Điều trị chống huyết khối trong bệnh thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Bệnh thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (venous thromboembolic disease) có 2 biểu hiện lâm sàng là huyết khối tĩnh mạch sâu (deep venous thrombosis) và thuyên tắc động mạch phổi (pulmonary embolism). Gọi huyết khối tĩnh mạch

Bệnh thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (venous thromboembolic disease) có 2 biểu hiện lâm sàng là huyết khối tĩnh mạch sâu (deep venous thrombosis) và thuyên tắc động mạch phổi (pulmonary embolism). Gọi huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi là 2 biểu hiện của cùng một bệnh là vì chúng có chung một cơ chế bệnh sinh ^1,2. Hơn nữa, gần 80% bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi có bằng chứng huyết khối tĩnh mạch sâu và ngược lại có gần 50% bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần bị thuyên tắc động mạch phổi sau đó ¹. Liệu pháp chống huyết khối, bao gồm liệu pháp chống đông và liệu pháp tiêu sợi huyết, đóng vai trò chủ lực trong điều trị bệnh thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.

ĐIỀU TRỊ CHỐNG HUYẾT KHỐI TRONG HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU
Hiện nay có 3 loại thuốc chống đông được dùng trong giai đoạn cấp của huyết khối tĩnh mạch sâu là heparin không phân đoạn (KPĐ), heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) và fondaparinux.
Heparin KPĐ là thuốc đầu tiên được dùng trong chỉ định này. Liều heparin KPĐ được khuyến cáo là 80 đơn vị/kg tiêm bolus tĩnh mạch rồi truyền tĩnh mạch 18 đơn vị/kg/giờ, sau đó vận tốc truyền được điều chỉnh để đạt một mức aPTT (activated partial thromboplastin time) tương đương với hoạt tính heparin trong huyết tương 0,3-0,7 IU/ml anti-Xa (thường là khoảng 2-2,5 lần aPTT chứng) 3. Dùng heparin KPĐ có bất lợi là phải theo dõi aPTT thường xuyên trong suốt quá trình điều trị và có thể gây giảm tiểu cầu nặng (heparin-induced thrombocytopenia).
Liệu pháp heparin TLPTT là một tiến bộ quan trọng trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu. Nghiên cứu đầu tiên so sánh một heparin TLPTT với heparin KPĐ trong chỉ định này là nghiên cứu của Simonneau và cộng sự. Các tác giả phân ngẫu nhiên 134 bệnh nhân thành 2 nhóm, một nhóm được cho dùng enoxaparin 1 mg/kg tiêm dưới da mỗi 12 giờ và nhóm còn lại được cho dùng heparin KPĐ truyền tĩnh mạch với liều giữ cho aPTT bệnh nhân tăng gấp 1,5-2,5 lần so với ban đầu 4. Hiệu quả điều trị được đánh giá bằng chụp cản quang tĩnh mạch (để xác định huyết khối tĩnh mạch sâu có lan rộng hay không) và scan tưới máu phổi (để chẩn đoán thuyên tắc động mạch phổi). Kết quả cho thấy tỉ lệ huyết khối lan rộng là 1,5% ở nhóm enoxaparin và 7,5% ở nhóm heparin KPĐ. Trong nhóm enoxaparin không có bệnh nhân nào bị thuyên tắc động mạch phổi, trong khi ở nhóm heparin KPĐ có 2 bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi. 
Tiếp theo thành công bước đầu này, Levine và cộng sự đã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng trên 500 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu cấp đoạn gần (từ tĩnh mạch khoeo trở lên) nhằm đánh giá khả năng dùng enoxaparin ngoại trú 5. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm, một nhóm được cho dùng heparin KPĐ truyền tĩnh mạch trong bệnh viện với liều điều chỉnh để đạt aPTT trong khoảng 60-85 giây và nhóm còn lại được cho dùng enoxaparin tiêm dưới da 1 mg/kg mỗi 12 giờ chủ yếu ở nhà (bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân được hướng dẫn cách tiêm dưới da). Kết quả cho thấy tỉ lệ huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát, tỉ lệ thuyên tắc động mạch phổi và tỉ lệ chảy máu của 2 nhóm không khác biệt. Trong nhóm enoxaparin có 120 bệnh nhân hoàn toàn không phải nhập viện. Thời gian nằm viện của nhóm enoxaparin ngắn hơn có ý nghĩa so với thời gian nằm viện của nhóm heparin KPĐ (bảng 1).

