Thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) đã được chứng minh là có tác dụng chống tăng áp và bảo vệ thận với giảm protein-niệu trong bệnh thận do đái tháo đường và không do đái tháo đường, nhưng không phải là không có tác dụng phụ trên bệnh nhân có bệnh thận mạn tính tiến triển (BTMTTT). Thuốc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA) đã nổi lên như một liệu pháp chống protein-niệu
J. A. Herrero, N. Calvo & I. PÉrez-Flores
Khoa Thận, Bệnh viện San Carlos, Madrid.
*Nephrology Department. Complex of Vigo. CHUVI. Vigo.
Thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) đã được chứng minh là có tác dụng chống tăng áp và bảo vệ thận với giảm protein-niệu trong bệnh thận do đái tháo đường và không do đái tháo đường, nhưng không phải là không có tác dụng phụ trên bệnh nhân có bệnh thận mạn tính tiến triển (BTMTTT). Thuốc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA) đã nổi lên như một liệu pháp chống protein-niệu, bảo vệ thận và bảo vệ tim. Chỉ có một số ít báo cáo đã công bố nghiên cứu các tác dụng của thuốc CTTA trên bệnh nhân BTMTTT không đái tháo đường. Mục đích của chúng tôi là nghiên cứu irbesartan (thuốc CTTA) trên bệnh nhân BTMTTT không đái tháo đường và so sánh tác dụng của nó với thuốc ƯCMC. Bệnh nhân và phương pháp: Bốn mươi ba bệnh nhân không đái tháo đường có BTMTTT giai đoạn IV NKF-DOQI (thanh thải creatinin [CrCl] < 30 ml/phút) được nhận vào một nghiên cứu tiền cứu. Nhóm I: 21 người dùng irbesartan đơn liều 150-300 mg/ngày (63 ± 17 tuổi, 12 nữ, 9 nam, ClCr 22,1 ± 8 ml/phút), Nhóm II: 22 người dùng thuốc ƯCMC (65 ± 13 tuổi, 8 nữ, 14 nam, CrCl 22,3 ± 7 ml/phút). Các thông số được khảo sát: huyết áp (HA), áp lực mạch (ALM), chức năng thận (CrCl), protein-niệu (ở bệnh nhân có protein-niệu ³ 0,5 g/ngày), K+ huyết thanh và acid uric huyết thanh acid, ở các tháng 0, 3, 6, 9 và 12. Kết quả: Lúc 12 tháng, HA được kiểm soát ở 57% số bệnh nhân Nhóm I so với 39% ở Nhóm II. Huyết áp tâm thu trung bình giảm từ 154/85 xuống 138/77 ở Nhóm I, và từ 146/85 xuống 133/77 ở Nhóm II, với mức giảm của HA trung bình là 10,7% ở Nhóm I và 8,5% ở Nhóm II (không có ý nghĩa). Irbesartan làm giảm 7,2% ALM so với 8,3% của thuốc ƯCMC (không có ý nghĩa). Mức giảm CrCl với irbesartan là 0,23 so với 0,21 ml/phút/tháng với thuốc ƯCMC (không có ý nghĩa). Tác dụng chống protein-niệu của irbesartan cao hơn một cách có ý nghĩa (từ 2,1 giảm còn 1,3 g/ngày) so với ƯCMC (từ 1,35 còn 1,33 g/ngày) xét về tỉ lệ phần trăm giảm giữa hai nhóm (p = 0,041). Nồng độ K+ huyết thanh không thay đổi ở nhóm irbesartan và tăng 10% ở nhóm ƯCMC (p < 0,001). Acid uric giảm ở 17% với irbesartan và tăng 4% với thuốc ƯCMC (p < 0,001). Kết luận: Trên bệnh nhân có BTMTTT không đái tháo đường. so với thuốc ƯCMC, irbesartan có sự kiểm soát huyết áp và tác dụng tương tự trên sự tiến triển của bệnh thận mạn tính, với tác dụng chống protein-niệu cao hơn. Mặt khác, irbesartan còn cho thấy làm giảm acid uric huyết thanh và không làm tăng nồng độ K+ huyết thanh.
