TÓM TẮT:
Điều trị bằng Linagliptin sau 104 tuần vừa được công bố cho thấy có hiệu quả giảm đường huyết tương đương glimepiride trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 chưa kiểm soát được với metformin.
ThS.BS. LẠI THỊ PHƯƠNG QUỲNH
Bộ môn Nội tiết, Trường ĐH Y Dược, TP.HCM
Phân tích sâu hơn kết quả nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm soát chủ động, mù đôi này được thực hiện trên những người hoàn tất nghiên cứu trong nghiên cứu thuốc mà không thêm điều trị khác. Trong nhóm dân số nghiên cứu này số người dùng Linagliptin đạt HbA1c <7% , không tăng cân, không hạ đường huyết nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm điều trị Glimepiride sau 2 năm ( tỷ lệ là 54% và 23%, tỷ số chênh (odds ratio) = 3.9, khoảng tin cậy 95% 2.6- 5.7, p< 0,0001).
Mở đầu:
Chưa có đồng thuận một cách rõ ràng thuốc nào tốt nhất để thêm vào khi đơn trị liệu với Metformin thất bại đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 (1,2). Các chất kích thích bài tiết Insulin, thường là sulfonylurea, được dùng như thuốc thứ 2 thêm với metformin. Nói chung, mặc dù dung nạp tốt Sulfonylurea thường đi kèm hạ đường huyết và tăng cân, các tác dụng ngoại ý được nhận biết ngày càng nhiều như là những ảnh hưởng không mong muốn lên kết cục lâm sàng lâu dài (1). Chất ức chế men DDP-4 mới là chất được dùng điều trị giảm đường huyết mà có thể hiệu quả như Sulfonylurea (3), nhưng, ngược lại không làm gia tăng nguy cơ hạ đường huyết và tăng cân (4)
Linagliptin là chất ức chế men DDP-4 mới nhất được cấp phép sử dụng tại châu Âu, Mỹ và nhiều nước khác. Linagliptin tạo hiệu quả lâm sàng cải thiện đường huyết có ý nghĩa và bền vững, dung nạp tốt với nguy cơ hạ đường huyết thấp và không ảnh hưởng cân nặng khi dùng với Metformin (5) cũng như kết hợp trong các công thức điều trị khác (6-9), Linagliptin tương tự các ức chế DDP-4 khác nhưng có ưu điểm ít bài tiết qua thận nên không thay đổi liều ở mọi mức độ suy thận. So sánh nghiên cứu 2 năm khi thêm Linagliptin so sánh với sulfonylurea ‘glimepiride’ cho kết quả tương đương giảm HbA1c ( thay đổi trung bình có hiệu chỉnh với ban đầu là -0,16% và -0,36%, tương ứng với hai nhóm, sai biệt 0,02%, độ tin cậy 97,5% (CI) 0.09 – 0.3) (10). Hơn nữa điều trị Linagliptin so sánh với glimepiride ít gây hạ đường huyết hơn có ý nghĩa (7% so với 36%, p < 0.0001), cân nặng trung bình giảm tuyệt đối (-1.4kg), giảm tương đối (-2.7kg, p<0.0001), và đáng chú ý là giảm nguy cơ các biến cố tim mạch (nguy cơ tương đối RR= 0.46, CI 95% 0.23 – 0.91, p= 0.0213) (10). Phân tích kỹ hơn nghiên cứu này về hiệu quả điều trị của từng bệnh nhân, chúng tôi đánh giá nhóm điều trị toàn diện, đạt được bộ ba kết quả gồm đạt mục tiêu HbA1c, không hạ đường huyết và không tăng cân sau 2 năm. Kết quả toàn diện này là thước đo hiệu quả lâm sàng, phối hợp tầm quan trọng của hiệu quả và an toàn của thuốc khi ra quyết định chọn lựa thuốc và cá thể hóa điều trị.
PHƯƠNG PHÁP:
Nghiên cứu hậu kiểm (post- hoc analysis) các dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng pha 3 trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 kiểm soát đường huyết chưa hiệu quả (HbA1c 6.5% – 10%) với đơn trị liệu bằng Metformin được phân ngẫu nhiên mù đôi thành 2 nhóm thêm Linagliptin 5mg mỗi lần một ngày (n= 777) hay Glimepiride 1-4mg một lần mỗi ngày (n=775) trong 2 năm (Clinical Trials.gov NCT00622284). Thiết kế và phương pháp của thử nghiệm này trước đó đã được mô tả chi tiết (10).
