R. Arechavaleta1, T. Seck2, Y. Chen2, K. J. Krobot3, E. A. O’Neill2, L. Duran2, K. D. Kaufman2, D. Williams-Herman2 & B. J. Goldstein2
1Hospital Especialidades Centro Medico de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Jalisco, Mexico
2Metabolism, Merck Sharp & Dohme Corp., Rahway, NJ, USA
3Outcomes Research, Merck Sharp & Dohme Corp., Munich, Germany
Biên dịch: ThS.BS. Trần Thế Trung
Giảng viên Bộ môn Nội tiết Đại học Y Dược TP.HCM
Mục tiêu: nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của sự phối hợp thêm sitagliptin hoặc glimepiride trong liệu pháp điều trị bệnh nhân đái tháo đường type 2 không được kiểm soát tốt với đơn trị liệu metformin.
Phương pháp: Những bệnh nhân đái tháo đường type 2 và có HbA1c trong khoảng 6,5 – 9,0% đang dùng liều metformin ổn định (≥ 1500 mg/ngày) phối hợp với tiết chế và tập luyện ít nhất 12 tuần, được phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, vào nhóm dùng sitagliptin 100 mg mỗi ngày (N = 516) hoặc glimepiride (liều khởi đầu là 1 mg/ngày và tăng liều dần tùy theo kết quả đường huyết tự theo dõi, đến liều tối đa là 6 mg/ngày) (N = 519) trong 30 tuần. Kết cục chính là đánh giá liệu sitagliptin có ngang bằng (không thua kém) so với glimepiride trong việc giảm HbA1c vào tuần thứ 30 (dựa trên tiêu chí là giới hạn trên của khoảng tin cậy 95% (95% KTC) nhỏ hơn mức không thua kém định trước 0,4%).
Kết quả: Mức HbA1c trung bình ban đầu của hai nhóm sitagliptin (n = 443) và glimepiride (n = 436) đều bằng 7,5%. Sau tuần thứ 30, HbA1c trung bình thay đổi – 0,47% ở nhóm sitagliptin và – 0,54% ở nhóm glimepiride, khác biệt giữa 2 nhóm (95% KTC) là 0,07% (-0,003;0,16). Kết quả này hội đủ tiêu chuẩn định trước của kết luận không thua kém. Tỉ lệ phần trăm bệnh nhân đạt HbA1c < 7,0% vào tuần lễ 30 là 52% và 60% lần lượt của nhóm sitagliptin và glimepiride. Glucose huyết tương lúc đói thay đổi so với ban đầu trung bình (95% KTC) là -0,8 mmol/l (-1,0;-0,6) ở nhóm sitagliptin và -1,0 mmol/l (-1,2;-0,8) ở nhóm glimepiride, sự khác biệt giữa 2 nhóm là 0,2 mmol/l (-0,1;0,4). Tỉ lệ bệnh nhân tường thuật có bị hạ đường huyết là 7% ở nhóm sitagliptin và 22% ở nhóm glimepiride (mức khác biệt = -15, p < 0,001). So với lúc ban đầu, cân nặng trung bình của nhóm sitagliptin giảm (-0,8 kg), trong khi đó, nhóm glimepiride tăng (1,2 kg), và mức chênh lệch giữa 2 nhóm là -2,0 kg (p < 0,001).
Kết luận: Trên những bệnh nhân đái tháo đường type 2 không kiểm soát với đơn trị liệu metformin, việc phối hợp thêm sitagliptin hoặc glimepiride giúp cải thiện kiểm soát đường huyết tương đương nhau sau 30 tuần. Sitagliptin được dung nạp tốt. So với glimepiride, điều trị với sitagliptin cho nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn và giảm cân nặng so với tăng cân khi dùng glimepiride.
Giới thiệu
Đái tháo đường type 2 là một bệnh tiến triển, thường cần phối hợp nhiều thuốc để duy trì kiểm soát đường huyết [1]. Hầu hết các hướng dẫn hiện nay đều khuyến cáo dùng metformin để khởi đầu đơn trị cho bệnh đái tháo đường type 2 [2]. Những thuốc tăng tiết insulin, như sulfonylurea, thường được sử dụng như thuốc thứ hai phối hợp thêm nếu đơn trị metformin không đạt mục tiêu đường huyết [2]. Tuy nhiên, sulfonylurea dẫn tới gia tăng nguy cơ hạ đường huyết và tăng cân [3]. Do vậy, các thuốc hạ đường huyết có hiệu quả tương tự như sulfonylurea nhưng ít gây hạ đường huyết và tăng cân, có thể giúp cải thiện việc điều trị cho người bệnh đái tháo đường type 2.