Từ khóa: Thuốc ức chế men chuyển. Thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Irbesartan. Bệnh thậ mạn tính. Protein-niệu. Tăng huyết áp.
Nefrología 2008; 28 (1) 56-60.
MỞ ĐẦU
Bệnh thận mạn tính thường đi kèm với tăng huyết áp trong phần lớn các trường hợp và là một yếu tố quan trọng của biến chứng và tử vong ở những bệnh nhân này. Nhiều thuốc có thể dùng để kiểm soát bệnh, nhưng trong đó có một số thuốc đã cho thấy tiềm năng làm giảm hoặc làm chậm sự tiến triển của suy thận và/hoặc protein-niệu. Thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) đã được sử dụng thành công trên bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh thận do đái tháo đường và không do đái tháo đường, làm giảm protein-niệu và có tác dụng thuận lợi sự tiến triển của suy thận.1-5 Một số tác dụng phụ đã được mô tả, trong đó ho dai dẳng là một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất, và một vấn đề khác trong bệnh thận mạn tính tiến triển giai đoạn IV (BTMTT 4)6 là thuốc ƯCMC có thể góp phần làm cho chức năng thận tồi tệ hơn, được thể hiện bởi sự gia tăng creatinin huyết thanh lên 30-35% và gây tăng kali-máu.7, 8 Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (CTTA) cũng cho thấy tác dụng trên protein-niệu và sự tiến triển của chức năng thận ở bệnh nhân có bệnh thận đái tháo đường,9-12 với ít tác dụng phụ hơn so với thuốc ƯCMC, mặc dù có ít thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả của chúng trên tăng huyết áp, protein-niệu, sự tiến triển của chức năng thận trên bệnh nhân có bệnh thận không do đái tháo đường13, 14 hoặc có BTMTTT không do đái tháo đường.15, 16
|
Bảng I. Thống kê mô tả ban đầu ở hai nhóm |
|||||
|
|
Nhóm I (CTTA) |
|
Nhóm II (ƯCMC) |
||
|
|
Trung bình |
ĐLC |
|
Trung bình |
ĐLC |
|
Tuổi (năm) Cân nặng (kg) Hematocrit Hb (g/dL) Creatinin huyết thanh (mg%) CrCl (mL/phút) Kali (mEq/L) HA tâm thu (mmHg) HA tâm trương (mmHg) HA trung bình (mmHg) Áp lực mạch (mmHg) Protein-niệu (g/24 giờ) |
63,57 61,57 36,84 12,57 2,99 22,11 4,52 153,76 85,24 108,08 68,52 1,51 |
17,04 9,70 5,40 1,87 1,33 7,73 0,72 28,04 18,27 19,99 19,55 1,50 |
|
65,09 68,45 37,00 12,52 3,35 22,34 4,50 145,68 85,23 105,28 60,45 0,95 |
13,66 7,20 3,28 1,14 1,46 7,14 0,50 11,26 8,38 8,77 7,39 0,98 |
Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu tác dụng của liệu pháp irbesartan trên bệnh nhân có BTMTTT không đái tháo đường, phân tích hiệu quả chống tăng áp của nó, tác động của thuốc trên protein-niệu và sự tiến triển của bệnh thận, và ảnh hưởng trên một số thông số hóa sinh, so với liệu pháp ƯCMC trên cùng một quần thể bệnh nhân có cùng một mức dộ suy thận.
BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP
Bệnh nhân
Trong nghiên cứu dọc không ngẫu nhiên hóa này, chúng tôi thu nhận 43 bệnh nhân có BTMTTT giai đoạn IV theo phân loại NKF-DOQI (thanh thải creatinin [CrCl] < 30 mL/phút), không đái tháo đường, trong thời gian một năm. Hai mươi mốt bệnh nhân (nhóm I) được điều trị với irbesartan với liều khởi trị là 150 mg/ngày, tăng lên 300 mg/ngày (mỗi ngày uống một lần) khi cần để cải thiện sự kiểm soát HA. Trên những bệnh nhân không đạt được sự kiểm soát HA thích hợp với liều irbesartan đầy đủ (300 mg/ngày), sẽ dùng thêm thuốc khác không phải là CTTA hoặc ƯCMC. Tuổi trung bình của bệnh nhân nhóm I là 63 ± 17 tuổi, gồm 12 nữ và 9 nam, với CrCl trung bình khi bắt đầu điều trị là 22,1 (8,0) mL/phút. Nhóm II gồm 22 bệnh nhân được điều trị với thuốc ƯCMC (enalapril ở 9 trường hợp, captopril 7, và perindopril 6), liều khởi trị hàng ngày, theo thứ tự, là 5 mg, 50 mg, và 2 mg, rồi tăng đến liều tối đa là 20 mg, 100 mg, và 4 mg, theo thứ tự enalapril, captopril và perindopril. Những bệnh nhân không đạt được sự kiểm soát HA ở những liều ấy sẽ được dùng thêm thuốc khác không phải là CTTA hoặc ƯCMC. Tuổi trung bình của bệnh nhân nhóm II là 65 ± 13 tuổi, gồm 8 nữ và 14 nam, với CrCl ban đầu là 22,3 (7.0) mL/phút. Số liệu dịch tễ học ban đầu của cả hai nhóm được trình bày trong Bảng I, không có sự khác biệt thống kê giữa hai nhóm. Những bệnh nhân đang dùng liệu pháp thẩm phân hoặc nghi ngờ hẹp động mạch thận không được nhận vào nghiên cứu. Nguyên nhân của bệnh thận ở hai nhóm được trình bày trong Bảng II. Không có bệnh nhân nào trong cả hai nhóm trước đây đã dùng thuốc chống tăng áp ƯCMC hoặc CTTA, cũng không dùng thuốc trao đổi resin hoặc thuốc kháng viêm không-steroid trong thời gian nghiên cứu. Hai bệnh nhân (mỗi nhóm một người) đã dùng allopurinol trước khi bắt đầu nghiên cứu và được tiếp tục dùng trong thời gian nghiên cứu. Ba bệnh nhân (14%) ở nhóm I và bốn (18%) ở nhóm II được dùng thuốc lợi tiểu và 14% ở nhóm I và 13,6% ở nhóm II được dùng thuốc chẹn kênh calci loại dihydropiridinin để bổ sung điều trị chống tăng áp trong suốt thời gian nghiên cứu.
Phương pháp
Thiết kế nghiên cứu không bao gồm việc ngẫu nhiên hóa hoặc tính cỡ mẫu vì số bệnh nhân hạn chế có các đặc trưng cần thiết đến phòng khám của chúng tôi, khi xét rằng đây là một hạn chế của nghiên cứu về thực hành hàng ngày theo các hướng dẫn lâm sàng, và vì vậy có sai số phụ thuộc người quan sát.
|
Bảng II. Nguyên nhân bệnh thận ở hai nhóm |
|||||
|
|
Nhóm I |
|
Nhóm II |
||
|
|
Tần suất |
% |
|
Tần suất |
% |
|
Bệnh thận đa nang Xơ cứng mạch máu thận Bệnh mô kẽ-ống thận Viêm cầu thận mạn tính Không rõ |
9,5 42,9 14,3 28,6 4,8 100,0 |
|
3 9 6 4 0 22 |
13,6 40,9 27,3 18,2 0,0 100,0 |
|
Phân tích thống kê được thực hiện với phần mềm SPSS 11.5 (Chicago, Ill.). Kết quả lúc ban đầu được so sánh với kết quả thu được lúc tái khám sau 12 tháng bằng test t Studentt, test ÷2 và test Mann-Whitney, khi cần. Giả thiết ‘không’ bị loại bỏ khi p < 0,05.
