Mối liên quan giữa chất chỉ dấu sinh học chu chuyển xương và mật độ xương ở nam giới trên 50 tuổi

Trần Hồng Thụy*

Cao Thanh Ngọc**

Nguyễn Văn Trí**

* BV Nhân dân Gia Định

** Bộ Môn Lão khoa, Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh

 TÓM TẮT

Mục tiêu: Khảo sát các yếu tố liên quan đến loãng xương ở nam giới trên 50 tuổi, mối liên hệ giữa beta-CTX, osteocacin với mật độ xương. Tìm điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu của beta-CTX, osteocalcin trong sàng lọc loãng xương.

Thiết kế: Nghiên cứu bệnh chứng.

Đối tượng-phương pháp nghiên cứu: 90 bệnh nhân nam trên 50 tuổi trong đó có 45 bệnh nhân trong nhóm bệnh (loãng xương) và 45 bệnh nhân nhóm chứng (không loãng xương) tại khoa Cơ xương khớp và phòng khám Nội tổng quát bệnh viện Chợ Rẫy trong khoảng thời gian từ 09/2014 đến 03/2015. Tất cả bệnh nhân được đo mật độ xương và được làm xét nghiệm beta-CTX và osteocalcin và thu thập số liệu theo bảng thu thập số liệu.

Kết quả: BMI thấp, ít hoạt động thể lực là yếu tố nguy cơ độc lập của loãng xương. Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa beta-CTX và mật độ xương (MĐX) ở hai vị trí cổ xương đùi (CXĐ) và cột sống thắt lưng (CSTL) với p<0,01, ngoài ra có sự tương quan nghịch, mức độ vừa giữa beta-CTX và MĐX CXĐ (r = -0,61; p<0,01) và CSTL (r = -0,49; p<0,01). Beta-CTX có điểm cắt (288,85 pg/ml), độ nhạy (84,4%) và độ đặc hiệu (73,3%) trong sàng lọc loãng xương.

Kết luận: Có sự tương quan giữa beta-CTX và mật độ xương ở hai vị trí. Có thể sử dụng beta-CTX trong sàng lọc loãng xương ở nam giới trên 50 tuổi.

THE ASSOCIATION BETWEEN BONE TUNOVER MARKER

AND BONE MINERAL DENSITY IN MEN OVER 50

Tran Hong Thuy*, Cao Thanh Ngoc**, Nguyen Van Tri**

ABSTRACT

Objectives: To determine the association between risk factors and osteoporosis, and between beta-CTX marker, osteocalcin and bone mineral density in men over 50. To identify the best cut-off of beta-CTX and osteocalcin in diagnosing osteoporosis with its sensitivity and specificity.

Design: Case-control study

Method: 90 male patients over 50 divided into 2 equal groups:  45 in case group (osteoporosis) and 45 in control group (non osteoporosis) were examined and followed up at Rheumatology Department and Internal Medicine Clinic in Cho Ray hospital from 09/2014 to 03/2015. Bone mineral density and plasma beta-CTX and osteocalcin were measured in all patients and data were collected using data collection sheet.

Results: Low BMI and insufficient physical activity are independent risks of osteoporosis. We find the significant associtation between beta-CTX and bone mineral density at both sites (femoral neck and lumbar), p<0,01; besides there is significant negative correlation between beta-CTX and bone mineral density at femoral neck (r = -0,61; p<0,01) and lumbar (r = -0,49; p<0,01). Beta-CTX with the cut-off of 288,85 pg/ml is best used to screen for osteoporosis with sensitivity (84,4%) and specificity (73,3%).

Conclusions: There is statistically significant association between beta-CTX and bone mineral density at both sites. Beta-CTX can be used as a test to screen for osteoporosis.

Keywords: bone turnover marker, bone mineral density, osteocalcin, beta-CTX, men over 50.

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Loãng xương là một vấn đề sức khỏe cộng đồng ở người cao tuổi không chỉ ảnh hưởng đến phụ nữ sau mãn kinh mà còn ảnh hưởng đến nam giới. Mặc dù tỷ lệ loãng xương và gãy xương ở nam giới thấp hơn ở nữ nhưng khi có biến chứng gãy xương, tỷ lệ mắc các bệnh thứ phát và tỷ lệ tử vong của nam giới là 31% cao hơn rõ rệt so với nữ giới là 17% [9]. Khoảng 20 – 30 % tỉ lệ gãy xương do loãng xương là ở nam giới, và bệnh suất và tử suất sau gãy cổ xương ở nam giới cao hơn nữ giới [10]. Tuy vậy, loãng xương ở nam giới thì ít được nghiên cứu hơn so với loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh và ít được nhận biết hơn cho đến hai thập kỷ gần đây [8], [14].

