Lựa chọn thuốc đầu tiên trong điều trị tăng huyết áp: Một phân tích gộp so sánh giữa điều trị kết hợp perindopril 3.5 mg/amlodipine 2.5 mg với đơn trị liệu thuốc ức chế hệ renin-angiotensin

Đặt vấn đề: Hàng năm có nhiều bệnh nhân được chẩn đoán tănghuyết áp (THA), khiến cho việc kiểm soát huyếtápnhanh và hiệu quả mang ý nghĩa quyếtđịnh.

Stephane Laurent, Giuseppe Mancia, Neil Poulter

Biên dịch: ThS. BS. Phan Tuấn Đạt

Phó khoa Q3A Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam

Hiệu đính: TS. BS. Hoàng Văn Sỹ

Chủ nhiệm Bộ môn Nội Đại học Y Dược TP.HCM

Việc lựa chọn thuốc điều trị đầu tiên thích hợp là rất quan trọng và cần chú ý đặc biệt đến hiệu quả hạáp của thuốc phải đạt được sớm. Perindopril 3.5 mg/amlodipine 2.5 mg (P3.5/A2.5) là dạng phối hợp trong một viên thích hợp cholựa chọnđiều trị đầu tay. Liều của mỗi thành phần trong viên phối hợp đã được chọn lựa để thích hợp cho việc khởi đầu điều trị tăng huyết áp.

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả hạáp sau 1 tháng điều trị củaviên phốihợpP3.5/A2.5 so với đơn trị liệu các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin.

Phương pháp: Phân tích gộp từ 3 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng với số liệu của 5496 bệnh nhântăng huyết ápđược sử dụng để đánh giá hiệu quả hạ huyết áp sau 1 tháng của viênphối hợp P3.5/A2.5 so với đơn trị liệu thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (RAS).

Kết quả: P3.5/A2.5 đượcdung nạp tốt và có hiệu quả giảm huyết áp hơn so với đơn trị liệu thuốc ức chế RAS  (perindopril5mg, irbesartan150 mghoặc valsartan80 mg) sau 1 tháng điều trị. P3.5/A2.5 làm giảm có ý nghĩa huyết áp tâm thu (p=0,002) và huyết áp tâm trương (p=0,005) sau 1 tháng điều trị so vớiđơn trị liệucácthuốc ức chế RAS.

Kết luận: Trong một quần thể bệnh nhân lớn, việc cho viên phối hợp P3.5/A2.5 sớm giúp giảm huyêt áp tốt hơn có ý nghĩa so với đơn trị liệu thuốc perindopril, irbesartan hoặc valsartan sau 1 tháng điều trị. Có thể kì vọng việc giảm huyết áp trong 1 tháng điều trị sẽ làm giảm các biến cố tim mạch.

Từ khóa: amlodipine, chẹnkênh Canxi, kếthợp, lựachọn đầu tiên, tănghuyết áp, perindopril, hệrenin-angiotensin

GIỚI THIỆU

Do tỉ lệ mắc bệnh cao [1] và nguy cơ cao dẫn đến các biến cố cũng như tử vong của bệnh lý THA, nhu cầu đối với các chiến lược dự phòng, phát hiện và điều trị để làm giảm các biến cố tim mạch và cải thiện tỉ lệ sống còn – mục tiêu cuối cùng của điều trị tăng huyết áp [5] – đang ngày càng bức thiết. Tuy nhiên, mặc dù đã có những tiến bộ nhưng việc kiểm soát huyết áp trên toàn cầu vẫn còn rất xa mục tiêu tối ưu [6,11], do đó càng cần phải có những chiến lược giúp đạt được mức huyết áp mục tiêu nhanh hơn và hiệu quả hơn. Hầu hết các khuyến cáo gần đây về THA của Hoa Kỳ [17], chia THA làm 3 mức độ và đa số bệnh nhân được chẩn đoán ở độ 1 (huyết áp tâm thu 140-159 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương 90-99 mmHg) [18, 19]. Độ 1 thường sẽ tiến triển thành độ 2 hoặc 3 nếu không điều trị hoặc điều trị không đủ [20].