KẾT QUẢ
Tất cả bệnh nhân đều hoàn thành 12 tháng điều trị, không có người phải thẩm phân trong thời gian nghiên cứu. Khi tái khám lúc 12 tháng, HA được kiểm soát ở 57% số bệnh nhân nhóm I chỉ dùng irbesartan so với 39% số bệnh nhân ở nhóm II chỉ điều trị với thuốc ƯCMC; tuy nhiên, việc đạt được đích HA (HA tâm thu, HA tâm trương, và HA trung bình) được xác lập khi bắt đầu nghiên cứu ở hai nhóm không khác nhau có ý nghĩa, như trình bày trong Hình 1. Sau 12 tháng dùng irbesartan, HA tâm thu trung bình giảm từ 154 xuống 138 mmHg và HA tâm trương giảm từ 138 xuống 77 mmHg. Với thuốc ƯCMC, HA tâm thu giảm từ 146 xuống 133 mmHg và HA tâm trương giảm từ 85 xuống 77 mmHg. HA trung bình giảm được 10,7 % với irbesartan và được 8,5 % với thuốc ƯCMC. Tương tự, áp lực mạch ở hai nhóm cũng giảm, nhưng không có sự khác biệt giữa hai nhóm (7,2% ở nhóm irbesartan so với 8,3% ở nhóm ƯCMC). Hình 2 trình bày kết quả về nồng độ kali huyết thanh, cho thấy không có sự thay đổi so với các trị số lúc ban đầu ở nhóm I, và tăng 10% ở nhóm II (p < 0,001). Acid uric tăng 4% so với ban đầu ở nhóm được điều trị với thuốc ƯCMC, trong khi đó giảm 17% ở bệnh nhân điều trị với irbesartan (p < 0,001) (Hình 2). Chúng tôi không nhận thấy sự khác biệt về mức giảm chức năng thận, và ở hai nhóm có sự tiến triển tương tự nhau. Tốc độ giảm CrCl giảm trong thời gian nghiên cứu là 0,23 mL/phút/tháng ở nhóm I và 0,21 mL/phút/tháng ở nhóm II (không có ý nghĩa).
Sau 12 tháng, mức bài tiết protein 24 giờ trung bình ở bệnh nhân điều trị với irbesartan giảm từ 2,1 g/ngày xuống 1,3 g/ngày, sự khác biệt tỏ ra có ý nghĩa khi so với nhóm ƯCMC có protein-niệu giảm nhẹ từ 1,35 g/ngày xuống 1,33 g/ngày (p = 0,041).
Điều trị với irbesartan và với thuốc ƯCM được bệnh nhân dung nạp tốt, không có bệnh nhân nào rút lui khỏi nghiên cứu vì tác dụng phụ, có các thay đổi hóa sinh quan trọng, hoặc có các trị số CrCl cần phải chỉ định thẩm phân. Sự gia tăng vừa phải của nồng độ kali huyết thanh ở một số thời điểm xét nghiệm kiểm tra không buộc bệnh nhân phải rút lui khỏi nghiên cứu trong bất kỳ trường hợp nào. Có một bệnh nhân ở nhóm II trong những tháng trước đã được điều trị với captopril, phải ngưng dùng thuốc vì ho dai dẳng và vẫn còn ho dù đã ngưng thuốc, được phân vào nhóm enalapril khi bắt đầu nghiên cứu; ho vẫn cứ dai dẳng mà không thể xác quyết là ho do dùng liệu pháp ƯCMC. Hai bệnh nhân khác ở nhóm II bị ho nhẹ và quyết định tiếp tục dùng thuốc, HA tâm thu < 100 mmHg được ghi nhận ở một số lần đo trên 2 bệnh nhân của nhóm I và và 1 bệnh nhân của nhóm II, nhưng không có ảnh hưởng lâm sàng nào buộc phải ngưng dùng thuốc nghiên cứu.