Sitagliptin, một thuốc ức men dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4), là một điều trị dựa trên incretin, đã chứng tỏ hiệu quả và dung nạp tốt khi dùng phối hợp với metformin [4-6]. Hơn nữa, khi phối hợp sitagliptin và metformin, nguy cơ hạ đường huyết tương đương với phối hợp placebo và metformin [5,7]. Sitagliptin cũng cho thấy có ảnh hưởng trung tính trên cân nặng [8,9]. Một nghiên cứu trước đây cho thấy hiệu lực giảm đường huyết của sitagliptin không thua kém so với glipizide khi phối hợp thêm trên nền đơn trị liệu metformin [10]. Nhằm cung cấp thêm bằng chứng so sánh với sulfonylurea đang được sử dụng phổ biến, nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của sitagliptin so với glimepiride trên những bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết với đơn trị liệu bằng metformin.
Bệnh nhân và phương pháp
Đối tượng
Bệnh nhân ≥ 18 tuổi, đái tháo đường type 2, chưa kiểm soát tốt đường huyết (HbA1c ≥ 6,5% và ≤ 9,0%) khi dùng liều metformin ổn định (≥ 1500 mg/ngày) kèm với chế độ ăn và tập luyện trong ít nhất 12 tuần trước đó, được xét chọn vào nghiên cứu sau khi thỏa các tiêu chí sàng lọc. Bệnh nhân được loại ra nếu có tiền sử chẩn đoán là đái tháo đường type 1, sử dụng kèm với bất kỳ thuốc hạ đường huyết khác ngoài metformin trong vòng 12 tuần trước đó, suy giảm chức năng thận dẫn đến chống chỉ định metformin hoặc có đường huyết mao mạch < 6,1 mmol/l hoặc > 13,3 mmol/l vào thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên. Bệnh nhân không được dùng thuốc hạ đường huyết khác trong thời gian nghiên cứu. Việc sử dụng các thuốc điều trị khác như thuốc hạ lipid máu, hạ huyết áp, thuốc tuyến giáp, các hormon thay thế và thuốc ngừa thai vẫn được tiếp tục nhưng liều dùng phải được giữ ổn định trong thời gian nghiên cứu. Bệnh nhân được tư vấn về chế độ ăn uống và tập luyện theo như khuyến cáo của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ trong suốt quá trình nghiên cứu.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một nghiên cứu so sánh không kém hơn (non-inferiority study), hai nhóm song song, phân ngẫu nhiên, mù đôi, đa quốc gia. Sau giai đoạn khởi động 2 tuần với placebo, những bệnh nhân hợp lệ được phân nhóm ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1, vào nhóm sitagliptin hoặc glimepiride. Bệnh nhân thuộc nhóm sitagliptin được điều trị với liều 100 mg mỗi ngày kèm với một viên glimepiride giả dược. Bệnh nhân thuộc nhóm glimepiride được cho uống 1 viên sitagliptin giả dược và 1 viên glimepiride, bắt đầu với liều 1 mg/ngày. Liều glimepiride có thể được điều chỉnh tăng dần trong vòng 18 tuần đầu tới tối đa là 6 mg/ngày, dựa trên kết quả đường huyết tự theo dõi của người bệnh, và theo quyết định của nhà bác sĩ như trong thực hành lâm sàng thường ngày. Trong trường hợp điều chỉnh tăng liều, glimepiride hoặc glimepiride giả dược được tăng thành 2 mg và sau đó tăng tiếp mỗi 1 – 2 mg. Vào bất kỳ thời điểm nào, glimepiride có thể được điều chỉnh giảm liều nhằm tránh hạ đường huyết tái diễn.
Bệnh nhân được dừng nghiên cứu nếu trải qua nhiều cơn hạ đường huyết tái phát không lý giải được, được định nghĩa là đường huyết đói hoặc đường mao mạch đầu ngón tay < 2,78 mmol/l có hoặc không triệu chứng hạ đường huyết, hoặc < 3,89 mmol/l kèm triệu chứng hạ đường huyết. Ngoài ra, bệnh nhân có thể chấm dứt nghiên cứu nếu không đáp ứng đủ tiêu chuẩn định trước về sự kiểm soát đường huyết. Từ thời điểm phân ngẫu nhiên đến tuần thứ 12, bệnh nhân sẽ bị loại (chấm dứt nghiên cứu) nếu đường huyết đói hằng định > 13,3 mmol/l với liều glimepiride hoặc glimepiride giả dược tối thiểu 4 mg/ngày, liên tục qua 2 tuần; sau tuần lễ thứ 12, bệnh nhân bị loại nếu đường huyết đói > 11,10 mmol/l với liều glimepiride hoặc glimepiride giả dược tối thiểu 4 mg/ngày, liên tục ít nhất 2 tuần.
Sự tuân trị được đánh giá dựa vào sổ theo dõi điều trị của bệnh nhân. Công thức tính như sau: 100 x (số ngày bệnh nhân uống thuốc đúng số viên) / (số ngày bệnh nhân trong nghiên cứu) (%).
Tất cả bệnh nhân đều được giải thích và ký bản đồng thuận tham gia. Nghiên cứu được tiến hành dựa tuân theo các nguyên tác của Thực hành lâm sàng tốt GCP (Good Clinical Practice) và được thông qua bởi các ủy ban xét duyệt.