Những thông số liên quan đến độ mạnh của xương và nguy cơ gãy xương là mật độ xương và chất chỉ dấu sinh học (CCDSH) chu chuyển xương. Mật độ xương đã được chứng minh có hiệu quả ở nam giới cũng như nữ giới trong việc tiên đoán nguy cơ gãy xương [14]. CCDSH chu chuyển xương phản ánh tốc độ hấp thụ xương và tạo thành xương của toàn cơ thể, và nó cung cấp sự đánh giá “động” của bộ xương, bổ sung thêm cho thông tin tĩnh của mật độ xương.

Những điều kể trên cho thấy loãng xương ở nam giới là một vấn đề sức khoẻ đáng được quan tâm. Hiện nay, chưa có sự thống nhất sử dụng CCDSH chu chuyển xương thường quy trong đánh giá loãng xương trong thực hành lâm sàng [2]. Có một số nghiên cứu và hướng dẫn ghi nhận CCDSH chu chuyển xương vai trò hữu ích trong việc tiên đoán mất xương, đánh giá đáp ứng điều trị loãng xương và giúp giải thích cơ chế hoạt động của một số nội tiết tố và phương pháp điều trị chống loãng xương [13], [16]. Trong điều kiện tại Việt Nam, hiện có xét nghiệm CCDSH hủy xương beta-CTX và CCDSH tạo xương osteocalcin để đánh giá chu chuyển xương. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu để khảo sát giá trị của hai CCDSH này trong dự đoán loãng xương ở nam giới trên 50 tuổi trong điều kiện Việt Nam.

2. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
   • Đối tượng:

Bệnh nhân nam trên 50 tuổi tại khoa Cơ xương khớp và phòng khám Nội tổng quát bệnh viện Chợ Rẫy trong khoảng thời gian từ 09/2014 đến 03/2015.

• Tiêu chuẩn chọn mẫu:

• Nhóm bệnh: Nam giới, tuổi từ 50 trở lên, loãng xương được chẩn đoán bằng phương pháp DEXA
• Nhóm chứng: Nam giới, tuổi từ 50 trở lên, không loãng xương được chẩn đoán bằng phương pháp DEXA
• Đồng ý tham gia nghiên cứu.
  • Tiêu chuẩn loại trừ:
  • Đang sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa của xương như nội tiết tố sinh dục (testosterone), các thuốc điều trị loãng xương.
  • Tiền căn sử dụng corticoid trên 3 tháng
  • Tiền căn: bệnh lý tuyến giáp, bệnh lý viêm ruột, hội chứng kém hấp thu, bệnh thận mạn với độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR: estimated glomerular filtration rate) ≤ 30 ml/phút/1,73 m² da, cường giáp, cường cận giáp, bệnh lý ác tính, viêm khớp dạng thấp, xơ gan.
  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu bệnh chứng
  • Thu thập dữ liệu:

Nam giới trên 50 tuổi nhập khoa Cơ Xương Khớp và phòng khám Nội Tổng quát tại bệnh viện Chợ Rẫy trong thời gian 09/2014 – 03/2015.

Các đối tượng đủ tiêu chuẩn nhận vào nhóm bệnh sẽ được tiến hành theo các trình tự sau:

Bước 1: Phỏng vấn thu thập những thông tin như sau:

• Đặc điểm chung: tuổi, nơi sống, nghề nghiệp, tiền căn bệnh lý.
• Các yếu tố nguy cơ của loãng xương: hút thuốc lá, nghiện rượu, tình trạng hoạt động thể lực.