BÀN LUẬN
Phần lớn các nghiên cứu với thuốc CTTA trên bệnh nhân tăng huyết áp có suy thận đều được thực hiện trong bối cảnh bệnh thận đái tháo đường.9-12 Các kết cục về sự kiểm soát tăng huyết áp cũng như về protein-niệu và sự tiến triển của bệnh thận đều thành công như các kết cục đã báo cáo với thuốc ƯCMC trên bệnh nhân đái tháo đường và không đái tháo đường.1-5 Trong nghiên cứu của chúng tôi, hiệu quả chống tăng áp của một thuốc CTTA có thời gian bán hủy trung bình, như irbesartan, được chứng minh trên bệnh nhân không đái tháo đường bị tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa và có bệnh thận mạn tính tiến triển, được theo dõi tại một phòng khám chuyên biệt, với các kết quả tương tự như kết quả thu được trên bệnh nhân dùng thuốc ƯCMC và có các đặc trưng tương tự; tác dụng tốt hơn trên nồng độ acid uric và kali huyết thanh, và trên protein-niệu đã được chứng minh với thuốc thứ nhất so với thuốc thứ hai. Một trong những nghiên cứu ít ỏi được công bố đã thu nhận một phân nhóm bệnh nhân có BTMTTT không do đái tháo đường và được theo dõi 3 tháng, đã thu được những kết cục tương tự như nghiên cứu của chúng tôi về sự kiểm soát HA và giảm protein-niệu, khi được dùng như một đơn liệu pháp.15
iển gửi đến, hàm ý sự khó khăn trong việc thu nhận bệnh nhân có BTMTTT gần đến lúc thẩm phân nhưng phải theo dõi một thời gian dài để đánh giá hiệu quả của một liệu pháp chống tăng áp; và đó cũng là những hạn chế của nghiên cứu. Tuy có những hạn chế như thế, nhưng thời gian theo dõi 12 tháng cho phép chúng tôi phân tích sự tiến triển của suy thận và chứng minh rằng sự tiến triển này không khác nhau khi dùng thuốc ƯCMC hoặc dùng irbesartan (theo thứ tự là -0,21 và -0,23 mL/phút/tháng), và tương tự như các kết quả đã được công bố. Tốc độ tiến triển của bệnh thận với CrCl là -0,46 mL/phút/tháng đã được mô tả trên bệnh nhân có bệnh thận mạn tính không đái tháo đường, được điều trị với các thuốc chống tăng áp tiêu chuẩn.20 Tốc độ tiến triển này giảm xuống -0,23/mL/phút/tháng khi bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên với các thuốc như captopril hoặc nifedipin.20 Kết quả của chúng tôi dường như cho thấy rằng mức giảm tiến triển của bệnh thận đạt được với các thuốc ƯCMC hoặc một thuốc CTTA như irbesartan cũng xảy ra khi bệnh thận ở giai đoạn tiến triển, như trường hợp của những bệnh nhân trong nghiên cứu này, mà trong số họ không có ai phải cần đến liệu pháp thẩm phân trong thời gian 12 tháng theo dõi. Việc không có khác biệt về tiến triển của bệnh thận giữa hai nhóm có nhiều khả năng liên quan đến số bệnh nhân ít ỏi của mẫu nghiên cứu.