Bảng 1: Các biến cố trong 2 nhóm enoxaparin và heparin không phân đoạn.

	Enoxaparin (n = 247)	Heparin KPĐ (n = 253)
Huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát	11	15
Thuyên tắc động mạch phổi	1	2
Cả 2 biến cố	1	0
Tổng số ca	13 (5,3%)	17 (6,7%)
Chảy máu	5	3

Ngoài enoxaparin còn một số heparin TLPTT khác có thể dùng điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu là dalteparin và tinzaparin.
Theo hướng dẫn của ACCP (American College of Chest Physicians) năm 2008, heparin TLPTT được khuyến khích dùng hơn là heparin KPĐ trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu 3. Ngoại lệ là những trường hợp suy thận nặng: Ở những bệnh nhân suy thận nặng heparin KPĐ được ưu tiên dùng hơn là heparin TLPTT 3. Riêng đối với enoxaparin, có thể dùng liều 1 mg/kg mỗi 24 giờ cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút.  
Fondaparinux là một pentasaccharide tổng hợp có khả năng ức chế chọn lọc yếu tố Xa. Nghiên cứu Matisse trên 2205 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu cấp cho thấy fondaparinux tiêm dưới da một lần/ngày (5 mg cho người cân nặng < 50 kg, 7,5 mg cho người cân nặng 50-100 kg, 10 mg cho người cân nặng > 100 kg) có hiệu quả tương đương enoxaparin trong việc ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát 6. Hiện fondaparinux cũng đã được chính thức công nhận trong chỉ định điều tr
ị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp 3.
Theo hướng dẫn của ACCP năm 2008, nên bắt đầu thuốc kháng vitamin K uống sớm trong huyết khối tĩnh mạch sâu cấp (cùng lúc với heparin TLPTT, heparin KPĐ hoặc fondaparinux) 3. Heparin TLPTT, heparin KPĐ hoặc fondaparinux được dùng trong ít nhất 5 ngày và cho đến khi xét nghiệm INR (International Normalized Ratio) của bệnh nhân đạt mức ³ 2 trong 24 giờ. Thời gian dùng thuốc kháng vitamin uống là 3 tháng nếu nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch sâu có thể đảo ngược.
Riêng trong trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu có liên quan với bệnh ung thư, phác đồ được khuyến cáo là heparin TLPTT trong 3-6 tháng đầu, sau đó thuốc kháng vitamin K uống dùng vô thời hạn hoặc cho đến khi bệnh ung thư được chữa dứt. Khoảng INR cần đạt với liệu pháp kháng vitamin K là 2-3 ³.

ĐIỀU TRỊ CHỐNG HUYẾT KHỐI TRONG THUYÊN TẮC ĐỘNG MẠCH PHỔI
Năm 2008 Hội Tim mạch Châu Âu đã đưa ra hướng dẫn mới về điều trị thuyên tắc động mạch phổi cấp 7. Hướng dẫn này rất khác các hướng dẫn trước đây ở phần xếp loại mức độ nặng và phân tầng nguy cơ. Trong hướng dẫn này không còn dùng các tính từ “massive” hay “submassive” để chỉ mức độ nặng của thuyên tắc động mạch phổi. Mức độ nặng được đánh giá dựa trên “nguy cơ chết sớm liên quan với thuyên tắc động mạch phổi” (risk of pulmonary embolism-related early death): nguy cơ cao (> 15%), nguy cơ trung gian (3-15%) và nguy cơ thấp (< 1%). Nguy cơ được ước lượng dựa vào 3 nhóm chỉ điểm: chỉ điểm lâm sàng, chỉ điểm của rối loạn chức năng thất phải và chỉ điểm của tổn thương cơ tim (bảng 2). Những bệnh nhân có chỉ điểm lâm sàng (choáng, tụt huyết áp) được xếp vào nhóm nguy cơ cao, những người không có chỉ điểm lâm sàng được xếp vào nhóm nguy cơ không cao gồm 2 phân nhóm là nguy cơ trung gian và nguy cơ thấp (bảng 3).

* Nếu bệnh nhân đã bị choáng hoặc tụt huyết áp thì không cần thiết phải xác định rối loạn chức năng thất phải hoặc tổn thương cơ tim để xếp vào nhóm nguy cơ cao.