Trong những năm gần đây đã có một số tiến bộ trong kiểm soát huyết áp. Đầu tiên, các thuốc kết hợp 2 hoặc 3 nhóm thuốc hạ áp thường được sử dụng để điều trị THA nặng nhằm tăng cường hiệu quả hạ áp thông qua việc bổ sung và phối hợp các cơ chế hoạt động [21, 22]. Thứ hai, hiện nay các thuốc hạ áp thường được phối hợp vào một viên duy nhất để đơn giản hóa việc điều trị và cải thiện mức độ tuân thủ điều trị [19, 23]. Thứ ba, việc kết hợp liều thấp của các thuốc hạ áp có hồ sơ an toàn đã được xem xét sử dụng cho THA độ 1 [24]. Cuối cùng, người ta thấy rằng đa số bệnh nhân THA cần sử dụng từ hai nhóm thuốc trở lên để đạt mục tiêu điều trị, do đó việc kết hợp này hứa hẹn sẽ là chiến lược điều trị ban đầu để giảm huyết áp nhanh hơn so với đơn trị liệu rồi sau đó mới thêm một hoặc nhiều nhóm thuốc khác. Hơn nữa, một số nghiên cứu quan sát cho thấy việc kết hợp các nhóm thuốc hạ áp với nhiều cơ chế hoạt động giúp bệnh nhân có tỉ lệ tuân thủ điều trị dài hạn cao hơn và huyết áp chung được kiểm soát tốt hơn cũng như tăng khả năng bảo vệ tim mạch [25]. Những ưu điểm này có thể gặp ở toàn quần thể bệnh nhân THA dù mức độ HA của họ là bao nhiêu. Một nghiên cứu bắt cặp của Gradman và cộng sự kéo dài gần 2 năm [27] cho thấy việc sử dụng sớm liệu pháp kết hợp làm tăng tỉ lệ bệnh nhân đạt HA mục tiêu và giảm các biến cố tim mạch nhiều hơn, khi so với việc trì hoãn sử dụng liệu pháp phối hợp này. Từ các bằng chứng trên đã gợi ý liệu pháp điều trị phối hợp thuốc sớm ngay từ ban đầu một cách thường quy có thể mang lại hiệu quả điều trị tối ưu hơn cho phần lớn bệnh nhân bị THA.

Kết hợp nhóm ức chế RAS và chẹn kênh canxi là một trong những liệu pháp kết hợp tiêu chuẩn được nêu ra trong nhiều khuyến cáo lâm sàng [19, 32, 33] và có thể giúp tăng hiệu quả bảo vệ tim mạch so với đơn trị liệu [33, 34]. Trong một chương trình phát triển sản phẩm, ba nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng đã được thực hiện để tìm hiểu hiệu quả và khả năng dung nạp của viên thuốc kết hợp mới giữa nhóm ức chế RAS là perindopril, và chẹn kênh Canxi là amlodipine [35-37]. Hai nhóm thuốc này có tác dụng bổ trợ cho nhau và đã cho thấy hiệu quả bảo vệ tim mạch ở bệnh nhân THA [38]. Mục đích của chương trình này là tạo ra một viên thuốc kết hợp thích hợp cho việc sử dụng đầu tay để hạ huyết áp ít nhất là bằng với amlodipine 5 mg nhưng có khả năng dung nạp tốt hơn – đặc biệt là ít gây phù ngoại biên hơn. Liều của mỗi thuốc thành phần trong viên phối hợp đã được chọn lựa để sử dụng đầu tiên trong điều trị hạ huyết áp.

Ở đây, chúng tôi giới thiệu kết quả phân tích tổng hợp từ ba nghiên cứu ngẫu nhiên, có nhóm chứng. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá liệu trong điều trị đầu tay, viên thuốc kết hợp giữa Perindopril 3,5 mg/Amlodipine 2.5 mg có hiệu quả hạ áp hơn đơn trị liệu thuốc ức chế RAS ở liều tiêu chuẩn sau 1 tháng điều trị hay không.

PHƯƠNG PHÁP

Sử dụng dữ liệu của các bệnh nhân riêng biệt từ 3 nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu quả của viên kết hợp P3.5/A.5 so với đơn trị liệu thuốc ức chế RAS  ở bệnh nhân THA trong một phân tích gộp[35-37]. Đơn trị liệuthuốc ức chế RAS  bao gồm perindopril 5 mg, irbesartan 150 mg và valsartan 80 mg với liều tiêu chuẩn được cho ngay từ khởi đầu điều trị. Kết cục chính về hiệu quả là thay đổi huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương đo ở tư thế nằm sau 1 tháng điều trị so với thời điểm ban đầu. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm biến cố nặng (SAEs) cũng được đánh giá. Các thông tin cụ thể của 3 nghiên cứu có thể xem ở bảng 1.

