Hiệu quả của indapamide SR trong điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường Type 2

TÓM TẮT

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của indapamide dạng giải phóng chậm (indapamide SR) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình và tác dụng phụ của nó, đặc biệt là trên chuyển hóa glucose và lipid.

Hiệu đính: PGS. TS. BS. Nguyễn Văn Trí

Chủ tịch Hội Lão khoa TP. Hồ Chí Minh

Người dịch: Ths.Bs.Trần Tuấn Việt

Khoa C2. Viện Tim Mạch Việt Nam

Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng có 64 bệnh nhân được dùng ngẫu nhiên 1,5 mg indapamide SR hoặc giả dược mỗi ngày một lần trong 3 tháng. Các hiệu quả được đánh giá bởi máy đo huyết áp lưu động 24 giờ, các xét nghiệm sinh hóa máu lúc đói, các thành phần lipid máu, và test dung nạp glucose máu tĩnh mạch thường xuyên.

Kết quả: Thay đổi huyết áp tư thế đứng và nằm khác biệt có ý nghĩa trong nhóm dùng indapamide (154,7 ± 9,4 / 94 ± 2,9 mmHg so với 134,4 ± 5,1 / 82,4 ± 5 mmHg; 155 ± 9,8 / 94,6 ± 3,6 mm Hg so với 135,1 ± 4,9 / 82,1 ± 4.7 mmHg), nhưng không thấy trong nhóm dùng giả dược. Dựa vào huyết áp lưu động 24h, nhóm dùng indapamide giảm huyết áp có ý nghĩa không chỉ đối với trung bình huyết áp trong cả ngày (huyết áp tâm thu trung bình / huyết áp tâm trương trung bình: 149 ± 19,3 / 87,6 ± 11,3 mmHg so với 135,7±12,6 / 79,6± 9 mmHg) mà còn cả áp lực động mạch (arterial pressure) trung bình cả ngày (109± 12,7 mmHg so với 98,7± 8,2 mmHg), nhưng điều này không thấy ở nhóm dùng giả dược. Không có sự thay đổi trong các chỉ số sinh hóa máu sau khi điều trị indapamide hoặc giả dược, bao gồm nồng độ natri, kali, clorua, acid uric, AST, ALT, urê, creatinin, lipid, đường huyết, insulin, HbA1c, và các thông số thể hiện quá trình chuyển hóa glucose (độ nhạy insulin, hiệu quả glucose, và đáp ứng insulin cấp tính) từ các mẫu test dung nạp glucose tĩnh mạch liên tục.

Kết luận: Điều trị Indapamide SR có thể giảm có ý nghĩa huyết áp cả ngày ở bệnh nhân tăng huyết áp bị đái tháo đường typ 2. Ngoài ra, thuốc không làm thay đổi hoặc làm nặng thêm các chỉ số lipid máu, chuyển hóa glucose và không gây ra tác dụng phụ hạ kali máu, tăng acid uric máu. Vì thế, đơn trị liệu với indapamide SR nên được đề nghị điều trị tăng huyết áp nhẹ đến trung bình ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

            MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU

Chúng ta biết rằng bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) có tăng huyết áp có tần suất mắc các bệnh tim mạch cao gấp hơn 2 lần so với bệnh nhân ĐTĐ có huyết áp bình thường và huyết áp được kiểm soát trong thời gian dài làm chậm hoặc phòng ngừa nhiều biến chứng mạch máu. Điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ nhìn chung giống với bệnh nhân không bị ĐTĐ, một số điều chỉnh có thể cần thiết. Tuy nhiên, đối với nhóm thuốc lợi tiểu thiazid vốn vẫn thường được sử dụng rộng rãi với vai trò thuốc hạ huyết áp đầu tay lại có tác dụng phụ trên sự kiểm soát đường huyết và chuyển hóa lipid máu. Chưa hoàn toàn lý giải rõ ràng cơ chế chính xác thuốc lợi tiểu thiazide có thể làm nặng thêm sự dung nạp glucose như thế nào, một số giả thiết được đưa ra bao gồm các cơ chế liên quan tới ức chế bài tiết insulin và giảm độ nhạy insulin. Hơn nữa, sự giảm tiết insulin có thể liên quan với tình trạng giảm kali máu do thiazid gây ra.

Indapamide là một thuốc lợi tiểu tốt hơn với tác dụng phụ ít hơn, là một dẫn xuất của lợi tiểu thiazide với nhóm thế metyl indoline làm cho các phân tử rất ưa mỡ, có ái lực lớn hơn với các cơ trơn mạch máu và có hiệu quả giãn mạch trực tiếp và vẫn giữ tác dụng lợi tiểu. Vì vậy, khuyến cáo sử dụng liều thấp (1,5 mg) indapamide ở dạng giải phóng chậm (SR) để tối đa hóa tỷ lệ hiệu quả / an toàn trong điều trị cho bệnh nhân tăng huyết áp.

