Một bệnh nhân nam 43 tuổi, cân 80kg, cao 1m67, nghề nghiệp lái xe, có giở giấc làm việc và ăn uống thất thường. Bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường típ 2 cách nay 6 tháng và đang điều trị với metformin 1000 mg x 2 viên mỗi
ThS. BS. Lại Thị Phương Quỳnh
Giảng viên Bộ môn Nội Tiết – Trường Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh
Một bệnh nhân nam 43 tuổi, cân 80kg, cao 1m67, nghề nghiệp lái xe, có giở giấc làm việc và ăn uống thất thường. Bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường típ 2 cách nay 6 tháng và đang điều trị với metformin 1000 mg x 2 viên mỗi ngày, xét nghiệm đường huyết đói 138 mg/dl, HbA1c =7,5%. Điều trị tiếp theo?
Bệnh nhân này cần giảm HbA1c về 7%, cần chọn thuốc phối hợp :
» Thuốc giúp kiểm soát đường huyết sau ăn vì ở mức HbA1c này đường huyết sau ăn góp phần chủ yếu.
» Thêm thuốc hạ đường huyết có cơ chế kích thích tiết insulin hoặc Insulin
» Thuốc ít gây tăng cân nhất
» Mức giảm HbA1c là 0,5%
» Ít nguy cơ hạ đường huyết do bệnh nhân này giờ ăn thất thường
» Dễ sử dụng.
Bệnh nhân được chọn lựa
– thêm sulfonylurea ? tăng nguy cơ hạ đường huyết, nguy cơ tăng cân..
– chích insulin nền ? bệnh nhân khó chấp nhận (bệnh trẻ, mới phát hiện, công việc di động nhiều…) .
– thên Pioglitazone ? nguy cơ tăng cân
– thêm thuốc nhóm ức chế DPP-4 uống, Sitagliptine 100mg một lần mỗi ngày, không theo bữa ăn. Sitagliptine đáp ứng các điều kiện trên – cơ chế tăng incretin nội sinh kích thích tiết insulin và ức chế tiết glucagons, thuốc giảm cả đường huyết đói và sau ăn, ít tác dụng hạ đường huyết hơn so sulfonylurea, ít gây tăng cân, liều dễ dùng, dạng uống , đơn giản.
SITAGLIPTINE là thuốc ức chế men DPP-4 ( men DPP-4 có tác dụng thoái giáng GLP-1 và GIP thành dạng bất hoạt) làm tăng tác dụng hormon incretin nội sinh. Hormon nhóm Incretin là hormone được bài tiết từ hồi tràng và hỗng tràng do kích thích của thức ăn, gồm hai chất là GIP và GLP-1.
– GLP-1 từ tế bào L ( L cells) ở đoạn ruột xa như hồi tràng và đại tràng và GIP từ tế bào K ( K cells) ở tá tràng.3,
– GIP và GLP-1 có tác dụng giảm đường huyết sau ăn do kích thích tiết insuln và ức chế tiết glucagons, đồng thời 2 chất này còn có tác dụng giảm co bóp dạ dày, giảm cảm giác đói. Hai chất này bị thoái giáng nhanh chóng (thời gian bán hủy 2 phút) và bất hoạt bởi men DPP-4
– Vì vậy để tăng tác dụng giảm đường huyết của incretin có thể dùng các sản phẩm đống vận incretin (thuốc chích) hay thuốc ức chế men DPP-4 để tăng tác dụng incretin nội sinh (thuốc uống).
Khi chọn thuốc phối hợp cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2 sau khi không kiểm soát được với Metformin nên là thuốc nào? Việc chọn lựa sitagliptine ngay từ đầu phối hợp với Metformin có hiệu quả như thế nào trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 ?
Sau đây là nghiên cứu kết hợp metformin và sitagliptine khởi đầu (bước 2) trên bệnh nhân đái tháo đường sau khi không kiểm soát được đường huyết với metfomin đơn thuần ( bước 1)
HIỆU QUẢ CỦA VIỆC ĐIỀU TRỊ KHỞI ĐẦU KẾT HỢP SITAGLIPTINE VÀ METFORMIN ĐỂ KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 (1)
Nghiên cứu đa quốc gia, trên các nhóm bệnh nhân song song, ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng thực hiện 24 tuần trên 1091 bệnh nhân đái tháo đường típ 2.