Các đánh giá trong nghiên cứu
Đánh giá hiệu quả
Kết cục chính về hiệu quả là sự thay đổi của HbA1c vào tuần lễ 30 so với ban đầu. Kết cục phụ về hiệu quả bao gồm: tỉ lệ bệnh nhân có HbA1c đạt mục tiêu < 7,0% và < 6,5%, thay đổi của đường huyết đói so với ban đầu, phần trăm thay đổi các chỉ số về lipid máu so với ban đầu [cholesterol toàn phần, LDL-c, HDL-c và triglyceride (TG)].
Vào các thời điểm: ban đầu (tuần 0, khi phân ngẫu nghiên), tuần 18 và tuần 30, mỗi bệnh nhân tự đánh giá bằng bảng EQ-5DTM của EuroQol Group (http://euroqol.org/). (EQ-5D là công cụ dạng bộ câu hỏi nhằm đánh giá tình trạng sức khỏe chung về nhiều mặt của người bệnh, đã được sử dụng nhiều trong các nghiên cứu lâm sàng ở Mỹ và Châu Âu – ND).
Đánh giá tính an toàn
Tính an toàn và dung nạp được đánh giá dựa trên các số liệu về sự xuất hiện biến cố ngoại ý, các xét nghiệm, cân nặng và dấu sinh tồn. Tất cả các biểu hiện không mong đợi đều được người nghiên cứu trực tiếp tại địa phương đánh giá về mức độ nặng và sự liên quan đến thuốc nghiên cứu. Các xét nghiệm đánh giá tính an toàn bao gồm xét nghiệm sinh hóa máu, huyết học và phân tích nước tiểu.
Bệnh nhân được hướng dẫn nhận biết các triệu chứng của hạ đường huyết (yếu, chóng mặt, run rẩy, đổ mồ hôi, hồi hộp hoặc lú lẫn) và yêu cầu đo đường huyết mao mạch ngay nếu có bất kỳ triệu chứng nào có thể liên quan đến hạ đường huyết xảy ra và tránh trì hoãn điều trị các biểu hiện này. Nhằm hỗ trợ người nghiên cứu đánh giá độ nặng của biến cố, các bệnh nhân được cung cấp và hướng dẫn cách đánh giá hạ đường huyết nhằm ghi nhận các cơn hạ đường huyết và thu thập thông tin về mức độ nặng của biến cố (như đòi hỏi sự giúp đỡ của người khác hoặc nhân viên y tế). Những biểu hiện được đánh giá bởi người nghiên cứu là hạ đường huyết được tường trình như là biến cố ngoại ý hạ đường huyết; không bắt buộc ghi nhận mức đường huyết vào thời điểm bệnh nhân có triệu chứng. Biến cố hạ đường huyết có triệu chứng được phân loại như sau: những trường hợp không cần hỗ trợ; những trường hợp cần hỗ trợ từ người khác không phải nhân viên y tế; và những trường hợp cần hỗ trợ y tế hoặc có biểu hiện rõ ràng suy giảm ý thức, gồm mất tỉnh táo hoặc co giật. Tất cả các xét nghiệm về hiệu quả và tính an toàn đều được thực hiện tại các phòng xét nghiệm trung tâm (PPD Global, Central Labs, LLC, Highland Heights, KY, USA and Zaventem, Belgium) được thực hiện bởi các kỹ thuật viên không biết về điều trị của người bệnh.
Phân tích thống kê
Hiệu quả
Giả thiết chính cho việc kiểm định là liệu sitagliptin có tương đương (không thua kém) so với glimepiride trên sự thay đổi HbA1c vào tuần lễ 30 so với thời điểm ban đầu. Phân tích chính được thực hiện theo nguyên tắc per-protocol (PP), bao gồm các đối tượng có thực hiện đo lường vào thời điểm khởi đầu, sau 30 tuần và không vi phạm quan trọng đến cách thức điều trị (tuân trị thuốc < 85%, sử dụng các thuốc ngoài đề cương, thay đổi liều metformin hoặc dùng thuốc không đúng liều trong giai đoạn mù đôi).Tiêu chí kết luận sitagliptin không thua kém glimepiride dựa vào giới hạn trên của khoảng tin cậy 95% của sự khác biệt về thay đổi HbA1c (giữa sitagliptin và glimepiride) ít hơn 0,4% qua phân tích bằng phương pháp ANCOVA.
Sự thay đổi so với ban đầu của đường huyết đói và chỉ số lipid máu (trừ TG) cũng được phân tích như trên. Đối với TG, ảnh hưởng bên trong nhóm (within-group effects) được tính dựa vào trung vị và ảnh hưởng giữa các nhóm (between-group effects) được tính theo phương pháp Hodges-Lehmann [12] với khoảng tin cậy 95% bằng kiểm định phi tham số Wilcoxon’s rank sum test.
Sự khác biệt giữa hai nhóm về phần trăm bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c < 7,0 và < 6,5% vào thời điểm tuần 30 được phân tích bằng phương pháp của Miettinen và Nurminen [13], phân nhóm theo quốc gia.
