Từ lâu y giới đã biết tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ quan trọng của đột quị và biến cố mạch vành nặng (nhồi máu cơ tim hoặc chết do nguyên nhân mạch vành). Một phân tích gộp số liệu của 9 nghiên cứu quan sát tiến cứu
TS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP HCM
LỢI ÍCH CỦA VIỆC KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP VÀ TỈ LỆ KIỂM SOÁT ĐƯỢC HUYẾT ÁP TRÊN THỰC TẾ
Từ lâu y giới đã biết tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ quan trọng của đột quị và biến cố mạch vành nặng (nhồi máu cơ tim hoặc chết do nguyên nhân mạch vành). Một phân tích gộp số liệu của 9 nghiên cứu quan sát tiến cứu (tổng cộng 420.000 bệnh nhân, theo dõi trung bình 10 năm) cho thấy ứng với một mức tăng kéo dài của huyết áp tâm trương là 5-6 mm Hg, nguy cơ đột quị tăng 35-40% và nguy cơ biến cố mạch vành nặng tăng 20-25% 1. Riêng ở châu Á chương trình nghiên cứu có qui mô toàn khu vực mang tên Asia Pacific Cohort Studies Collaboration (APCSC) cũng cho thấy tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ quan trọng của đột quị và biến cố mạch vành nặng 2. APCSC có tổng số người tham gia là 425.325 và tổng số người-năm theo dõi là 3.016.553 (thời gian theo dõi trung bình là 7,1 năm). Kết quả APCSC cho thấy có một mối tương quan tuyến tính liên tục giữa huyết áp tâm thu và nguy cơ bị cả 3 biến cố đột quị không chết, nhồi máu cơ tim không chết và chết do nguyên nhân tim mạch. Mối tương quan này được quan sát đến mức huyết áp tâm thu thấp nhất là 115 mm Hg. Ở các lứa tuổi < 60, 60-69 và ≥ 70, ứng với mỗi mức huyết áp tâm thu thấp hơn 10 mm Hg, mức giảm nguy cơ đột quị lần lượt là 54% (KTC 95% 53-56%), 36% (34-38%) và 25% (22-28%) và mức giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim lần lượt là 46% (43-49%), 24% (21-28%) và 16% (13-20%). Các mức giảm nguy cơ này tương tự ở nam và nữ 2.
Từ năm 1990 đến năm 2009 lần lượt có nhiều phân tích gộp số liệu của các thử nghiệm lâm sàng đánh giá lợi ích của việc điều trị tăng huyết áp 3-5. Các phân tích gộp này đều cho thấy điều trị tăng huyết áp giảm rất có ý nghĩa đột quị và các biến cố mạch vành nặng. Tuy nhiên trên thực tế tỉ lệ kiểm soát được huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp còn chưa cao. Theo số liệu mới nhất của Hoa Kỳ (2007-2008), tỉ lệ kiểm soát được huyết áp ở quốc gia này là 50,1% 6. Một nghiên cứu tại Pháp cho thấy chỉ có 38% bệnh nhân tăng huyết áp nữ giới và 22% bệnh nhân tăng huyết áp nam giới có huyết áp được kiểm soát 7. Ở châu Á tình hình còn tệ hơn. Điều tra toàn quốc năm 2002 tại Trung Quốc cho thấy chỉ có 19% bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp được kiểm soát 8. Riêng tại Việt Nam, theo số liệu điều tra tại các tỉnh phía Bắc 2001-2002, tỉ lệ bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát/số người được điều trị ở nhóm tuổi ≥ 65 là 9,5% 9.
PHỐI HỢP THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
Theo báo cáo JNC 7 của Hoa Kỳ, một trong những nguyên nhân chính khiến cho tỉ lệ kiểm soát được huyết áp trên thực tế còn chưa cao là sự trì trệ lâm sàng (clinical inertia) của thầy thuốc, tức là thầy thuốc không chịu thay đổi điều trị dù biết huyết áp bệnh nhân chưa được kiểm soát 10. Hiện nay có nhiều chứng cứ cho thấy phối hợp thuốc rất cần thiết trong các trường hợp đơn trị không kiểm soát được huyết áp. Năm 2009 Wald và cộng sự công bố một phân tích gộp số liệu của 42 thử nghiệm lâm sàng về điều trị tăng huyết áp với gần 11.000 bệnh nhân tham gia 11. Theo kết quả phân tích gộp này, thay vì tăng liều một thuốc hạ huyết áp từ liều chuẩn lên gấp đôi liều chuẩn, nếu phối hợp thêm một thuốc hạ huyết áp khác nhóm (cũng dùng với liều chuẩn) thì hiệu quả hạ huyết áp đạt được cao hơn gấp 5 lần.