Ảnh hưởng đã biết của thuốc ƯCMC làm tăng nồng độ kali huyết thanh trên một số bệnh nhân suy thận cũng được nhận thấy với thuốc CTTA do sự ức chế hệ thống renin-angiotensin xảy ra với cả hai nhóm thuốc này.8 Kết quả của chúng tôi cho thấy diễn biến khác nhau của kali huyết thanh khi dùng thuốc ƯCMC hoặc irbesartan trên bệnh nhân có BTMTTT; thuốc thứ nhất làm tăng 10% còn thuốc CTTA vẫn giữ nồng độ kali ổn định. Bakris và cs.22 đã mô tả các kết quả so sánh lysinopril (thuốc ƯCMC) với valsartan (thuốc CTTA) trên bệnh nhân có độ lọc vi cầu < 60 mL/phút, cho thấy lysinopril làm tăng kali huyết thanh một cách có ý nghĩa còn thuốc CTTA làm cho aldosterone trong huyết tương giảm tương đối thấp hơn. Chúng tôi không rõ liệu giả thiết này có áp dụng được cho bệnh nhân suy thận nặng hơn của chúng tôi hay không. Thuốc ƯCMC được dùng trên bệnh nhân của chứng tôi là những thuốc thông dụng, với liều không quá cao vì mức độ bệnh thận của họ, mặc dù đã có những nghiên cứu dùng liều cao candersartan (cao gấp 5 lần so với liều tối đa thông dụng) trong bệnh thận mạn tính, mà không thấy sự thay đổi nào về nồng độ kali huyết thanh so với ban đầu.23 Một kết quả khác trong nghiên cứu của chúng tôi là sự giảm dần nồng độ acid uric huyết thanh theo thời gian với irbesartan không xảy ra trên nhóm được điều trị thuốc ƯCMC. Có một số nghiên cứu cho thấy acid uric giảm khi dùng losartan.24-26 Tác động này của losartan dường như chỉ thoáng qua và liên quan với tác dụng bài niệu của nó. Trong một nghiên cứu so sánh losartan với enalapril trên các đối tượng khỏe mạnh, thuốc ƯCMC không cho thấy tác dụng nào trên sự thanh thải acid uric, trái ngược với thuốc CTTA.24 So sánh tác dụng bài niệu uric của losartan với các thuốc CTTA khác cho thấy những kết quả trái ngược nhau, đến độ nghiên cứu của Wurzner và cs.25 so sánh losartan với irbesartan trên bệnh nhân tăng acid uric trong máu, nồng độ acid uric chỉ giảm với thuốc thứ nhất. Trong một nghiên cứu khác26 trên bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa, losartan làm tăng bài tiết acid uric trong nước tiểu, so với eprosartan, nhưng không có thuốc nào tạo ra sự thay đổi nồng độ acid uric trong huyết thanh. Nghiên cứu của chúng tôi không ghi nhận số liệu về sự bài tiết acid uric qua thận để có thể làm sáng tỏ cơ chế giảm nồng độ acid uric huyết thanh khi dùng irbesartan, mặc dù thời gian theo dõi ở bệnh nhân của chúng tôi dài hơn so với các nghiên cứu nói trên và so với những nghiên cứu có bệnh nhân suy thận nặng.
Để kết luận, kết quả của chúng tôi (khi xét đến các hạn chế đã nêu) cho thấy trong khi vẫn giữ được hiệu quả chống tăng áp tương tự và ảnh hưởng trên sự tiến triển của chức năng thận, irbesartan làm giảm protein-niệu ở một mức độ cao hơn thuốc ƯCMC, mà không làm tăng kali huyết thanh và làm giảm có ý nghĩa nồng độ acid uric trong huyết thanh ở bệnh nhân có bệnh thận mạn tính tiến triển không do nguyên nhân đái tháo đường.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde Rd. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy: the Collaborative Study Group. N Eng J Med 329: 1456-62, 1993.
2. Lebovitz HE, Wiegmann TB, Cnaan A, Shainfar S, Sica DA, Broadstone V et al. Renal protective effect of enalapril in hypertensive NIDDM: role of baseline albuminuria. Kidney Int 45 (Supl.): S150-55, 1994.
3. Ihle BU, Whitworth JA, Shainfar S, Cnaan A, Kinkaid-Smith PS, Becker GJ. Angiotensin-converting enzyme inhibition in nondiabetic progressive renal inssufiency: a controlled double-blind trial. Am J Kidney Dis 27: 489-95, 1996.
4. The GISEN group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in nefrologia): Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 349: 1857-63, 1997.
5. Jafar TH, Schmid CH, Ianda M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G, for the ACE Inhibition in Progressive Renal Disease Study Group: angiotensin-coverting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 135: 73-87, 2001.
6. The Seventh Report of the Joint
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 289: 2560-72, 2003.
7. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med 345: 870-78, 2001.
8. Bakris GL, Weir MR : Angiotensin-converting enzyme inhibitor–associated elevations in serum creatinine: Is the cause for concern? Ann Intern Med 160: 685-693, 2000.