Thiết kế nghiên cứu :
1091 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 từ 18 -80 tuổi, có đang điều trị thuốc hạ đường huyết uống hay không.
Tiêu chuẩn loại trừ : đái tháo đường típ 1, bệnh tim không ổn định, suy thận nặng (độ thanh thải Creatinin ước lượng < 60ml/phút) hay tăng alanin aminotransferase hay tăng aspartate aminotransferase gấp >2 lần.
Phương pháp nghiên cứu :
– bệnh nhân HbA1c 7,5-11% chưa điều trị thuốc hạ đường huyết uống ≥ 8 tuần được đưa vào 2 tuần run-in với giả dược.
– bệnh nhân HbA1c > 11% chưa điều trị thuốc hạ đường huyết uống vào 6 tuần run -in với chế độ ăn và tập thể dục.
– bệnh nhân có HbA1c 7-10,5% , có điều trị thuốc hạ đường huyết uống được ngưng thuốc và đưa vào giai đoạn wash-off từ 6-10 tuần (8 – 12 tuần nếu dùng Thiazolidinediones )
Sau giai đoạn run-in và wash-off, bệnh nhân có HbA1c 7,5-11% vào giai đoạn 2 tuẩn nghiên cứu mù đơn giả dược. Sau 2 tuần những bệnh nhân tuân thủ tốt được đánh giá xét nghiệm cơ bản và chọn ngẩu nhiên vào 6 nhóm nghiên cứu trong 24 tuần: sitagliptine 50 và met 500 hai lần /ngày ( nhóm S100/M1000) , sitagliptine 50 và met 1000 hai lần /ngày ( nhóm S100/M2000), met 500 hai lần /ngày ( nhóm M1000), met 1000 hai lần/ ngày ( nhóm M2000), sitagliptine 100 một lần/ ngày ( nhóm S100), và giả dược. Những bệnh nhân có HbA1c >11% hay đường huyết đói >180mg/dl không đưa vào nghiên cứu ngẫu nhiên mà tham gia nghiên cứu nhóm nhỏ, nghiên cứu mở với S100/M2000 trong 24 tuần.
Trong thời gian nghiên cứu bệnh nhân có đường huyết đói >270 mg/dl trong khoảng ngày 1- tuần 6, đường huyết đói > 240mg /dl trong khoảng tuần 6-12 và đường huyết đói > 200 mg/dl trong khoảng tuần 12-24 thì được dùng thêm glyburide cho tới khi hoàn thành nghiên cứu. Các nghiên cứu viên sẽ có trách nhiệm cho liều sulfonylurea thêm vào.
Đánh giá nghiên cứu :
Hiệu quả điều trị: đánh giá sự thay đổi so với ban đầu và kết thúc nghiên cứu của các chỉ số HbA1c, đường huyết đói, nồng độ insulin, proinsulin và lipid máu (cholesterol toàn phần, LDL- cholesterol, HDL-Cholesterol, Triglyceride), Test HOMA- beta đánh giá chức năng tế bào bê ta, test HOMA- IR đánh giá đề kháng insulin. Các xét nghiệm thực hiện lúc bắt đầu, và tuần 24 của nghiên cứu. Test dung nạp bữa ăn cơ bản được thực hiện lúc đầu và tuần 24.
An toàn : Thu thập dữ liệu trong suốt nghiên cứu về triệu chứng các tác dụng phụ, khám thực thể, dấu sinh tồn, điện tâm đồ và cân nặng. Các ghi nhận tác dụng phụ được đánh giá bởi các nghiên cứu viên về độ nặng cũng như mối liên quan với thuốc nghiên cứu. Cận lâm sàng như công thức máu, sinh hoá máu và phân tích nước tiểu được làm. Kết quả máu và điện tâm đồ được phân tích ở những phòng xét nghiệm trung tâm (PPD Global Central Labs, ..) bởi những người không biết về nhóm nghiên cứu (phương pháp mù).