Bước 2: Lấy cân nặng, chiều cao và tính BMI

Bước 3: Đo mật độ xương

• Bệnh nhân được đo mật độ xương tại hai vị trí là cột sống thắt lưng (từ thắt lưng 1 đến thắt lưng 4) và tại cổ xương đùi
• Đo mật độ xương bằng phương pháp hấp thu tia X năng lượng kép (DEXA). Máy đo mật độ xương là máy Hologic QDR 4500 Elite của Mỹ sản xuất năm 2005. Hệ số biến thiên của máy DEXA là 1,8% ở cột sống thắt lưng và 1,5% ở cổ xương đùi.
• Kết quả đo được sẽ lấy T-score để phân nhóm bệnh nhân. Những bệnh nhân nào có T-score cổ xương đùi ≤ -2,5 hoặc T-score cột sống thắt lưng ≤ -2,5 sẽ được phân vào nhóm bệnh. Những bệnh nhân nào có T-score cổ xương đùi > -2,5 hoặc T-score cột sống thắt lưng  > -2,5 sẽ được phân vào nhóm chứng.

Bước 4: Lấy xét nghiệm

• Các đối tượng nghiên cứu được lấy 3ml máu làm xét nghiệm osteocalcin và beta-CTX
• Các xét nghiệm CCDSH chu chuyển xương sẽ được lấy lúc đói buổi sáng sau nhịn ăn 8 giờ. Mẫu máu được tách huyết thanh và được bảo quản -8^o
  • Đối với những đối tượng nghiên cứu tại khoa Nội Cơ Xương Khớp, các đối tượng sẽ được dặn nhịn ăn từ tối hôm trước, đến sáng hôm sau được lấy máu 6 giờ sáng.
  • Đối với các đối tượng nghiên cứu tại phòng khám Nội Tổng Quát, những trường hợp đủ tiêu chuẩn nhịn ăn 8 giờ sẽ được lấy máu trong khoảng 7 – 8 giờ sáng.
• Nồng độ beta-CTX và osteocalcin được xét nghiệm tại trung tâm xét nghiệm Medic bằng phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA) trên hệ thống máy Roche Elecsys 10100/201 (Roche Diagnosis Elecsys).
  • Xử lý số liệu: Các dữ liệu được nhập và lưu trữ vào phần mền Epi Data 3.1. Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 22.

3. KẾT QUẢ

Bảng 1: Đặc điểm bệnh học các đối tượng nghiên cứu

* Số liệu trình bày dưới dạng trung bình, độ lệch chuẩn

** Số liệu trình bày dưới dạng trung vị, tứ phân vị

Bảng 2: Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ của loãng xương

Bảng 3: Nồng độ beta-CTX và osteocalcin trong từng nhóm

Bảng 4: Tương quan giữa beta-CTX và mật độ xương

Bảng 5: Diện tích dưới đường cong của beta-CTX và osteocalcin

Hình: Đường cong ROC của beta-CTX

Bảng 6: Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu của beta-CTX

Bảng 7: Giá trị tiên đoán âm và tiên đoán dương của beta-CTX

4. BÀN LUẬN
   • Các yếu tố nguy cơ của loãng xương

Sau khi phân tích hồi quy logistic đa biến nghiên cứu chúng tôi ghi nhận BMI thấp và ít hoạt động thể lực là yếu tố nguy cơ độc lập của loãng xương.

Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận BMI thấp dưới 18,5 làm tăng nguy cơ loãng xương gần gấp 8 lần so với nhóm có BMI trên 18,5 (p = 0,03). Kết quả chúng tôi cũng tương tự như của tác giả Mai Hương [3], Uyên Linh [4], Ánh Tuệ [5].

Kết quả nghiên cứu chúng tôi nhận thấy nhóm có hoạt động thể lực làm giảm nguy cơ loãng xương 20 lần so với nhóm không hoạt động thể lực (p = 0,01). Trong nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Ánh Tuệ (2008) thực hiện trên đối tượng nam giới trên 50 tuổi. Kết quả nghiên cứu ghi nhận yếu tố luyện tập có liên quan đến tình trạng loãng xương ở cổ xương đùi và cột sống thắt lưng với p < 0,01; điều này tương tự nghiên cứu chúng tôi.