Để đánh giá độ mạnh của các kết quả từ dân số PP, các phân tích về HbA1c và đường huyết đói cũng được phân tích trên toàn bộ mẫu (FAS, full analysi set), bao gồm tất cả bệnh nhân được phân ngẫu nhiên, có uống thuốc nghiên cứu tối thiểu 1 lần và có ít nhất thêm một lần đo lường sau thời điểm khởi đầu. Trong trường hợp thiếu vắng dữ liệu kết cục (missing data), mô hình ANCOVA sử dụng phương pháp LOCF (last observation carried forward) để phân tích.
Sự phân số thang điểm EQ-5D và sự thay đổi vào tuần lễ 18 và 30 so với ban đầu của VAS được tổng kết theo hai nhóm điều trị.
Tính an toàn và dung nạp
Tính an toàn và dung nạp được đánh giá bởi xem xét tất cả các thông số liên quan bao gồm các biểu hiện ngoại ý, các chỉ số xét nghiệm về tính an toàn, cân nặng và dấu sinh tồn. Quần thể để đánh giá tính an toàn (ngoại trừ cân nặng) bao gồm tất cả bệnh nhân được phân ngẫu nhiên, có dùng ít nhất 1 lần thuốc trong nghiên cứu. Phương pháp do Miettinen và Nurminen đề xuất [13] được sử dụng để tính 95% khoảng tin cậy của sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị về phần trăm xuất độ mới mắc của các biến cố ngoại ý.
Giả thiết phụ để kiểm định là sự khác biệt giữa hai nhóm về tỉ lệ bệnh nhân có ít nhất một cơn hạ đường huyết bằng phương pháp Miettinen và Nurminen [13]. Ngoài ra, nguy cơ hạ đường huyết trên nhóm bệnh nhân dùng sitagliptin so với nhóm dùng glimepiride được so sánh bằng mô hình hồi qui log-log regression, với các đồng biến số khác đưa vào mô hình gồm nhóm điều trị, chỉ số HbA1c gần nhất, thời điểm từ khởi đầu đến khi có biến cố, giới và nhóm tuổi ( < hoặc ≥ 65). Nhằm duy trì sai lầm loại 1 ở mức p = 0,05, bốn mô hình dành cho bốn kết cục được kiểm định theo trình tự: (1) hạ đường huyết có triệu chứng kèm với đường huyết mao mạch ≤ 3,9 mmol/l, (2) hạ đường huyết có triệu chứng, có hoặc không có số đo đường huyết, (3) hạ đường huyết có triệu chứng kèm đường huyết mao mạch ≤ 2,8 mmol/l và (4) hạ đường huyết cần giúp đỡ y tế hoặc từ người khác, hoặc đi kèm triệu chứng thần kinh thiếu glucose. Mô hình random effects được áp dụng và xử lý bởi phần mềm Stata 11 SE (StataCorp LP, College Station, TX, USA).
Sự khác biệt giữa hai nhóm về sự thay đổi cân nặng so với ban đầu được kiểm định theo mô hình ANCOVA như đã mô tả trên dùng cho HbA1c, trong đó thay thế chỉ số HbA1c bằng cân nặng của người bệnh. Phân tích này áp dụng cho tất cả bệnh nhân có đo cân nặng vào tuần lễ 30.
Kết quả
Phân bố bệnh nhân và những đặc điểm chung
Trong số 1035 bệnh nhân vào giai đoạn phân ngẫu nhiên, 936 hoàn tất 30 tuần nghiên cứu: 468/516 (90,7%) của nhóm sitagliptin và 468/519 (90,2%) của nhóm glimepiride. Xấp xỉ 85% số bệnh nhân đã qua phân ngẫu nhiên (86% của nhóm sitagliptin và 84% của nhóm glimepiride) thuộc dân số phân tích PP (per-protocol). Nguyên nhân phổ biến nhất của việc bị loại ra khỏi dân số PP là do không có số liệu về điều trị tại tuần lễ thứ 30 (10,9 và 13,5% lần lượt của nhóm sitagliptin và glimepiride) và tuân trị kém < 85% (3,1 và 3,3% của nhóm sitagliptin và glimepiride). Đặc điểm ban đầu và các đặc tính liên quan với hiệu quả của dân số PP tương tự như dân số phân ngẫu nhiên. Liều dùng trung bình của glimepiride vào tuần lễ thứ 18 (điểm cuối của giai đoạn chỉnh liều) là 2,1 mg/ngày.
Hiệu quả
Trong dân số PP, sự thay đổi trung bình vào tuần 30 so với ban đầu của HbA1c ở nhóm sitagliptin là -0,47% và ở nhóm glimepiride là -0,54%, sự khác biệt giữa 2 nhóm là 0,07% (95%KTC: -0,03;0,16). Giới hạn trên của 95%KTC này (0,16%) nằm trong tiêu chuẩn định trước về mức xác định không kém hơn của sitagliptin so với glimepiride. Kết quả từ những phân tích toàn bộ dân số mẫu FAS cũng hằng định với phân tích trên dân số PP. Cả hai nhóm điều trị đều biểu hiện một sự cải thiện nhanh chỉ số HbA1c, đạt đỉnh vào tuần 12. Sự giảm HbA1c được giữ ổn định theo thời gian trong nhóm sitagliptin. Mặc dù sự giảm HbA1c ở nhóm glimepiride có nhiều hơn một chút, nhưng từ sau tuần 18, HbA1c có khuynh hướng tăng lên trở lại.