Phân tích thống kê:
Phân tích hiệu quả dựa trên tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu ngẫu nhiên được điều trị ít nhất 1 liều thuốc và có kết quả đánh giá ban đầu và ít nhất 1 lần sau đó.
– Phân tích sự khác biệt hiệu quả giữa điều trị phối hợp so với giả dược và đơn trị liệu.
– Phân tích ANOVA so sánh nhóm điểu trị bẳng thông số liên tục, dựa trên sự thay đổi ban đầu và tuần 24. Sự khác nhau giữa các nhóm về hiệu quả điều trị được đánh giá bằng phép kiểm sự thay đổi trung bình bình phương tối thiểu (hay % thay đổi) của tuần 1 và tuần 24.
– Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c < 6,5 hay < 7% giữa các nhóm được so sánh theo phân tích hồi quy tuyến tính (logistic regression analysis). Phân tích thời gian hỗ trợ (dùng thêm sulfonylurea) theo ước lượng Kaplan-Meier và test log-rank , và tổng hợp tỷ lệ số bệnh nhân cần hỗ trợ trong từng nhóm.
– Phân tích nhóm nhỏ thay đổi HbA1c để tìm xem có ảnh hưởng của điều trị trên các nhóm nhỏ bao gồm : có hay không điều trị thuốc hạ đường huyết trước, mức HbA1c ban đầu, phái, tuổi (< 65 và trên 65), phái, BMI ban đầu, thời gian bệnh đái tháo đường, HOMA-ß ban đầu và HOMA – IR ban đầu.
An toàn và dung nạp thuốc đánh giá trên tất cả bệnh nhân có dùng một lần bất kỳ thuốc điều trị trong nghiên cứu, dựa theo thông số an toàn. So sánh thay đổi cân nặng, tác dụng phụ lâm sàng như hạ đường huyết và tác dung phụ tiêu hóa (đau bụng, buồn nôn, ói vá tiêu chảy) được so sánh giữa các nhóm. Các thông số cân nặng, cơn hạ đường huyết ,và tác dụng phụ tiêu hóa được lấy trước khi bệnh nhân thêm sulfonylurea ở những bệnh nhân cần hỗ trợ.
KẾT QUẢ:
Ngẫu nhiên đoàn hệ
Nghiên cứu thực hiện trên 1009 bệnh nhân đái tháo đường đạt tiêu chuẩn nghiên cứu được phân chia ngẫu nhiên vào các nhóm điều trị. Thời gian mắc bệnh trung bình 4,5 năm và 50% bệnh nhân không uống thuốc hạ đường huyết ít nhất 8 tuần trước khi vào nghiên cứu. Sau khi phân nhóm ngẫu nhiên 906 bệnh nhân (83%) hoàn tất 24 tuần nghiên cứu và 1.056 bệnh nhân (96,8%) được đưa vào phân tích ATP. Trong 53 bệnh nhân không được đưa vào phân tích ATP, 1 bệnh nhân không có dữ liệu ban đầu và 34 bệnh nhân thiếu dữ liệu trong quá trình điều trị.
