16
3. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-17 associated proarrhythmic effects: a review with special 18 reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med. 1994;121(7):529-535. Medline:8067651 1 doi:10.7326/0003-4819-121-7-199410010-00009
4. Chugh SS, Reinier K, Singh T, et al. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: The Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation. 2009;119:663-670.
5. Simpson T, Salazar J, Vittinghoff E, et al. Association of QT prolonging medications with risk of autopsy causes of sudden death. JAMA Int Med. 2020;180(5):1-9.
6. “The Cardiotoxicity of Antimalarials.” World Health Organization- Malaria Policy Advisory Committee Meeting. 22 Mar, 2017. Available here.
7. Ray W, Murray K, Hall K, Arbogast P, Stein M. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. New Engl J Med. 2012;366:1881-1890.
8. Fossa A, Wisialowski T, Duncan J, et al. Azithromycin/chloroquine combination does not increase cardiac instability despite an increase in monophasic action potential duration in the anesthetized guinea pig. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(5): 929-38.
9. Tisdale JE, Jayes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:479-487.
10. Vanderberk B, Vandael E, Robyns T, et al. Which QT correction to use for QT monitoring?. J Am Heart Assoc. 20163;5:e003264.