9. Ruggenenti P, Schieppati A, Remuzzi G: Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet 357: 1601-1608, 2001.
10. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH y cols. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Eng J Med 345: 861-69, 2001.
11. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Eng J Med 345: 851-60, 2001.
12. Viberti G, Wheeldon NM, for the MicroAlbuminuria Reduction with Valsartan (MARVAL) Study Investigators: Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. A blood pressure-independent effect. Circulation 106: 672-78, 2002.
13. Plum J, Bunten B, Nemeth R, Grabensee B. Effect of the angiotensin II antagonist valsartan on blood pressure, proteinuria and renal hemodynamics in patients with chronic renal failure and hypertension. J Am Soc Nephrol 9: 2223-34, 1998.
14. Praga M, Fernández-Andrade C, Lu#o J, Arias M, Poveda R, Mora J et al. Antiproteinuric efficacy of losartan in comparison with amlodipine in nondiabetic proteinuric renal disease: a double-blind, randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant 18: 1806-13, 2003.
15. De Rosa ML, De Cristofaro A, Rossi M, Baiano A, Cardace P, Albanese L, Vigorito C. Irbesartan effect on renal function in patients with renal impairment and hipertension: a drug withdrawal study. J Cardiovasc Pharmacol 38: 482-89, 2001.
16. Sharma AM, Hollander A, K#ster J: Efficacy and Safety in Patients with Renal Impairment treated with telmisartan (ESPRIT) Study Group. Telmisartan in patients with mild/moderate hypertension and chronic kidney disease. Clin Nephrol 63: 250-57, 2005.
17. Coronel F, Ruiz E, Herrero JA, Martín P, Mateos P, Touchard A et al. Effect of an angiotensin receptor antagonist (irbesartan) on peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 20 (Supl. 1): S62, 2000.
18. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonist in hypertension. Kidney Int 54 (Supl. 68): S107-S111, 1998.
19. Gillis JC, Markam A. Irbesartan. A review of its pharmacodynamic properties and therapeutic use in the management of hypertension. Drugs 54: 885-902, 1997.
20. Zucchelli P, Zuccalà A, Borghi M, Fusaroli M, Sasdelli M, Stallone C et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int 42: 452-58, 1992.
21. Iino Y, Hayashi M, Kawamura T, Shiigai T, Tomino Y, Yamada K et al. Japanese Losartan Therapy Intended for the Global Renal Protection in Hypertensive Patients (JLIGHT) Study Investigators. Interim evidence of the renoprotective effect of the angiotensina II receptor antagonist losartan versus the calcium channel blocker amlodipine in patients with chronic kidney disease and hypertension: a report of the Japanese Losartan Therapy Intended for Renal Global Protection in Hypertensive Patients (JLIGHT) Study. Clin Exp Nephrol 7: 221-30, 2003.
22. Bakris GL, Siomos M, Richardson D, Jannsen I, Bolton WK, Hebert L et al. ACE inhibition or angiotensin receptor blockade: impact on potassium in renal failure. VAL-K Study Group. Kidney Int 58: 2084-92, 2000.
23. Weinberg AJ, Zappe DH, Ashton M, Weinberg MS. Safety and tolerability of high-dose angiotensin receptor blocker therapy in patients with chronic kidney disease. A pilot study. Am J Nephrol 24: 340-45, 2004.
24. Hamada T, Hisatome I, Kinugasa Y, Matsubara K, Shimizu H, Tanaka H et al. Effect of the angiotensin II receptor antagonist losartan on uric acid and oxypurine metabolism in healthy subjects. Intern Med 41: 793-97, 2002.
25. Wurzner G, Gerster JC, Chiolero A, Maillard M, Fallab-Stubi CL, Brunner HR, Burnier M. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout. J Hypertens 19: 1855-60, 2002.
26. Puig JG, Torres R, Ruilope LM. AT1 blockers and uric acid metabolism: are there relevant differences? J Hypertens Supl. 20: S29-31, 2002.