• Mối liên hệ giữa beta-CTX và osteocalcin với mật độ xương
  • Mối liên hệ giữa beta-CTX với mật độ xương

Trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận nồng độ của beta-CTX khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm loãng xương 401,50 [326,55; 568,65] (pg/ml)và nhóm không loãng xương 248,30 [203,75; 304,75] (pg/ml). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi nhìn chung cũng tương tự như của tác giả Olmos (nhóm loãng xương 354,00 [235,00; 471,00] (pg/ml) và nhóm không loãng xương 260,00 [182,00; 366,00] (pg/ml) với p <0,01) [15] và tác giả Mỹ Anh (thực hiện trên đối tượng phụ nữ mãn kinh với nhóm loãng xương 0,64 ± 0,30 ng/ml; nhóm không loãng xương 0,30 ± 0,18 ng/ml với p < 0,05) đều ghi nhận beta-CTX có mối liên quan đến mật độ xương [1]. Thật vậy, y văn cũng đã ghi nhận CCDSH hủy xương tăng cao có liên quan đến mật độ xương thấp ở nam giới.

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận nồng độ beta-CTX có sự tương quan nghịch mức độ vừa với mật độ xương cổ xương đùi (r = -0,61) và mật độ xương cột sống thắt lưng (r= -0,49) với p<0,01. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự với các nghiên cứu trên đối tượng nữ giới của tác giả Trento [17], Wei-Wei Hu [11], Xi-Yu Wu [18] và Biver [6]. Tuy nhiên, chúng tôi chưa tìm được các dữ liệu nghiên cứu trên đối tượng nam giới tương tự, vì các nghiên cứu trên đối tượng nam giới rất ít.

• Mối liên hệ giữa osteocalcin với mật độ xương

Nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của nồng độ osteocalcin giữa nhóm loãng xương (15,75 [12,19; 22,37] ng/ml) và nhóm không loãng xương (14,04 [8,85; 16,71] ng/ml). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như kết quả của tác giả Iki (nhóm loãng xương 9,10 ± 1,40 ng/ml; nhóm không loãng xương 8,00 ± 1,4 ng/ml) [12] và Mỹ Anh (nhóm loãng xương 18,02 ± 7,09 ng/ml; nhóm không loãng xương 12,17 ± 2,94 ng/ml) [1]. Tuy nhiên, giá trị nồng độ osteocalcin của chúng tôi tương đối khác với nghiên cứu của tác giả Iki vì đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là nam giới, còn đối tượng nghiên cứu của tác giả Iki là phụ nữ sau mãn kinh. Phương pháp đo nồng độ oseocalcin trong nghiên cứu chúng tôi là phương pháp ECLIA, trong nghiên cứu của tác giả Iki là phương pháp phương pháp đo miễn dịch phóng xạ.

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận maker tạo xương osteocalcin không có sự tương quan với mật độ xương ở cổ xương đùi và mật độ xương cột sống thắt lưng. Tuy nhiên, tác giả Xi-Yu Wu, Wei-Wei Hu, Biver và Đỗ Thị Mỹ Anh cũng nghiên cứu trên đối tượng nữ giới thì ghi nhận có sự tương quan nghịch giữa osteocalcin với mật độ xương ở cổ xương đùi và cột sống thắt lưng. Mặc dù ghi nhận có sự tương quan, nhưng sự tương quan này tương đối yếu. Y văn đã ghi nhận sự mất xương ở nam giới chủ yếu do sự gia tăng hủy xương mà không song hành với sự hình thành xương.

• Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu của beta-CTX và osteocalcin