Các dữ liệu thử nghiêm được gộp lại và phân tích thống kê sử dụng phần mềm SAS, phiên bản 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA). Tất cả các bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên sử dụng hoặc viên kết hợp P3.5/A.5 hoặc đơn trị liệu thuốc ức chế RAS. Các bệnh nhân này sử dụng ít nhất 1 liều thuốc nghiên cứu và đo huyết áp tư thế nằm ngửa tại thời điểm ban đầu và sau 1 tháng. Tất cả các dữ liệu được được cho vào phân tích theo nguyên tắc có chủ ý (Intention to treat analysis).

Phân tích gộp dựa trên phân tích phương sai ANCOVA với điều trị, giá trị ban đầu và quốc gia được coi là tác động cố định được thực hiện trên dữ liệu của bệnh nhân. Khác biệt giữa hai nhóm (P3.5/A.5 không có đơn trị liệu thuốc ức chế RAS) thể hiện bằng giá trị p và khoảng tin cậy 95%. Kiểm định sự không đồng nhất về thống kê giữa các nghiên cứu bằng kiểm định Cochran Q. Đánh giá tính không nhất quán giữa các thử nghiệm bằng I² indicator[39]. Các phân tích chính được thực hiện ở mô hình tác động ngẫu nhiên (random-effects model) trong đó tính đến sự thay đổi trong hiệu quả điều trị giữa các thử nghiệm. Sử dụng mô hình tác động cố định cũng như các phân tích về giá trị dưới điều trị ở thời điểm 1 tháng (mô hình ngẫu nhiên và cố định) để phân tích độ nhạy. Sử dụng kiểm định Fisher’s exact để so sánh tác dụng phụ câp cứu giữa hai nhóm trong quần thể an toàn.

KẾT QUẢ

Trong 6625 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên trong ba nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, phân tích gộp này sử dụng dữ liệu của 5496 trường hợp được phân ngẫu nhiên vào nhóm sửdụng thuốc kết hợpP3.5/A.5 hoặc thuốc đơn trị liệu ức chế RAS và có đánh giá huyết áp tâm thu tại thời điểm ban đầu và sau 1 tháng, theo nguyên tắc có chủ ý (intention-to-treat). Trong số đó,  2729 bệnh nhân điều trị bằng thuốc kết hợp P3.5/A.5 và 2767 điều trị bằng thuốc đơn trị liệu ức chế hệ RAS. Các đặc điểm ban đầu của hai nhóm là tương tự nhau (Bảng 2).

Sau 1 tháng điều trị, mức huyết áp giảm có ý nghĩa ở nhóm điều trị bằng thuốc kết hợp P3.5/A.5 so với nhóm đơn trị liệu thuốc ức chế RAS trong mỗi nghiên cứu (Bảng 3).

Hình 1 thể hiện sự khác biệt về điều trị trong mỗi nghiên cứu. Nói chung, so với đơn trị liệu thuốc ức chế RAS, điều trị bằng P3.5/A.5 làm giảm có ý nghĩa huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương sau 1 tháng. Thay đổi trị số huyết áp sau 1 tháng so với thời điểm ban đầu là: huyết áp tâm thu -2,36 mHg (95%KTC -3,83 đến – 0,89, p= 0,002); huyết áp tâm trương -1,25 mHg (95%KTC -2,12 đến – 0,38, p= 0,005) (Hình 1). Tính không đồng nhất về mức độ ảnh hưởng trong hai nhóm điều trị đối với huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương là có ý nghĩa (lần lượt I² = 67 và 68%). Phân tích về độ nhạy cũng cho kết quả tương tự (Không có dữ liệu kèm theo).

Hình 1. Khác biệt về điều trị giữa Perindopril 3.5 mg/Amlordipine 2.5 mg so với thuốc ức chế hệ RAS đơn trị liệu, phân tích gộp với các dữ liệu tại tháng thứ 1.