Tỉ lệ bệnh nhân đạt HbA1c < 7,0% vào tuần 30 trong dân số PP ở nhóm sitagliptin (52,4%; n/N = 232/443) thấp hơn so với nhóm glimepiride (59,6%; n/N = 260/436) [khác biệt = -7,5% (95%KTC: -13,8; -1,1)]. Tương tự là tỉ lệ bệnh nhân đạt HbA1c < 6,5% vào tuần lễ 30 ở nhóm sitagliptin là 21,2% (n/N = 94/443) so với 27,5% (n/N = 120/436) của nhóm glimepiride [khác biệt = -6,7% (-12,3;-1,1)].
Đường huyết đói trung bình vào tuần 30 so với ban đầu thay đổi -0,8 mmol/l ở nhóm sitagliptin và -1,0 mmol/l ở nhóm glimepiride (Bảng 2), khác biệt trung bình là 0,2% (-0,0; 0,4). Phân tích trên toàn bộ dân số FAS cũng cho kết quả tương tự.
Sự thay đổi HDL-C so với ban đầu ở nhóm sitagliptin là 4,4% (1,7;7,0) và nhóm glimepiride là 0,9% (-1,7; 3,5), sự khác biệt giữa hai nhóm là 3,5% (0,6; 6,5) ưu điểm thuộc về nhóm sitagliptin. Với TG, trung vị phần trăm thay đổi so với ban đầu ở nhóm sitagliptin là -5,3% (-9,0; -1,6) và ở nhóm glimepiride là 2,1% (-1,7; 5,9), sự khác biệt -6,1% (-10,4; -1,7), ưu điểm cũng thuộc về nhóm sitagliptin. Sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê về các chỉ số cholesterol toàn phần [-0,8% (-2,9; 1,3)], LDL-C [2,3% (-1,9; 6,5)] và non-HDL-C [-1,2% (-4,3; 1,8)] vào thời điểm tuần lễ 30 của nghiên cứu.
Trên các chỉ số EQ-5D và EQ-VAS, sự trả lời giữa hai nhóm vào thời điểm khởi đầu là tương đương nhau, sự khác biệt không có ý nghĩa giữa hai nhóm về sự thay đổi vào tuần 18 và tuần 30 so với ban đầu.
Tính an toàn và dung nạp
Điều trị bằng glimepiride làm gia tăng xuất độ các biểu hiện ngoại ý và biểu hiện ngoại ý liên quan đến thuốc, so với sitagliptin, phần lớn là do tăng biến cố hạ đường huyết. Trên nhóm sitagliptin và nhóm glimepiride, biểu hiện ngoại ý nghiêm trọng xảy tra lần lượt ở 16 và 11 bệnh nhân. Những biểu hiện ngoại ý nghiêm trọng ghi nhận trên nhóm sitagliptin trải rộng trên các hệ cơ quan khác nhau. Một biến cố ngoại ý nghiêm trọng được bác sĩ nghiên cứu nhận định liên quan đến thuốc được mô tả như sau: bệnh nhân là phụ nữ 61 tuổi, thuộc nhóm sitagliptin, bị giảm tiểu cầu (12.000/µl) và phải chấm dứt nghiên cứu. Tiểu cầu của người bệnh này vào ngày 66 là bình thường (142.000/µl), triệu chứng xuất hiện (vào ngày 109) khoảng 17 ngày sau khi bị viêm xoang và được điều trị bằng amoxicillin/clavulonate từ ngày 92 – 106. Ngoài sitagliptin, bác sĩ nghiên cứu còn liệt kê trong danh sách các thuốc khác nghi ngờ là thủ phạm gồm amoxicillin/clavulonate, pentoxifylline (bắt đầu dùng từ ngày 60 vì chóng mặt). Hemoglobin và bạch cầu máu trong giới hạn bình thường, sinh thiết tủy xương cũng không phát hiện bất thường. Bệnh nhân được điều trị bằng prednisone và tiểu cầu sau đó trở lại bình thường.
Bảng 1 Tỉ lệ mắc phải cộng dồn các cơn hạ đường huyết (HĐH)
Một trường hợp tử vong xảy ra trong nghiên cứu này: bệnh nhân thuộc nhóm glimepiride, bị đột quị xuất huyết và được bác sĩ nghiên cứu nhận định là không liên quan với thuốc nghiên cứu. Xuất độ chấm dứt nghiên cứu sớm do biến cố ngoại ý ở nhóm sitagliptin cao hơn, tuy nhiên, tỉ lệ chấm dứt nghiên cứu sớm tương đương nhau giữa 2 nhóm.