Trong các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp xuất hiện trong thời gian gần đây, việc phối hợp thuốc nhằm kiểm soát huyết áp được chú trọng đặc biệt. Hướng dẫn cập nhật 2009 về điều trị tăng huyết áp của Hội Tăng huyết áp Châu Âu có nêu rõ là phối hợp thuốc không chỉ được dùng trong trường hợp đơn trị không kiểm soát được huyết áp mà còn có thể được dùng khởi trị cho những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao cần được kiểm soát huyết áp sớm 12. Hướng dẫn 2012 của Chương trình Giáo dục Tăng huyết áp Canada cũng nhấn mạnh sự cần thiết của phối hợp thuốc trong trường hợp đơn trị không kiểm soát được huyết áp 13. Các chuyên gia Canada còn cho rằng nên xem xét phối hợp thuốc ngay từ đầu nếu bệnh nhân có huyết áp tâm thu ≥ 20 mm Hg hoặc huyết áp tâm trương ≥ 10 mm Hg so với huyết áp mục tiêu 13.
Theo hướng dẫn điều trị tăng huyết áp 2009 của Hội Tăng huyết áp Châu Âu, phối hợp một thuốc chẹn thụ thể angiotensin với một thuốc lợi tiểu thiazide là một trong các phối hợp thuốc được khuyên ưu tiên dùng 12. Kết quả của nghiên cứu LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) là chứng cứ thuyết phục về hiệu quả ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng của phối hợp chẹn thụ thể angiotensin – lợi tiểu thiazide. LIFE là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm và đa quốc gia 14. Mục tiêu là so sánh hiệu quả ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng của losartan và atenolol ở bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái. Bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu nếu thỏa các tiêu chuẩn sau: tuổi 55-80, có tăng huyết áp (huyết áp tâm thu đo ở tư thế ngồi 160-200 mm Hg và/hoặc huyết áp tâm trương đo ở tư thế ngồi 95-115 mm Hg sau 1-2 tuần dùng placebo) và phì đại thất trái trên điện tim (dựa vào tích số Cornell hoặc chỉ số Sokolow-Lyon). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng losartan hoặc atenolol. Liều khởi điểm của losartan và atenolol là 50 mg/ngày, liều thuốc có thể tăng lên 100 mg/ngày và sau đó phối hợp với hydrochlorothiazide – HCTZ (khởi đầu 12,5 mg, có thể tăng lên 25 mg/ngày) để đạt mục tiêu huyết áp < 140/90 mm Hg. Nếu không đạt mục tiêu huyết áp < 140/90 mm Hg dù đã dùng liều tối đa của losartan/atenolol phối hợp HCTZ, bệnh nhân được cho dùng thêm thuốc hạ huyết khác (không thuộc nhóm chẹn thụ thể angiotensin, chẹn bêta và ức chế men chuyển). Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quị. Tổng cộng có 9193 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Bệnh nhân có tuổi trung bình 66,9, nữ chiếm tỉ lệ 54%, huyết áp khởi điểm là 174,4 (± 14,3) / 97,8 (± 8,9) mm Hg. 16% bệnh nhân có tiền sử bệnh mạch vành, 8% có tiền sử bệnh mạch máu não và 13% có đái tháo đường. Khoảng 60% bệnh nhân có dùng HCTZ phối hợp với losartan/atenolol. Thời gian theo dõi trung bình là 4,8 năm.
Kết quả LIFE cho thấy huyết áp của 2 nhóm losartan và atenolol giảm tương đương. Mặc dù vậy, tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị) của nhóm losartan thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm atenolol (mức giảm 13% với p = 0,021). Trên hình 1 là các đường Kaplan-Meier biểu diễn tần suất dồn các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính ở 2 nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu LIFE. Trong số các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính, đột quị giảm rõ nhất với điều trị bằng losartan (tần suất đột quị là 14,5/1000 bệnh nhân-năm ở nhóm atenolol và 10,8/1000 bệnh nhân-năm ở nhóm losartan, mức giảm 25% với p = 0,001). Các tác giả cũng ghi nhận tần suất các tác dụng ngoại ý ở nhóm losartan thấp hơn đáng kể so với nhóm atenolol.
Hình 1: Tần suất dồn các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quị ở nhóm atenolol (đường đậm – trên) và nhóm losartan (đường ngắt quãng – dưới) trong nghiên cứu LIFE.
KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP Ở NGƯỜI BỆNH TĂNG HUYẾT ÁP CHÂU Á BẰNG PHỐI HỢP LOSARTAN-HYDROCHLOROTHIAZIDE
Nghiên cứu LIFE được thực hiện trên bệnh nhân Âu Mỹ. Cho đến trước năm 2009 chưa có nhiều chứng cứ về hiệu quả kiểm soát huyết áp của phối hợp losartan-HCTZ ở bệnh nhân tăng huyết áp châu Á. Nghiên cứu Asia HEAALTH (Asian Hypertension Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan+HCTZ) đã được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả kiểm soát huyết áp của phối hợp losartan-HCTZ ở những bệnh nhân tăng huyết áp châu Á không đáp ứng với đơn trị bằng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin dùng với liều thông thường 15. Đây là một nghiên cứu can thiệp mở thực hiện tại 32 trung tâm ở 7 quốc gia và lãnh thổ thuộc châu Á (Trung Quốc, Hong Kong, Hàn Quốc, Malaysia, Philippines, Đài Loan và Thái Lan). Bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu là những người châu Á nam hoặc nữ, tuổi ≥ 18, có huyết áp tâm trương đo lúc ngồi trong khoảng ≥ 90 đến < 110 mm Hg nếu không có đái tháo đường và trong khoảng ≥ 80 đến < 100 mm Hg nếu có đái tháo đường. Tiêu chuẩn loại trừ là bệnh huyết học, thận, gan hoặc tiêu hóa nặng, tiền sử quá mẫn với thuốc, bệnh mạch máu não, bệnh hệ miễn dịch hoặc bệnh tim mạch bao gồm tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc rối loạn chức năng thất trái (phân suất tống máu ≤ 50%), có thai và đang cho con bú.
Sau 1 tuần tầm soát (đơn trị bằng thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin), bệnh nhân được khởi trị bằng phối hợp losartan 50 mg – HCTZ 12,5 mg. Sau 4 tuần bệnh nhân được dùng phối hợp losartan 100 mg – HCTZ 12,5 mg nếu chưa đạt mục tiêu huyết áp và sau 8 tuần bệnh nhân được dùng phối hợp losartan 100 mg – HCTZ 25 mg nếu vẫn chưa đạt mục tiêu huyết áp. Tiêu chí đánh giá chính là tỉ lệ đạt mục tiêu huyết áp sau 8 tuần điều trị bằng phối hợp losartan-HCTZ. Đạt mục tiêu huyết áp là huyết áp tâm trương đo lúc ngồi < 90 mm Hg đối với người không đái tháo đường và < 80 mm Hg đối với người đái tháo đường. Các tiêu chí đánh giá phụ gồm mức giảm huyết áp tâm thu và tâm trương đo lúc ngồi so với ban đầu, tỉ lệ đáp ứng (đạt mục tiêu huyết áp hoặc huyết áp tâm trương giảm ít nhất 10 mm Hg) sau 8 tuần điều trị và tỉ lệ đạt mục tiêu huyết áp sau 12 tuần điều trị.
Từ 512 bệnh nhân được tầm soát, có 437 người được tuyển vào nghiên cứu. Bệnh nhân có tuổi trung bình 53 (nhỏ nhất: 22, lớn nhất: 78), nam giới chiếm tỉ lệ 48,1%, huyết áp tâm thu ban đầu là 145,3 ± 13,5 mm Hg, huyết áp tâm trương ban đầu là 95 ± 5 mm Hg, thời gian biết bệnh tăng huyết áp là 5,2 ± 7,3 năm, 11,2% bệnh nhân có đái tháo đường, 8,9% có phì đại thất trái, 44,9% đã được đơn trị bằng thuốc ức chế men chuyển và 55,1% đã được đơn trị bằng thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Mức bài xuất albumin trong nước tiểu ban đầu là 4,6 ± 12,2 mg/mmol creatinin. Điểm đột quị theo thang điểm Framingham ban đầu là 9,1 ± 3,4.
Sau 4 tuần cả 437 bệnh nhân đều dùng liều losartan 50 mg – HCTZ 12,5 mg. Sau 8 tuần có 57,2% bệnh nhân dùng liều losartan 50 mg – HCTZ 12,5 mg, 37,3% bệnh nhân dùng liều losartan 100 mg – HCTZ 12,5 mg và 1 bệnh nhân dùng liều losartan 100 mg – HCTZ 25 mg. Vào cuối nghiên cứu (12 tuần) có 53,1% bệnh nhân còn dùng liều losartan 50 mg – HCTZ 12,5 mg, 22,0% bệnh nhân dùng liều losartan 100 mg – HCTZ 12,5 mg và 14,9% bệnh nhân dùng liều losartan 100 mg – HCTZ 25 mg.