Tỉ lệ bệnh nhân gặp tác dụng phụ thường gặp và biến cố nghiêm trọng trong 1 tháng điều trị giữa hai nhóm là tương tự nhau (Bảng 4). Tỉ lệ bệnh nhân bị ho, một tác dụng phụ đãđược biết của Perindopril, cao hơn ở nhóm điều trị với P3.5/A.5 so với nhóm đơn trị liệu thuốc ức chế hệ RAS (4,5 so với 1,0%, p < 0,001). So với P3.5/A.5, tỉ lệ bệnh nhân bị đau đầu và tiêu chảy cao hơn ở nhóm thuốc ức chế RAS đơn trị liệu (lần lượt là 2,1 so với 3,1%, p= 0,040 và 0,3 so với 0,8%, p=0,011). Biến cố nghiêm trọng chỉ gặp ở một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân ở cả hai nhóm điều trị bằng P3.5/A.5 và thuốc ức chế RAS đơn trị liệu (0,8 so với 1,2%, p=0,081). Các biến cố nghiêm trọng thường không vượt quá0,03% ở bất cứ dưới nhómcóbiến cố nghiêm trọng nào. Không có sự khác biệt có ý nghĩa về biến cố nghiêm trọng giữa hai nhóm điều trị khi đánh giá bất cứ hệ cơ quan nào, trừ hệ thần kinh với tỉ lệ thấp hơn ở nhóm P3.5/A.5 (p=0,008). Không có ca tử vong nào.

BÀN LUẬN

Tómlại, kết quả từphân tích gộp 3 nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng cho thấy, sau 1 tháng điều trị, P3.5/A.5 giảm huyết áp tốt hơn đơn trị liệu thuốc ức chế hệ RAS, với cùng mức độ dung nạp. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê. Lợi ích này không chỉ thấy ở các bệnh nhân THA nhẹđến vừa và chưa có biến chứng[35], mà cả ở những trường hợp THA nguy cơ cao[36, 37].

Một phân tích gộpđược tiến hành trước đótrên 68 nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng đã chứng minh việc giảm hiệu quả trị số huyết áp sẽ ảnh hưởng tích cực đến kết cục nặng của bệnh nhân THA ở mọi mức độ. Kết quả của nghiên cứu cho thấy điều trị hạ áp ở bệnh nhân THA độ 1 và giảm được huyết áp tâm thu/huyết áp tâm trương xuống dưới 140/90 mmHg sẽ làm giảm có ý nghĩa nguy cơ đột quỵ, biến cố mạch vành và tử vong[40, 41]. Gradman và cộng sự [27] nhấn mạnh rằng việc nhanh chóng đạt được mục tiêu điều trị huyết áp là chìa khóa để giảm các biến cố tim mạch. Do đó, việc thuốc phối hợp P3.5/A.5 có thể giảm huyết áp trong 1 tháng điều trị có lợi ích dài hạn đối với vấn đề giảm nguy cơ tim mạch. Tuy nhiên, vẫn cần có những nghiên cứu khác để tìm hiểu xem liệu giảm huyết áp bằng P3.5/A.5 có tác động dài hạn lên các biến cố tim mạch hay không.

Hơn nữa, người ta cũng thấy rằng hạ được huyết áp sớm giúp cải thiện mức độ hài lòng cũng như tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Việc thiếu tuân thủ điều trị lâu dài là một thách thức thường thấy đối với các bác sĩ, trong đó có đến một nửa bệnh nhân dừng điều trị sau 1 năm đầu tiên[42-44]. Do đó, việc lựa chọn thuốc hạ áp đầu tay vừa hiệu quả cao vừa dung nạp tốt sẽ có tác động tích cực lên vấn đề tuân thủ điều trị[23, 45, 46].

Nói chung, P3.5/A.5 được dung nạp tốt. Đây là một yếu tố gắn liền với tính an toàn của các thành phần trong thuốc. Do đó, có thể hi vọng các liều lượng của viên kết hợp P3.5/A.5 có thể là tối ưu trong điều trị THA ban đầu.

Tóm lại, phân tích này cho thấy viên thuốc kết hợp mới P3.5/A.5 là thích hợp để điều trị đầu tay ở những bệnh nhân THA, so với đơn trị liệu thuốc ức chế RAS. Giảm huyết áp trong 1 tháng điều trị sẽ giúp cải thiện mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân, và từ đó có thể mang lại những lợi ích thêm dài hạn bao gồm cả giảm biến cố tim mạch.

LỜI CẢM ƠN

Bài viết y khoa và biên tập, dưới sự chỉ dẫn của tác giả, được cung cấp bởi John Plant của Servier và Watermeadow Medical, công ty Ashfield, một thành viên của UDG Healthcare plc. Tài trợ do Servier.

Xung đột về lợi ích

Thông tin trong bài viết này đã được giới thiệu trong hội nghị ESH năm 2016.