Hạ đường huyết ghi nhận xảy ra ở 114 (22%) bệnh nhân của nhóm glimepiride (tổng số cơn hạ đường huyết = 460) và 36 (7%) bệnh nhân của nhóm sitagliptin (tổng số cơn = 73). Nhóm glimepiride có 8 bệnh nhân bị hạ đường huyết cần trợ giúp từ người khác (8 cơn) so với 1 bệnh nhân bị 1 cơn ở nhóm sitagliptin. Ngoài ra, nhóm glimepiride có 3 bệnh nhân trải qua 6 cơn hạ đường huyết cần giúp đỡ y tế hoặc có triệu chứng thần kinh, so với 1 bệnh nhân bị 1 cơn ở nhóm sitagliptin. Bệnh nhân nhóm glimepiride có khuynh hướng bị nhiều đợt hạ đường huyết: 4,4% trải qua ≥ 6 cơn hạ đường huyết so với 0,4% ở nhóm sitagliptin. Phân tích nguy cơ hạ đường huyết, hiệu chỉnh theo các biến số quan trọng như trị số HbA1c gần nhất, nguy cơ hạ đường huyết có triệu chứng thấp hơn đáng kể ở nhóm sitagliptin so với glimepiride trên nhiều loại biến cố và định nghĩa khác nhau. Nguy cơ thấp hơn xấp xỉ 15 lần (p < 0,001) và 18 lần (p < 0,001) tương ứng đối với biến cố hạ đường huyết có triệu chứng kèm với đường huyết mao mạch ≤ 3,9 mmol/l (70 mg/dl) và ≤ 2,8 mmol/l (50 mg/dl). Trong phân tích đa biến, xuất độ hạ đường huyết ở nhóm sitagliptin thấp hơn đáng kể so với nhóm glimepiride trên các loại biến cố và định nghĩa hạ đường huyết khác nhau, ở tất cả các nhóm tuổi và giới (số liệu không trình bày).
Trong nhóm những bệnh nhân có đo lường vào tuần 30, cân nặng trung bình giảm so với lúc khởi đầu là -0,8 kg (-1,1; -0,5) ở nhóm sitagliptin và tăng 1,2 kg (0,9; 1,5) ở nhóm glimepiride, kết quả là một sự chênh lệch có ý nghĩa giữa 2 nhóm -2,0 kg (p < 0,001).
Ngoài hạ đường huyết, một biến cố ngoại ý khác với tần xuất tối thiểu 5% ở hai nhóm là viêm mũi họng (4,8 và 6,9% trên hai nhóm sitagliptin và glimepiride, lần lượt). Với biến cố ngoại ý chuyên biệt khác hạ đường huyết, sự khác biệt về xuất độ giữa 2 nhóm là nhỏ (< 3%). Không có ý nghĩa lâm sàng với sự khác biệt về tỉ lệ bệnh nhân có kết quả xét nghiệm sinh hóa và huyết học bất thường theo những tiêu chuẩn được đề ra trước.
Bàn luận
Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm này, những bệnh nhân đái tháo đường type 2 không được kiểm soát tốt đường huyết (định nghĩa là HbA1c ≥ 6,5% và ≤ 9,0%) với metformin liều ổn định, được phân ngẫu nhiên vào nhóm phối hợp thêm thuốc ức chế men DPP-4, sitagliptin, hoặc sulfonylurea, glimepiride. Kết quả nghiên cứu cho thấy, hiệu lực giảm HbA1c của sitagliptin không kém hơn so với glimepiride.
Sự biểu hiện không thua kém giữa sitagliptin và glimepiride được củng cố bởi kết quả trên chỉ số đường huyết đói giảm tương đương nhau giữa hai nhóm. Hậu quả của điều này là vào tuần lễ 30, phần lớn bệnh nhân ở cả hai nhóm đều đạt mức HbA1c ≤ 7,0%. So với sitagliptin, những bệnh nhân điều trị với glimepiride có tỉ lệ HbA1c đạt ≤ 7,0% vào tuần lễ 30 cao hơn một chút, tương đồng với mức giảm HbA1c nhiều hơn một chút của nhóm dùng glimepiride. So với glimepiride, điều trị với sitagliptin dẫn đến ít biến cố hạ đường huyết hơn và giảm cân nặng so với tăng cân của nhóm glimepiride tại thời điểm tuần 30.
Kết quả của nghiên cứu này nhất quán với kết quả từ một nghiên cứu trước đây rằng sitagliptin cũng không kém hơn so với một sulfonylurea khác là glipizide trên đối tượng bệnh nhân tương tự sau thời gian điều trị 1 năm [10]. Glimepiride là một sulfonylurea thế hệ thứ hai được sử dụng rộng rãi, có đặc điểm tương đối ít gây hạ đường huyết và tăng cân hơn so với những thuốc cùng nhóm [14,15]. Sự tương đồng kết quả quan sát được qua hai nghiên cứu khẳng định mạnh mẽ kết luận về sự tương đương (không thua kém) về hiệu lực giảm đường huyết của sitagliptin so với các thuốc sulfonylurea trên những bệnh nhân có mức đường huyết tăng nhẹ đến vừa khi đang điều trị bằng metformin. Kết quả trình bày trong nghiên cứu này cũng tương tự như kết quả của một nghiên cứu so sánh hiệu quả và tính an toàn của một thuốc ức chế men DPP-4 khác với glimepiride khi phối hợp thêm với metformin [16].