Phân tích này được thực hiện trên những bệnh nhân đã hoàn tất thử nghiệm sau khi đã uống thuốc giảm đường huyết đủ 2 năm, coi như nhóm hoàn tất nghiên cứu đoàn hệ (10), được xem như tương tự đề cương nghiên cứu đoàn hệ trong báo cáo so sánh thuốc sitagliptin và glipizide (11). Đặc biệt nhóm hoàn tất nghiên cứu đoàn hệ (completer cohort)\ được định nghĩa như những người trong nhóm được phân tích hoàn toàn (full- analysis set, FAS) mà không vi phạm đề cương quan trọng, đó là những người hoàn tất ≥ 684 ngày điều trị, có đo HbA1c ở tuần 104, và đạt các mức đường huyết như sau mà không dùng thuốc khác: đường huyết tương khi đói ≤ 270mg/dl tuần 1-4, ≤ 240mg/dl tuần 4-12, ≤ 220mg/dl tuẩn 12-16, và ≤ 200mg/dl tuần 16-28; và HbA1c ≤ 8.0% tuần 18- 52 và ≤ 7.5% tuần 52-104.
Kết quả chính được đánh giá như là một kết quả tổng hợp gồm tỷ lệ bệnh nhân sau 2 năm có mức HbA1c < 7.0%, không tăng cân (định nghĩa như tăng >1 kg cân nặng so với ban đầu) và không có biến cố hạ đường huyết được ghi nhận bởi nghiên cứu viên (đề cương định nghĩa hạ đường huyết khi đường huyết tương ≤ 3.9 mmol/l (70 mg/dl), hay cần sự trợ giúp của người khác để hành động giúp tăng mức đường huyết).
Một phân tích độ nhạy được thực hiên trên FAS (tất cả bệnh nhân ngẫu nhiên có nhận ≥ 1 liều thuốc nghiên cứu, có đo HbA1c ban đầu và ≥ 1 trị số HbA1c được đo trong lúc điều trị). Kết quả tổng hợp cho FAS được định nghĩa như tỷ lệ bệnh nhân sau 2 năm đạt HbA1c < 7% không dùng thêm thuốc hạ đường huyết, không tăng cân và không hạ đường huyết. Bệnh nhân mất dữ liệu được xem như không đạt kết qủa này.
Tỷ số chênh và khoảng tin cậy 95% để đạt kết quả toàn diện với Linagliptin so sánh với glimepiride được tính với hồi quy tuyến tính có hiệu chỉnh với HbA1c nền, số thuốc hạ đường huyết uống và nhóm điều trị.
Thay đổi HbA1c và cân nặng trong thời gian nghiên cứu ở bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu đoàn hệ với các dữ liệu thích hợp dùng kiểu phân tích ANCOVA hiệu chỉnh với điều trị, HbA1c nền và tiền căn thuốc hạ đường huyết uống. Tần suất bệnh nhân hạ đường huyết do nghiên cứu viên ghi nhận được mô tả tóm tắt.
KẾT QUẢ:
Nhóm hoàn tất nghiên cứu đoàn hệ gồm 504 bệnh nhân (Linagliptin n = 233, glimepiride n=271 ). Các nhóm điều trị đòan hệ này có đặc điểm ban đầu tương tự nhau về đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng, mặc dù nhóm điều trị glimepiride có số lượng nam và đường huyết đói trung bình hơi cao hơn.
Liều trung bình hằng ngày của Glimepiride trong suốt nghiên cứu là 2.45mg (SD 1.08mg). Hình 1 cho thấy thay đổi HbA1c và cân nặng trong thời gian nghiên cứu, và tần suất hạ đường huyết trong nhóm hoàn tất nghiên cứu đoàn hệ. Sau 2 năm điều trị trong nhóm hoàn tất nghiên cứu đoàn hệ, mức thay đổi trung bình của HbA1c là -0.56% với Linagliptin và -0.63% với glimepiride ( sai biệt giữa hai nhóm điều trị là 0.08% , CI 95% 0.00 – 0.15; p= 0.0468) (10). Thay đổi cân nặng hiệu chỉnh so với ban đầu là -2.06 kg với Linagliptin và + 0.98 kg với glimepiride ( khác biệt do hai nhóm điều trị là – 3.04 kg, CI 95% -3.83 đến – 2.25; p< 0.0001). Tỷ lệ hạ đường huyết ghi nhận 6% với Linagliptin và 42% với nhóm dùng Glimepiride (với 1 bệnh nhân hạ đường huyết nặng ở nhóm glimepiride)
Tỷ lệ đạt kết quả toàn diện với HbA1c < 7%, không hạ đường huyết và không tăng cân là 54.1% nhóm điều trị Linagliptin và chỉ có 22.9% với nhóm điều trị glimepiride.(hình 2). Tỷ số chênh hai tỷ lệ giữa nhóm điều trị Linagliptin và nhóm điều trị glimepiride là 3.86 (CI 95% 2.63 – 5.68, p< 0.0001).