Laurent, S, Poulter, N.R. et Mancia, G. (2016). [PP.26.16] Individual data meta-analysis in 5507 subjects of perindopril 3.5 mg/amlodipine 2.5 mg in comparison with RAS blocker-monotherapies. Journal of Hypertension: September 2016. doi: 10.1097/01.hjh.0000492146.78593.0a

S.L. đã tư vấn hoặc có quan hệ về cố vấn với Daiichi-Sankyo, Novartis, Recordati, và Servier.

G.M. đã nhận thù lao khi tham gia vào các buổi gặp mặt trong nước và quốc tế từ: Amgen, Actavis, CVRx, Daichi Sankyo, Ferrer, Medtronic, Menarini, Merck, Novartis, Recordati và Servier.

N.P. là chủ tịch hội Tăng huyết áp thế giới.

N.P. đã nhận các tài trợ từ một số công ty dược phẩm sản xuất thuốc hạ huyết áp như phí tư vấn (Servier), các dự án nghiên cứu và cộng sự (Servier, Pfizer) và sắp xếp và thuyết trình trong các buổi giảng dạy (AstraZeneca, Lri Therapharma, Napi, Servier and Pfizer). Ông không có cổ phần nào trong các công ty này.

Tác giả được nhận thù lao từ Servier.