Tiêu chí chọn vào về HbA1c trong nghiên cứu này là 6,5 – 9,0%, được chọn lựa dựa trên nhiều khuyến cáo, trong đó có của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế IDF, kiến nghị rằng HbA1c < 6,5% là mục tiêu hợp lý cho bệnh nhân đái tháo đường [17].
Trong nghiên cứu này, glimepiride được chỉnh liều tăng dần nhằm tránh gây ra hạ đường huyết quá mức – một biến cố đáng ngại khi dùng nhóm sulfonylurea. Với tiêu chí chọn vào về HbA1c từ 6,5% đến 9,0%, nhiều bệnh nhân có tình trạng tăng đường huyết nhẹ (~76% bệnh nhân có HbA1c ban đầu < 8,0% và ~23% bệnh nhân có HbA1c ban đầu < 7,0%). Do vậy, không có gì ngạc nhiên rằng nhiều bệnh nhân đã không tăng liều đến tối đa glimepiride 6 mg/ngày, và một tỉ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn giữ liều glimepiride 1 hoặc 2 mg/ngày. Liều trung bình của glimepiride trong nghiên cứu này là 2,1 mg/ngày, tương tự như liều trung bình của glimepiride dùng trên lâm sàng 2,3 mg/ngày (theo Phân tích độc lập của Merck sử dụng IMS MIDAS®, 4Q09). Điều này có lẽ xuất phát từ nguy cơ hạ đường huyết khi dùng glimepiride. Như đã đề cập ở trên, tỉ lệ bệnh nhân được báo cáo có hạ đường huyết, cũng như xuất độ hạ đường huyết đã hiệu chỉnh, cao hơn đáng kể ở nhóm dùng glimepiride so với nhóm sitagliptin, bao gồm cả những trường hợp hạ đường huyết nặng cần hỗ trợ cũng cao hơn. Hơn nữa, mặc dù nguy cơ hạ đường huyết có thể phụ thuộc liều, nhưng giữa mức độ hiệu quả của điều trị và liều sulfonylurea không có mối tương quan tuyến tính trong khoảng liều điều trị. Trong nghiên cứu tìm liều điều trị của glimepiride, mức giảm HbA1c đáng kể được ghi nhận ở liều 1 mg/ngày, và tác dụng gần như đạt mức tối đa ở liều 4 mg/ngày, tăng thêm đến 8 mg/ngày thì hiệu quả cộng thêm nữa rất ít [8]. Do vậy, với liều glimepiride cao hơn có thể đem lại hiệu quả mạnh hơn đôi chút, nhưng hiệu quả thêm vào đó có thể sẽ phải đánh đổi với gia tăng nguy cơ hạ đường huyết.
Nhìn chung, những biểu hiện ngoại ý lâm sàng và biểu hiện ngoại ý liên quan đến thuốc được ghi nhận nhiều hơn ở nhóm glimepiride, chủ yếu là do tăng biến cố hạ đường huyết. Tuy nhiên, ngoại trừ sự gia tăng xuất độ hạ đường huyết trên nhóm glimepiride, cả hai thuốc glimepiride và sitagliptin được dung nạp tốt qua 30 tuần nghiên cứu, chỉ với số ít bệnh nhân phải ngừng nghiên cứu vì biến cố ngoại ý.
Trong nghiên cứu này, sự khác biệt quan trọng, có ý nghĩa lâm sàng là về tỉ lệ bệnh nhân bị ít nhất 1 cơn hạ đường huyết và tốc độ hiệu chỉnh của biến cố hạ đường huyết. Trải qua hết nghiên cứu, 22% bệnh nhân điều trị với glimepiride có ít nhất 1 cơn hạ đường huyết, so với 7% ở nhóm sitagliptin. Bệnh nhân nhóm glimepiride cũng có xu hướng bị nhiều cơn (trên một bệnh nhân) hơn so với sitagliptin. Trong phân tích đa biến, sau khi hiệu chỉnh với các biến số liên quan khác, tốc độ đã hiệu chỉnh của biến cố hạ đường huyết giảm thấp hơn đáng kể ở nhóm sitagliptin so với glimepiride, trên tất cả các mức độ và định nghĩa hạ đường huyết khác nhau. Mặc dù nguy cơ hạ đường huyết của nhóm glimepiride cao hơn đáng kể so với nhóm sitagliptin, vẫn có một số bệnh nhân không ghi nhận bị hạ đường huyết. Do vậy, sự không khác biệt giữa hai nhóm trên các chỉ số EQ-5D và EQ-VAS không phải là đối nghịch với kết quả nghiên cứu trước đây cho rằng hạ đường huyết có thể dẫn đến gia tăng lo lắng, giảm chất lượng sống [18], giảm sự hài lòng và gây trở ngại cho tuân thủ điều trị [19].