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận osteocalcin có độ nhạy = 86,7% và độ đặc hiệu = 35,6% trong chẩn đoán loãng xương với điểm cắt là 10,59 (ng/ml); và beta-CTX có độ nhạy = 84,4%, độ đặc hiệu = 73,3% trong chẩn đoán loãng xương với điểm cắt là 288,85 (pg/ml). Và chúng tôi cũng ghi nhận với điểm cắt như trên của beta-CTX có giá trị tiên đoán dương là 76% và giá trị tiên đoán âm 82,5%, và với điểm cắt như trên của osteocalcin có giá trị tiên đoán dương là 57,4% và giá trị tiên đoán âm 72,7%. Kết quả của chúng tôi cho thấy nồng độ osteocalcin (diện tích dưới đường cong là 0,64) ít có giá trị trong chẩn đoán loãng xương ở nam giới, điều này cũng tương tự như các nghiên cứu ở nữ giới của tác giả Trento [17]và tác giả Iki [12]. Tuy nhiên, xét nghiệm beta-CTX tỏ ra có vai trò trong chẩn đoán loãng xương ở nam giới với độ nhạy = 84,4%, độ đặc hiệu = 73,3% khi chọn điểm cắt 288,85 (pg/ml). Không những thế mà diện tích dưới đường cong của beta-CTX là 0,85 và KTC 95 % = 0,77 – 0,93 với p < 0,01, với giá trị diện tích dưới đường cong này chứng tỏ xét nghiệm beta-CTX có giá trị trong chẩn đoán loãng xương và có thể được sử dụng như một xét nghiệm tầm soát loãng xương. Kết quả này của chúng tôi cũng gần tương tự của tác giả Bottela khi nghiên cứu trên đối tượng phụ nữ sau mãn kinh. Tác giả Botella ghi nhận diện tích dưới đường cong của beta-CTX là 0,70 và KTC 95% = 0,58 – 0,82 với p < 0,01 [7]. Với điểm cắt là 0,25 ng/ml thì beta-CTX có độ nhạy là 83,30% và độ đặc hiệu là 74,50%. Tuy nhiên, beta-CTX có vai trò hạn chế trong chẩn đoán loãng xương ở phụ nữ mãn kinh trong nghiên cứu tác giả Trento. Có thể giải thích sự khác nhau này, đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là nam giới trên 50 tuổi, thiết kế nghiên cứu của chúng tôi là bệnh chứng bắt cặp theo tuổi theo tỉ lệ 1:1. Tác giả Trento nghiên cứu trên phụ nữ mãn kinh khỏe mạnh, thiết kế nghiên cứu cắt ngang, tỉ lệ loãng xương trong dân số nghiên cứu thấp, loãng xương tại cổ xương đùi (6%) và loãng xương tại cột sống thắt lưng (16%), nên chưa thấy rõ được vai trò của beta-CTX trong chẩn đoán loãng xương. Mặc dù, trong y văn cũng đã ghi nhận CCDSH hủy xương có vai trò trong tiên đoán tốc độ mất xương ở nữ giới. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có thể beta-CTX có vai trò trong sàng lọc loãng xương ở nam giới trên 50 tuổi.

Thêm vào đó, beta-CTX có giá trị tiên đoán dương (76%) và giá trị tiên đoán âm (82,5%) trong tiên đoán loãng xương. Điều này cho thấy khi xét nghiệm âm tính khả năng không bị loãng xương là 82,5%. Xác xuất này cũng khá cao, từ đó cho thấy beta-CTX có vai trò loại trừ đoán loãng xương ở nam giới trên 50 tuổi.