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Seriver.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365:217–223.
2. Yusuf S, Hawkins S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al., INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937 – 952.
3. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attrib- utable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380:2224–2260.
4. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R, Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903–1913.
5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evalua- tion, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Com- mittee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42:1206–1252.
6. Falaschetti E, Mindell J, Knott C, Poulter N. Hypertension management in England: a serial cross-sectional study from 1994-2011. Lancet 2014; 383:1912 – 1919.
7. Luepker RV, Steffen LM, Jacobs DR Jr, Zhou X, Blackburn H. Trends in blood pressure and hypertension detection, treatment, and control 1980 to 2009: the Minnesota Heart Survey. Circulation 2012; 126:1852 – 1857.
8. McAlister FA, Wilkins K, Joffres M, Leenen FH, Fodor G, Gee M, et al. Changes in the rates of awareness, treatment and control of hyperten- sion in Canada over the past two decades. CMAJ 2011; 183:1007–1013.
9. Gu Q, Burt VL, Dillon CF, Yoon S. Trends in antihypertensive medica- tion use and blood pressure control among United States adults with hypertension: the National Health and Nutrition Examination Survey, 2001 to 2010. Circulation 2012; 126:2105 – 2114.
10. Guo F, He D, Zhang W, Walton RG. Trends in prevalence, awareness, management, and control of hypertension among United States adults, 1999 to 2010. J Am Coll Cardiol 2012; 60:599 – 606.
11. Ritchey MD, Wall HK, Gillespie C, George MG, Jamal A, Division for Heart Disease and Stroke Prevention, CDC. Million hearts: prevalence of leading cardiovascular disease risk factors–United States, 2005-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2014; 63:462 – 467.
12. Chow CK, Teo KK, Rangarajan S, Islam S, Gupta R, Avezum A, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries. JAMA 2013; 310:959 – 968.
13. Centers for Disease Control, Prevention (CDC). Vital signs: awareness and treatment of uncontrolled hypertension among adults – United States, 2003-2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61:703 – 709.
14. Wagner A, Sadoun A, Dallongeville J, Ferrie`res J, Amouyel P, Ruidavets JB, Arveiler D. High blood pressure prevalence and control in a middle- aged French population and their associated factors: the MONA LISA study. J Hypertens 2011; 29:43 – 50.
15.    Patel MM, Datu B, Roman D, Barton MB, Ritchey MD, Wall HK, Loustalot F, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prog- ress of health plans toward meeting the million hearts clinical target for high blood pressure control – United States, 2010-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2014; 63:127 – 130.
16.    Gielen S, Landmesser U. The year in cardiology 2013: cardiovascular disease prevention. Eur Heart J 2014; 35:307 – 312.
17.    Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison HC, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/ NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2018; 71:1269 – 1324.
18.    Lang T, de Gaudemaris R, Chatellier G, Hamici L, Die`ne E. for the Epidemiology Group of the Socie ́ te ́ Franc ̧aise dHypertension Arte ́ rielle and the IHPAF Working Physicians Group. Prevalence and therapeutic control of hypertension in 30 000 subjects in the workplace. Hyper- tension 2001; 38:449 – 454.
19.    Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bo ̈ hm M, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society
of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34:2159 – 2219.
20. Moser M, Hebert PR. Prevention of disease progression, left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials. J Am Coll Cardiol 1996; 27:1214 – 1218.
21.    Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23:1296 – 1310.
22.    Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 ran- domised trials. BMJ 2003; 326:1427.
23.    Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety and effectiveness of fixed dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010; 55:399 – 407.
24.    Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caul- field MJ, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force docu-
ment. J Hypertens 2009; 27:2121 – 2158.
25. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens 2010; 4:42 – 50.
26. Chrysant SG. Using fixed-dose combination therapies to achieve blood pressure goals. Clin Drug Investig 2008; 28:713 – 734.
27. Gradman AH, Parise ́ H, Lefebvre P, Falvey H, Lafeuille MH, Sheng Duh M. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension 2013; 61:309 – 318.
28. Weir MR, Levy D, Crikelair N, Rocha R, Meng X, Glazer R. Time to achieve blood-pressure goal: influence of dose of valsartan mono- therapy and valsartan and hydrochlorothiazide combination therapy. Am J Hypertens 2007; 20:807 – 815.
29. Feldman RD, Zou GY, Vandervoort MK, Wong CJ, Nelson SAE, Feagan BG. A simplified approach to the treatment of uncomplicated hyper- tension: a cluster randomized, controlled trial. Hypertension 2009; 53:646 – 653.
30. Jones DW, Hall JE. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure and evidence from new hypertension trials. Hypertension 2004; 43:1 – 3.
31. Mahmud A, Feely J. low-dose quadruple antihypertensive combination more efficacious than individual agents – a preliminary report. Hyper- tension 2007; 49:272 – 275.
32. Weber MA, Schiffrin EL, White WB, Mann S, Lindholm LH, Kenerson JG, et al. Clinical practice guidelines for the management of hyper- tension in the community: a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hyper- tens 2014; 32:3 – 15.
33. NICE Guidelines in Hypertension 2011: Clinical management of pri- mary hypertension in adults. https://www.nice.org.uk/guidance/ cg127/resources/hypertension-in-adults-diagnosis-and-management- pdf-35109454941637. [Accessed 2 June 2017]
34. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihyper- tensive treatment on clinical events in the VALUE trial. Lancet 2004; 363:2049 – 2051.
35. Laurent S, Parati G, Chazova I, Sirenko Y, Erglis A, Laucevicius A, Farsang C. Randomized evaluation of a novel, fixed-dose combination of perindopril 3.5 mg/amlodipine 2.5 mg as a first-step treatment in hypertension. J Hypertens 2015; 33:653 – 661.
36. Poulter N, Whitehouse A, OBrien E, Sever PS. A randomized, double- blind study of the efficacy and safety of new first-line perindopril/ amlodipine combinations. J Hypertens 2015; 33 (eSuppl. 1):e194.
37. Mancia G, Asmar R, Amodeo C, Mourad JJ, Taddei S, Alcocer Gamba MA, et al. Comparison of single-pill strategies first line in hypertension: perindopril/amlodipine versus valsartan/amlodipine. J Hypertens 2015; 33:401 – 411.
38. Dahlo ̈f B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895 – 906.
39. Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring incon- sistency in meta-analyses. BMJ 2013; 327:557 – 560.
40. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 2. Effects at different baseline and achieved blood pressure levels – overview and meta- analyses of randomized trials. J Hypertens 2014; 32:2296 – 2304.
41. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension. 1. Overview, meta- analyses, and meta-regression analyses of randomized trials. J Hyper- tens 2014; 32:2285 – 2295.
42. Baggarly SA, Kemp RJ, Wang X, Magoun AD. Factors associated with medication adherence and persistence of treatment for hypertension in a Medicaid population. Res Social Adm Pharm 2014; 10:e99 – e112.
43. Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998; 20:671 – 681.
44. Gwadry-Sridhar FH, Manias E, Lal L, Salas M, Hughes DA, Ratzki-Leewing A, Grubisic M. Impact of interventions on medication adherence and blood pressure control in patients with essential hypertension: a systematic review by the ISPOR medication adherence and persistence special interest group. Value Health 2013; 16: 863 – 871.
45. Waeber B, Feihl F. Arterial hypertension. Factors favoring long- term compliance with therapy [French]. Rev Med Suisse 2007; 3: 22–24.
46. Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical reappraisal. J Hypertens 2009; 27:923 – 934.