Với những biểu hiện ngoại ý khác ngoài hạ đường huyết, sự khác biệt giữa hai nhóm không đáng kể. Không có sự khác biệt có ý nghĩa trên các xét nghiệm đánh giá tính an toàn.
Tăng cân liên quan đến một số thuốc hạ đường huyết [3] là tác dụng phụ không mong muốn trên bệnh nhân đái tháo đường type 2. Trong nghiên cứu này, sự thay đổi cân nặng sau 30 tuần khác nhau giữa hai nhóm: nhóm phối hợp sitagliptin với metformin thì giảm cân, trong khi đó phối hợp glimepiride với metformin dẫn đến tăng cân. Hậu quả, sự khác biệt về mức thay đổi cân nặng sau 30 tuần giữa 2 nhóm là -2 kg. Biểu hiện giảm cân khi phối hợp sitagliptin với metformin phù hợp với ghi nhận của các nghiên cứu khác về mức giảm cân nhẹ (~0,5 kg) so với ban đầu khi dùng sitagliptin trên đối tượng tương tự [5,10,20,21].
Tóm lại, việc phối hợp sitagliptin trên nền đơn trị liệu metformin cho hiệu quả giảm HbA1c tương đương với glimepiride sau 30 tuần điều trị. Những bệnh nhân điều trị với sitagliptin có tỉ lệ biến cố hạ đường huyết thấp hơn đáng kể so với glimepiride và giảm cân nặng so với tăng cân của glimepiride.
References
1. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus-progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49).
JAMA 1999; 281: 2005-2012.
2. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy a consensus statement of the American
Diabetes Association and the European Association for the Study of
Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 193-203.
3. Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes-scientific
review. JAMA 2002; 287: 360-372.
4. Brazg R, Xu L, Dalla Man C, Cobelli C, Thomas K, Stein PP. Effect of adding
sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, to metformin on 24-h
glycaemic control and beta-cell function in patients with type 2 diabetes.
Diabetes Obes Metab 2007; 9: 186-193.
5. Charbonnel B, Karasik A, Liu J, Wu M, Meininger G. Efficacy and safety of
the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin
therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with
metformin alone. Diabetes Care 2006; 29: 2638-2643.
6. Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, Johnson J, Williams-Herman DE.
Effect of initial combination therapywith sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-
4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2
diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1979-1987.
7. Williams-Herman D, Johnson J, Teng R et al. Efficacy and safety of initial
combination therapy with sitagliptin and metformin in patients with
type 2 diabetes: a 54-week study. Curr Med Res Opin 2009; 25:
569-583.
8. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, Sanchez M, Mickel C, Williams-
Herman DE. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as
monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care 2006; 29: 2632-2637.
9. Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, Williams-Herman D, Khatami H. Efficacy
and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as
monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia
2006; 49: 2564-2571.
10. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, Terranella L, Stein PP. Efficacy and
safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with
the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately
controlled onmetformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority
trial. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 194-205.
11. Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJW. Reporting of
noninferiority and equivalence randomized trials-an extension of the
CONSORT Statement. JAMA 2006; 295: 1152-1160.
12. Hodges JL, Lehmann EL. The efficiency of some nonparametric competitors
of the t-test. Ann Math Stat 2010; 27: 324-335.
13. Miettinen O, Nurminen M. Comparative-analysis of 2 rates. Stat Med 1985;
4: 213-226.
14. Davis SN. The role of glimepiride in the effective management of type 2
diabetes. J Diabetes Complications 2004; 18: 367-376.
15. Korytkowski MT. Sulfonylurea treatment of type 2 diabetes mellitus: focus
on glimepiride. Pharmacotherapy 2004; 24: 606-620.
16. Matthews DR, Dejager S, Ahren B et al. Vildagliptin add-on to metformin
produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with
glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study. Diabetes
Obes Metab 2010; 12: 780-789.
17. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes:
recommendations for standard, comprehensive, and minimal care. Diabet
Med 2006; 23: 579-593.
18. Vexiau P, Mavros P, Krishnarajah G, Lyu R, Yin D. Hypoglycaemia in
patients with type 2 diabetes treated with a combination ofmetformin and
sulphonylurea therapy in France. Diabetes Obes Metab 2008; 10(Suppl. 1):
16-24.
19. Alvarez GF, Tofe PS, Krishnarajah G, Lyu R,Mavros P, Yin D. Hypoglycaemic
symptoms, treatment satisfaction, adherence and their associations with
glycaemic goal in patients with type 2 diabetes mellitus: findings from
the Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Diabetes Management
(RECAP-DM) Study. Diabetes Obes Metab 2008; 10(Suppl. 1): 25-32.
20. Raz I, Chen Y, Wu M et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to
ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Curr Med
Res Opin 2008; 24: 537-550.
21. Scott R, Loeys T, Davies MJ, Engel SS. Efficacy and safety of sitagliptinwhen
added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes.Diabetes Obes Metab 2008; 10: 959-969.