Điều trị chống huyết khối của 2 nhóm nguy cơ cao và nguy cơ không cao rất khác nhau.

1. Điều trị chống huyết khối trong thuyên tắc động mạch phổi nguy cơ cao:
Phân tích gộp số liệu của 5 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có bao gồm những bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi nguy cơ cao cho thấy liệu pháp tiêu sợi huyết giảm có ý nghĩa nguy cơ chết hoặc thuyên tắc động mạch phổi tái phát 8. Theo hướng dẫn 2008 của Hội Tim mạch Châu Âu, bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi cấp nguy cơ cao cần được điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết (trừ khi có chống chỉ định với thuốc tiêu sợi huyết) 7. Các phác đồ thuốc tiêu sợi huyết được chấp nhận được nêu trên bảng 4. Trong trường hợp bệnh nhân có chống chỉ định tuyệt đối với thuốc tiêu sợi huyết hoặc đã dùng thuốc tiêu sợi huyết nhưng thất bại, phẫu thuật lấy huyết khối trong động mạch phổi là cách tiếp cận tốt nhất. Thông tim lấy huyết khối có thể được xem xét nếu không có điều kiện thực hiện phẫu thuật, tuy nhiên hiệu quả cũng như tính an toàn của thủ thuật này chưa được xác định chắc chắn. Thuốc chống đông được khuyến cáo đối với bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi nguy cơ cao là heparin KPĐ truyền tĩnh mạch ⁷.

2. Điều trị chống huyết khối trong thuyên tắc động mạch phổi nguy cơ không cao:
Trong thuyên tắc động mạch phổi nguy cơ không cao thuốc chống đông được lựa chọn là heparin TLPTT (enoxaparin, tinzaparin) hoặc fondaparinux. Các phác đồ dùng thuốc được nêu trên bảng 5. Heparin KPĐ được khuyên dùng cho những bệnh nhân suy thận nặng hoặc có nguy cơ chảy máu cao.
Trong số những bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi nguy cơ không cao có một phân nhóm nguy cơ trung gian (có chỉ điểm rối loạn chức năng thất phải và/hoặc tổn thương cơ tim). Một thử nghiệm lâm sàng công bố gần đây cho thấy đối với những bệnh nhân dạng này, thuốc tiêu sợi huyết dùng ngay từ ban đầu giảm nguy cơ phải dùng thuốc tiêu sợi huyết khẩn sau đó (do tình trạng bệnh nhân trở nặng) nhưng không giảm tử vong 9. Theo hướng dẫn 2008 của Hội Tim mạch Châu Âu, có thể xem xét việc dùng thuốc tiêu sợi huyết cho một số bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi nguy cơ trung gian được chọn lọc, không có nguy cơ chảy máu cao (khuyến cáo này được xếp loại IIb) 7.
Điều trị chống đông dài hạn sau một đợt thuyên tắc động mạch phổi cũng giống điều trị chống đông dài hạn sau huyết khối tĩnh mạch sâu: (1) Nếu nguyên nhân gây thuyên tắc động mạch phổi là thoáng qua (có thể đảo ngược), dùng thuốc kháng vitamin K uống với liều đủ để duy trì INR trong khoảng 2-3, thời gian 3 tháng; (2) Nếu biến cố có liên quan với ung thư, dùng heparin TLPTT trong 3-6 tháng, sau đó dùng thuốc kháng vitamin K uống vô thời hạn hoặc cho đến khi ung thư được chữa dứt ⁷.

* Enoxaparin 1,5 mg/kg tiêm dưới da một lần/ngày được chấp thuận cho dùng để điều trị nội trú thuyên tắc động mạch tại Hoa Kỳ và một số nước Châu Âu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1)    Tapson VF. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2008;358:1037-1052.
2)    Konstantinides SV. Acute pulmonary embolism revisited: Thromboembolic venous disease. Heart 2008;94:795-802.
3)    Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. American College of Chest Physicians Evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133:454S-545S.
4)    Simonneau G, Charbonnier B, Decousus H, et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous unfractionnated heparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1993;153:1541-1546.
5)    Levine M, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionnated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:677-681.
6)    Buller HR, Davidson BL, Decousus H, et al; for the Matisse Investigators. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis. A randomised trial. Ann Intern Med 2004;140;867-873.
7)    Torbicki A, Perrier A, Konstantinides A, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008;29:2276-2315.
8)    Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation 2004;110:744-749.
Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med 2002;347:1143-1150.