Kết quả Asia HEALTH cho thấy huyết áp bệnh nhân giảm rất có ý nghĩa (p < 0,001) sau 4 tuần (-14,5/-10,2 mm Hg), 8 tuần (-16,7/-12,1 mm Hg) và 12 tuần (-17,7/-12,6 mm Hg). Thay đổi huyết áp trong quá trình điều trị được biểu diễn trên hình 2. Sau 8 tuần mức bài xuất albumin trong nước tiểu giảm 1,43 mg/mmol creatinin và điểm đột quị theo thang điểm Framingham giảm trung bình 2,28 so với ban đầu.
Hình 2: Thay đổi huyết áp tâm trương đo lúc ngồi (SiDBP) và huyết áp tâm thu đo lúc ngồi (SiSBP) sau 4, 8 và 12 tuần điều trị bằng phối hợp losartan-HCTZ (nghiên cứu Asia HEAALTH).
Hình 3: Tỉ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp (cột màu đen) và có đáp ứng (cột màu xám) sau 4, 8 và 12 tuần điều trị (Đạt mục tiêu huyết áp là huyết áp tâm trương < 90 mm Hg đối với người không đái tháo đường và < 80 mm Hg đối với người đái tháo đường; Có đáp ứng là huyết áp tâm trương < 90 mm Hg đối với người không đái tháo đường và < 80 mm Hg đối với người đái tháo đường hoặc huyết áp tâm trương giảm ≥ 10 mm Hg).
Tỉ lệ đạt mục tiêu huyết áp sau 8 tuần (tiêu chí đánh giá chính) là 73,5% (khoảng tin cậy 95%: 69,0-77,6%). Tỉ lệ đáp ứng sau 8 tuần là 78,1% (khoảng tin cậy 95%: 73,9-82,0%). Hình 3 biểu diễn tỉ lệ đạt mục tiêu huyết áp và tỉ lệ đáp ứng sau 4, 8 và 12 tuần điều trị. Ở phân nhóm bệnh nhân có đái tháo đường kèm theo, tỉ lệ đạt mục tiêu huyết áp và đáp ứng sau 8 tuần lần lượt là 47,9% và 64,6%.
Có 37 bệnh nhân (8,5%) bị tác dụng phụ lâm sàng có thể liên quan với thuốc nhưng chỉ có 2 người phải ngưng điều trị. Tác dụng phụ về mặt xét nghiệm được ghi nhận ở 88 bệnh nhân (21,0%) nhưng chỉ có 2 người phải ngưng thuốc (do tăng transaminase). Không có ca tử vong nào xảy ra trong suốt quá trình nghiên cứu.
Kết quả Asia HEAALTH là một bằng chứng thuyết phục về hiệu quả cao của phối hợp losartan-HCTZ trong kiểm soát huyết áp của bệnh nhân tăng huyết áp châu Á không đáp ứng với đơn trị bằng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Nghiên cứu này cũng chứng tỏ phối hợp losartan-HCTZ (kể cả ở liều cao nhất) được dung nạp tốt ở người châu Á. Với kết quả của Asia HEAALTH, các thầy thuốc ở châu Á tự tin có thêm một vũ khí lợi hại giúp đạt mục tiêu huyết áp ở đa số bệnh nhân tăng huyết áp của mình.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-774.
2) Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Blood pressure and cardiovascular disease in the Asia Pacific region. J Hypertens 2003;21:707-716.
3) Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-838.
4) Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effect of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-1535.
5) Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338;b1665;doi:10.1136/bmj.b1665
6) Egan BM, Zhao Y, Axon RN. US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008. JAMA 2010;303:2043-2050.
7) Wagner A, Sadoun A, Dallongeville J, et al. High blood pressure prevalence and control in a middle-aged French population and their associated factors: the MONA LISA study. J Hypertens 2010;29:43-50.
8) Wu Y, Huxley R, Li L, et al, for the China NNHS Steering Committee and the China NNHS Working Group. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in China. Data from the China National Nutrition and Health Survey 2002. Circulation 2008;118:2679-2686.
9) Phạm Gia Khải, Nguyễn Lân Việt, Phạm Thái Sơn & CS. Tần suất tăng huyết áp và các yếu tố nguy cơ ở các tỉnh phía bắc Việt Nam 2001-2002. Tạp chí Tim mạch học Việt Nam 2003;33:934.
10) Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al, and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003;42:1206-1252.
11) Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: Meta-analysis on 11.000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300.
12) Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;doi:10.1097/HJH.0b013e328333146d.
13) 2012 Canadian Hypertension Education Program Recommendations. Part 2: Recommendations for hypertension treatment. www.hypertension.ca
14) Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al, for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
15) Kim KS, Fan WH, Kim YD, et al, for the Asia HEAALTH Study Investigators. Effectiveness of open-label losartan/hydrochlorothiazide combination therapy in Asian patients with hypertension not controlled with ACE inhibitor or ARB monotherapy. Hypertension Research 2009;doi:10.1038/hr.2009.42.