5. KẾT LUẬN

• BMI thấp và ít hoạt động thể lực là yếu tố nguy cơ độc lập của loãng xương.
• Có mối liên quan giữa beta-CTX, osteocacin với MĐX (với p < 0,05). Nồng độ beta-CTX càng tăng thì MĐX căng giảm: CXĐ (r = -0,61), CSTL (r = -0,49)
• Beta-CTX có vai trò trong sàng lọc loãng xương ở nam giới trên 50 tuổi. Với điểm cắt (288,85 pg/ml), độ nhạy (84,4%), độ đặc hiệu (73,3%). Beta-CTX có vai trò loại trừ chẩn đoán loãng xương (giá trị tiên đoán âm là 82,5%).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Đỗ Thị Mỹ Anh, Lê Thu Hà và Vũ Thị Thanh Hoa(2012), “Nghiên cứu marker chu chuyển xương osteocalcin và betacrosslap huyết thanh ở phụ nữ mãn kinh”, Tạp chí y học Việt Nam, 397, trang 124-130.
2. Hoàng Quốc Hòa và Lê Anh Thư (2013), “Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh loãng xương”, (Sở y tế Thành phố Hồ Chí Minh), trang 7.
3. Nguyễn Thị Mai Hương (2012), “Nghiên cứu nguy cơ loãng xương và dự báo gãy xương theo mô hình FRAX ở nam giới từ 50 tuổi trở lên”, Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Y Hà Nội.
4. Trần Thị Uyên Linh (2012), “Tỷ lệ loãng xương và các yếu tố nguy cơ ở phụ nữ mãn kinh và nam giới bằng hoặc trên 50 tuổi điều trị tại khoa Lão bệnh viện Nhân Dân Gia Định”, Luận văn Thạc sĩ, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
5. Phạm Thị Ánh Tuệ (2008), “Khảo sát tình trạng loãng xương của nam giới từ 50 tuổi trở lên bằng phương pháp đa hấp thụ tia X năng lượng kép”, Luận văn thạc sỹ y khoa, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh.
6. Biver, E., Chopin, F., Coiffier, G., Brentano, T. F., Bouvard, B., Garnero, P., và Cortet, B. (2012), “Bone turnover markers for osteoporotic status assessment? A systematic review of their diagnosis value at baseline in osteoporosis”, Joint Bone Spine, 79(1), pp 20-5.
7. Botella, S, Restituto, P, Monreal, I, Colina, Inmaculada, Calleja, Amparo, và Varo, Nerea (2013), “Traditional and Novel Bone Remodeling Markers in Premenopausal and Postmenopausal Women”, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(11), pp 1740-1748.
8. Ebeling, Pr (2008), “Osteoporosis in Men”, New England Journal of Medicine, 358(14), pp 1474-1482.
9. Forsen, L., Sogaard, A. J., Meyer, H. E., Edna, T., và Kopjar, B. (1999), “Survival after hip fracture: short- and long-term excess mortality according to age and gender”, Osteoporos Int, 10(1), pp 73-8.
10. Fransen, M, Woodward, M, Norton, R Fau , Fau, Robinson E, Butler, Meg, Fau, Butler M, Campbell, A. John, và Campbell, A. J (2002), “Excess mortality or institutionalization after hip fracture: men are at greater risk than women”, J. Am Geriatr Soc, (50), pp 685-90.
11. Hu, Wei-Wei , Zhang, Zeng , và He, Jin-Wei (2013), “Establishing Reference Intervals for Bone Turnover Markers in the Healthy Shanghai Population and the Relationship with Bone Mineral Density in Postmenopausal Women”, International Journal of Endocrinology, pp.
12. Iki, M., Akiba, T., Matsumoto, T., Nishino, H., Kagamimori, S., Kagawa, Y., Yoneshima, H., và Group, Jpos Study (2004), “Reference database of biochemical markers of bone turnover for the Japanese female population. Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Study”, Osteoporos Int, 15(12), pp 981-91.
13. Meier, C vàSeibel, Mj (2009), “Use of bone turnover markers in the real world: are we there yet?”, J. Bone Miner Res, 24(1523-4681 (Electronic)), pp 386-388.
14. Nguyen, Nd, Pongchaiyakul, C, Center, Jacqueline R, Eisman, John A., và Nguyen, Tuan V. (2005), “Identification of high-risk individuals for hip fracture: a 14-year prospective study”, J. Bone Miner Res, 20(0884-0431 (Print)), pp 1921-1928.
15. Olmos, J. M, Hernandez, J. L, Martinez, J, Pariente, E, Llorca, J, và Macias, J (2010), “Bone turnover markers in Spanish adult men The Camargo Cohort Study”, Clin Chim Acta, 411(1873-3492 (Electronic)), pp 1511-1515.
16. Srivastava, Ak , Vliet, Ef, Lewiecki, E. Michael, Fau, Lewiecki Em, Maricic, Michael, Fau, Maricic M, Abdelmalek, Alex, Fau, Abdelmalek A, Gluck, Oscar, Fau, Gluck O, Baylink, David J., và Baylink, D. J. (2005), “Clinical use of serum and urine bone markers in the management of osteoporosis”, Curr Med Res Opin, 21(0300-7995 (Print)), pp 1015-1026.
17. Trento, L. K., Pietropolli, A., Ticconi, C., Gravotta, E., De Martino, M. U., Fabbri, A., và Piccione, E. (2009), “Role of type I collagen C telopeptide, bone-specific alkaline phosphatase and osteocalcin in the assessment of bone status in postmenopausal women”, J Obstet Gynaecol Res, 35(1), pp 152-9.
18. Wu, X. Y., Li, H. L., Xie, H., Luo, X. H., Peng, Y. Q., Yuan, L. Q., Sheng, Z. F., Dai, R. C., Wu, X. P., và Liao, E. Y. (2014), “Age-related bone turnover markers and osteoporotic risk in native Chinese women”, BMC Endocr Disord, 14, pp 8.