BÀN LUẬN
Tiến triển tự nhiên của bệnh đái tháo đường típ 2 có nghĩa là luôn phải kết hợp thêm thuốc để kiểm soát đường huyết và ngăn ngừa biến chứng lâu dài trên bệnh nhân mới bắt đầu với một thuốc hạ đường huyết; tuy nhiên có ít nghiên cứu so sánh lâm sàng để hướng dẫn chọn thuốc cho bệnh nhân này (1,2). Hướng dẫn mới nhất từ Hội Đái tháo đường Mỹ (ADA) và hiệp hội nghiên cứu đái tháo đường Châu Âu (EASD) thì sự chọn thuốc này nên tập trung vào bệnh nhân dựa trên lợi ích và nguy cơ liên quan tình trạng bệnh nhân, hơn là dựa vào phác đồ(1).
Trong báo cáo gốc của nghiên cứu này, nghiên cứu đối đầu, khi thêm Linagliptin trên bệnh nhân không kiểm soát đường huyết đạt mục tiêu với Metformin, kết quả giảm đường huyết đạt được tương đương với Glimepiride, nhưng Linagliptin ít hạ đường huyết, giảm cân và ít các biến cố tim mạch hơn có ý nghĩa. Phân tích này làm rộng hơn những kết quả thấy trong nghiên cứu bằng cách cho thấy cơ hội bệnh nhân đái tháo đường đạt mục tiêu HbA1c <7%, nhóm điều trị Linagliptin gần gấp 4 lần so nhóm điều trị glimepiride ít hơn về hạ đường huyết và không tăng cân. Những bệnh nhân được phân tích có đường huyết tăng nhẹ ( HbA1c trung bình ~ 7.2%) và trong điều trị thêm thuốc trong nghiên cứu thì đều duy trì HbA1c trung bình < 7% trong suốt 2 năm.
Kết quả của đạt kết quả tổng hợp bộ ba trong điều trị cung cấp cho ta cái nhìn vào sự chọn lựa thuốc thứ 2 phối hợp cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2 khi điều trị với đơn trị bằng metformin không kiểm soát được đường huyết hiệu quả, đặc biệt khi HbA1c tăng nhẹ. Chất ức chế DDP-4 có thể cho ta hiệu quả lâm sàng toàn diện hơn sulfonylurea trên những bệnh nhân này. Các kết quả đánh giá nhiều mặt tương tự đã được nhiều nghiên cứu thuốc hạ đường huyết khác sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2 (13-15) và đang được ngày càng quan tâm, dùng để thiết lập hiệu quả lâm sàng toàn diện của thuốc (16), mặc dù cũng nên xem xét những hạn chế của điều này (17). Các giới hạn khác của nghiên cứu này bao gồm nhược điểm của phân tích hậu kiểm (post- hoc analysis) và chỉ tập trung trên bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu mà không dùng thêm thuốc hạ đường huyết khác nên chỉ cho kết quả trên thuốc được nghiên cứu sau 2 năm.
Trong xem xét toàn cảnh hiệu quả lâm sàng cuả thuốc hạ đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2, hạ đường huyết có thể làm nặng thêm tàn phế và tử vong , và làm mất tuân thủ thuốc cũng như chất lượng cuộc sống (18). Tăng cân là một hiệu quả không mong muốn của điều trị có thể làm tăng thêm nguy cơ tim mạch trên những bệnh nhân sẵn có bệnh lý tim mạch(19). Vì thế, kiểm soát đường huyết không gây hạ đường huyết hay tăng cân ngày càng nên được coi trọng cho cá thể hóa điều trị, và có thể cải thiện dự hậu lâm sàng.