Hiệu quả điều trị sau 24 tuần, sự khác biệt trung bình bình phương tối thiểu giá trị HbA1c và đường huyết đói giữa các nhóm điều trị khác nhau (hình 1). Kết quả cho thấy HbA1c giảm có ý nghĩa thống kê (p< 0,001) sau 24 tuần giữa các nhóm điều trị thuốc so với giả dược. Sự khác biệt kết quả HbA1c đơn trị liệu ( sitagliptine và Metfomin) so với phối hợp sitagliptine với metformin cho thấy hiệu qủa điều trị của phối hợp. Sự giảm rõ rệt HbA1c ở các nhóm điều trị phối hợp khi so sánh với đơn trị liệu cho thấy sự hiệp đồng tác dụng tăng lên khi phối hợp 2 thuốc. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy hiệu quả điều trị của mỗi phương pháp điều trị khi đạt hiệu quả cao nhất sẽ bền vững trong suốt 24 tuần. (hình 1)
Các kết quả khác của nghiên cứu
Bảng 1: tỷ lệ (%) bệnh nhân có HbA1c < 7% ở tuần 24 so với giả dược, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0,001
|
|
S100/M2000 |
S100/M1000 |
M2000 |
M1000 |
S100 |
Gỉa dược |
|
n/N |
118/ 178 |
79/ 183 |
68/ 177 |
41/ 178 |
35/ 175 |
15/165 |
|
% |
66 |
43 |
38 |
23 |
20 |
9 |
Bảng 2 : tỷ lệ (%) bệnh nhân có HbA1c < 6,5% ở tuần 24 so với giả dược, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0,005
|
|
S100/M2000 |
S100/M1000 |
M2000 |
M1000 |
S100 |
Gỉa dược |
|
n/N |
78/ 178 |
40 / 183 |
36/ 177 |
16/ 178 |
18/ 175 |
4/165 |
|
% |
44 |
22 |
20 |
9 |
10 |
2 |
Phân tích các kết quả theo phân nhóm nhỏ
– không có sự khác biệt theo nhóm do đặc điểm về như sắc tộc, tuổi, phái,… ; các nhóm có BMI khác nhau hay có đặc điểm bệnh lý khác nhau (bệnh đi kèm, khác biệt HOMA – IR, HOMA – beta, tỷ lệ proinsulin/insulin ..)
– Tuy nhiên có sự khác biệt kết quả HbA1c tuần 24 so với HbA1c ban đầu ở các phân nhóm có HbA1c ban đầu khác nhau khi so sánh : giảm HbA1c ở nhóm có HbA1c ³ 9 là -2,01% với S100/M1000 và -2,57% với S100/M2000 so với nhóm có HbA1c ³ 8 và < 9% ( -1,49% và -1,96%), và với nhóm HbA1c <8% ( -1,07 và -1,45).
Thay đổi đường huyết đói có ý nghĩa thống kê ở tất cả các nhóm điều trị thuốc (p< 0,001) so với giả dược. Thay đổi có ý nghĩa thống kê đường huyết đói (p<0,001) khi so sánh kết qủa đường huyết đói ở nhóm điều trị phối hợp với đơn trị liệu (hình 1). Tương tự HbA1c, sự giảm có ý nghĩa đường huyết đói cho thấy điều trị phối hợp tăng hiệu quả hạ đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường so với dùng một thuốc. Tất cả các nhóm điều trị đều cho thấy đường huyết đói đạt hiệu quả điều trị từ tuần thứ 6.
Tỷ lệ proinsulin / insulin , HOMA-IR, và HOMA- beta cải thiện đáng kể sau điều trị ở nhóm điều trị thuốc so với giả dược và đơn trị (sitagliptine và cả metformin) (bảng 3)
Bảng 3 : Kết quả nghiên cứu
- Data are means ± SD for baseline and week 24 and least-squares mean change (95% CI) for change from baseline or placebo.
- * P ≤ 0.001 for the between-group difference relative to placebo.
- † P ≤ 0.001 for the between-group difference comparing coadministration and its respective components.
- ‡ P ≤ 0.05 for the between-group difference relative to placebo.
- § P < 0.05 for the between-group difference comparing coadministration and metformin 500 mg b.i.d.
- P ≤ 0.05 for the between-group difference comparing coadministration and its respective components.
An toàn và dung nạp thuốc:
– Tần suất các biến chứng thay đổi ít giữa các nhóm thuốc, nhiều nhất ở nhóm điều trị 2000 mg Metformin, và thấp nhất ở nhóm dùng giả dược.
– Tác dụng phụ không khác biệt giữa nhóm điều trị phối hợp sitagliptine và metformin so với chỉ điều trị metformin.
– Tác dụng phụ nghiêm trọng được ghi nhận ở nhóm dùng giả dược như một trường hợp nhiễm ceton-acid, một trường hợp chết do đột quỵ tim mạch.
– Không có sự khác biệt có ý nghĩa các tác dụng phụ giữa các nhóm điều trị khác nhau, và không có trường hợp nào nặng phải ngưng thuốc.
– Hạ đường huyết do thuốc trong nghiên cứu có tần suất thấp (0,6 -2,2 %) và không khác biệt giữa các nhóm. Không ghi nhận cơn hạ đường huyết nặng (hôn mê hay cần trợ giúp)
– Tác dụng phụ dạ dày tần suất tăng nhẹ ở nhóm dùng sitsgliptine và metformin liều thấp, gia tăng rõ rệt ở nhóm dùng metformin liều cao (riêng hay phối hợp), và không khác biệt với cùng liều metformin của nhóm dùng riêng lẽ hay phối hợp sitagliptine.
– Sau 24 tuần, kết quả ghi nhận cho thấycân nặng giảm tương đối, có ý nghĩa thống kê, so với ban đầu (-0.6 to -1.3 kg; P < 0.05) ở tất cả các nhóm ngoại trừ nhóm dùng sitagliptine (0.0 kg) Sự giảm cân ở nhóm dùng giả dược (-0.9 kg) khác biệt có ý nghĩ (P < 0.01) với nhóm điều trị sitagliptine.
NHÓM NGHIÊN CỨU ĐOÀN HỆ- MỞ
117 bệnh nhân được nghiên cứu đoàn hệ mở, , 79 bệnh nhân hoàn tất 24 tuần nghiên cứu , 38 bệnh nhân ngưng nghiên cứu trong đó 19 bệnh nhân do đường huyết không kiểm soát được tốt. đặc điểm bệnh nhân gồm tuổi trung bình 53 tuổi, 57% nam, 46% người Hispanic và 38% là da trắng, BMI trung bình 31kg/m2, HbA1c trung bình 11,2% ( từ 8,0- 15,5%, với 86% .10,0%), đường huyết đói trung bình 314mg/dl (184-490) và thời gian biết mắc bệnh đái tháo đường là 6,1 năm (0,1- 36 năm). Sau 24 tuần điều trị với Sitagliptine 50mg và metformin 500mg hai lần mỗi ngày, HbA1c giảm -2.9% so với ban đầu ở những kết quả phân tích, và giảm -3,5% ở những bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu . tỷ lệ bệnh nhân đạt HbA1c < 7% hay <6,5% là 22% 924 /111) và < 8% (9/111). Đường huyết đói giảm so ban đầu -127mg/dl ở các kết quả phân tích và giảm -137mg/dl ở những bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu. Các số liệu đạt được sau bữa ăn chuẩn cũng cho thấy giảm đường huyết sau ăn -208mg/dl ở tuần 24 so với ban đầu 441md/dl. Dung nạp và tác dụng phụ thuốc ở nhóm này tương tự như nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng, có sự gia tăng cân nặng khoảng 1,3kg so ban đầu.
Kết luận của nghiên cứu cho thấy sự phối hợp sitagliptine và metformin trong khởi đầu điều trị có hiệu quả và dung nạp được trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 không kiểm soát được với chế độ ăn và tập luyện. Nghiên cứu cũng cho thấy các nhóm điều trị lâm sàng đều giảm HbA1c so với giả dược và sự phối hợp thuốc làm tăng hiệu quả đáng kể. Các nhóm điềutrị thuốc cũng có tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c <7% cao hơn giả dược, và với điều trị phối hợp sitagliptine và metformin có hơn 2/3 bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị.
Với Sitagliptine hiệu quả giảm HbA1c cũng cao hơn khi bệnh nhân có HbA1c ban đầu cao , đặc biệt trong nhóm nghiên cứu mở có giảm -2,9% HbA1c so với ban đầu.
Sitagliptine là thuốc tác dụng ức chế men DPP-4, tác dụng kích thích bài tiết insulin và ức chế tiết glucagon nên khác cơ chế tác dụng với metformin, vì thế khi phối hợp gây hiệu quả tốt trong kiểm soát đường huyết.Các nghiên cứu gần đây cho thấy sitagliptine và metformin dùng riêng rẽ đều làm tăng nồng độ GLP1 lúc đói và sau ăn trên người khỏe mạnh, và khi phối hợp tác dụng này còn mạnh hơn vượ trội. Trong nghiên cứu này cho thấy hiệu quả vượt trội trên kết quả HbA1c, đường huyết đói và cả đường huyết sau ăn 2 giờ. Các tác dụng vượt trội khi kết hợp này không ghi nhận khi nghiên cứu kết hợp trong khởi đầu điều trị với các phối hợp thuốc khác, nhưng sự khác biệt cũng có thể do khác biệt trong thiết kế và phương pháp nghiên cứu.
Hiệu quả của phối hợp sitagliptine và metformin trong nghiên cứu này cũng gợi ý do cải thiện trên các cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường : tác động cả trên cơ chế tăng đề kháng và giảm tiết insulin. Điều này chứng minh qua các kết quả cải thiện trên HOMA-IR, HOMA -beta, tỷ lệ pro insulin/insulin, cũng như vủng đường huyết dưới ngưỡng, tỷ lệ insulin và đường huyết vùng dưới ngưỡng (AUC) sau 24 tuần điều trị . kết quả giảm đường huyết đói có ý nghĩa cũng chứng minh có sự giảm sản xuất đường tại gan.
Các liều phối hợp điều trị đều làm giảm cân, và đơn trị liệu với sitagliptine không ảnh h7o73ng c6an nặng trong các nhóm điều trị ngẫu nhiên của nghiên cứu. đây là khác biệt vì các nghiên cứu đều cho thấy thường có sự tăng cân ở nhóm được kiểm soát đường huyết chặt chẽ.
Dung nạp thuốc trong nghiên cứu này tương đối tốt, các tác dụng phụ tiêu hóa liên quan với liếu cao metformin. Các nhóm phối hợp thuốc có tác dụng phụ tiêu hóa tương tự đơn trị vói metformin ở liều tương đương.
Hạ đường huyết thấp dù điều trị kiểm soát đường huyết chặt chẽ. Nghiên cứu này có tỷ lệ hạ đường huyết thấp là do sự phối hợp siatgliptine, mà các nghiên cứu trước đây đều cho thấy sitagliptine có tỷ lệ hạ đường huyết tương đương giả dược, điều này do tác dụng của GLP-1 phụ thuộc mức đường huyết, với metfomin, là thuốc có tỷ lệ hạ đường huyết thấp.
Mối lo ngại về an toàn và dung nạp thuốc nhóm ức chế men DPP-4 đã cho thấy trong các nghiên cứu của các nhóm cũng như phân tích gộp2 cho thấy đây là một thuốc tương đối an toàn và dung nạp khá tốt. Sitagliptine thì đây là thuốc thuộc nhóm ức chế men DPP-4 được sử dụng đầu tiên nên đã có mặt trên 85 nước và hơn 25 triệu toa được kê. Một nghiên cứu phân tích gộp trên 10.246 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 dùng sitagliptine cho thấy các tác dụng phụ không khác biệt giữa nhóm tiếp xúc và không tiếp xúc. 3 Tuy nhiên so với thời gian lâu năm của những nhóm thuốc khác như metformin và sulfonylurea thì tính an toàn cùng các tác dụng phụ khác cũng cần được theo dõi sát và cần nhiều nghiên cứu hơn.
Trở lại với bệnh nhân đầu bài báo, chúng ta thấy có thể chọn lựa phối hợp thuốc ức chế DPP-4 cho bệnh nhân trên vì ưu điểm ít hạ đường huyết và có thể giảm cân cho bệnh nhân dù vẫn kiểm soát tốt đường huyết. Đây sẽ là nhóm thuốc nhiều tiềm năng để phối hợp cho nhóm bệnh nhân không kiểm soát đường huyết với metformin hay không dung nạp liều cao metformin mà có quá cân hay dễ hạ đường huyết gây nguy hiểm. phối hợp sitagliptine và metformin có hiệu quả điều trị với ít tác dụng phụ và liều đơn giản dễ sử dụng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1- Barry J. Goldstein, MD Mark N. Feinglos, MD. Effect of Initial Combination Therapy With Sitagliptine, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, and Metformin on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. , Diabetes Care :30 -1979-1987,2007
2- Williams- Herman.D et al. Safety and tolerability of sitagliptine in clinical studies: a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7 doi:10.1186/1472-6823-10-7.
3- Thomas Karagianis. Dipeptildy pdptidase-4 inhibitors for treatment of tye 2 diabetes mellitus in the clincal setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;344:e1369 doi:10.1136/bmj.e1369 (published 12 March 2012)