Mục đích của nghiên cứu này là để đánh giá hiệu quả của indapamide SR ở bệnh nhân ĐTĐ có tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình và xác minh tính hiệu quả và tác dụng phụ có thể có của thuốc, đặc biệt là tác dụng phụ trên quá trình chuyển hóa glucose và chuyển hóa lipid.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Lựa chọn bệnh nhân

Nghiên cứu trên sáu mươi tư bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ typ 2 dựa theo tiêu chuẩn của Hội Dữ liệu Đái tháo đường Quốc gia, đang được điều trị với thuốc uống hạ đường huyết (sulfonylurea/metformin) hoặc kiểm soát chế độ ăn đơn thuần. Tất cả đều bị tăng huyết áp động mạch từ mức độ nhẹ đến vừa, với huyết áp tâm trương từ 90 – 115 mm Hg và huyết áp tâm thu từ 140 – 180 mmHg ở tư thế nằm ngửa. Tất cả đã được điều trị bằng một thuốc hạ áp và đồng ý tham gia nghiên cứu bằng văn bản sau khi được nghe giải thích về nghiên cứu từ các điều tra viên và các Ủy ban Đạo đức địa phương đã phê duyệt.

Bệnh nhân có ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau không được lấy vào nghiên cứu, bao gồm: (1) tăng huyết áp nặng: HATTr trên 115 mmHg hoặc HATT trên 210 mmHg tư thế nằm tại bất kỳ thời điểm nào trong thời gian ngừng thuốc; (2) có triệu chứng hoặc đã từng điều trị bệnh mạch vành, suy tim sung huyết; (3) bệnh gan, thận hay bệnh thần kinh nặng; (4) béo phì, chỉ số khối cơ thể trên 30; (5) viêm khớp dạng gout trong 3 tháng trước; và (6) hạ kali máu với kali máu dưới 3,5 mmol/L.

Thiết kế nghiên cứu

Các bệnh nhân được lựa chọn phải ngừng điều trị thuốc hạ huyết áp trong 2 tuần để đảm khẳng định sự ổn định của tăng huyết áp. Các thuốc uống hạ đường huyết vẫn tiếp tục duy trì trong suốt thời gian nghiên cứu. Nếu tình trạng tăng huyết áp nhẹ đến trung bình được xác nhận sau giai đoạn ngừng thuốc và không có bất kỳ các tiêu chuẩn loại trừ nào, bệnh nhân được sử dụng ngẫu nhiên 1,5mg indapamide SR hoặc giả dược mỗi ngày vào bữa sáng trong 12 tuần. Tiếp tục uống thuốc ngay sau mỗi lần tái khám. Không thuốc hạ huyết áp nào khác được phép sử dụng trong suốt thời gian nghiên cứu và các bệnh nhân vẫn tiếp tục chế độ ăn uống và các hoạt động hàng ngày như thường lệ.

Đánh giá hiệu quả

Đo huyết áp: bệnh nhân có mặt lúc 8 giờ sáng hàng tháng tại các Trung tâm nghiên cứu lâm sàng sau khi sử dụng indapamide SR và nhịn đói 10 – 12 giờ qua đêm. Trong mỗi lần thăm khám, bệnh nhân không uống các thuốc trong buổi sáng ngày hôm đó. Sau khi nghỉ ngơi 30 phút trong tư thế ngồi, bệnh nhân được đo huyết áp và nhịp tim 3 lần, cách nhau mỗi 5 phút. Huyết áp được đo bởi cùng một người với một máy đo huyết áp theo các tiêu chuẩn của Hiệp hội tim  Hoa Kì. Huyết áp và nhịp tim ngày hôm đó được tính là giá trị trung bình của 3 lần đo.

Huyết áp lưu động và tỷ lệ đáy-đỉnh:Ngoài máy đo huyết áp thông thường, tất cả bệnh nhân đều được theo dõi HA lưu động (ABPM) vào hai thời điểm, đó là vào ngày cuối cùng của đợt ngừng thuốc và ngày cuối cùng của đợt điều trị (Tuần thứ 12). Tất cả bệnh nhân đều được đeo các thiết bị này từ 8 đến 10 giờ sáng, 24 giờ sau liều thuốc cuối cùng, trong một ngày hoạt động bình thường.

Từ năm 1988, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) có đề nghị một số chỉ số mới, tỷ lệ đáy-đỉnh, để theo dõi tác dụng của thuốc hạ áp (khuyến cáo giá trị tối thiểu là 50%). Tỷ lệ đáy-đỉnh mô tả mối quan hệ giữa hiệu quả hạ huyết áp tại thời điểm cuối của khoảng liều (đáy) và tác dụng tối đa (đỉnh) bằng cách chia tỷ lệ số học đơn giản, thể hiện bằng phần trăm.

Đo lường các chỉ số: các mẫu máu được lấy vào buổi sáng trước khi ăn và uống thuốc tại tuần đầu tiên và tuần 12 để phân tích đường huyết lúc đói, insulin, HbAlc, urê máu nitơ (BUN), creatinine (Cr), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), acid uric (UA), cholesterol (TC), triglycerid (TG), HDL-cholesterol, và điện giải (Na, K, Cl, Ca). Nồng độ huyết thanh BUN, Cr, AST, ALT, UA, TC, TG, và điện giải đo bằng máy Fuji Dri-Chem 3000. Nồng độ HDL-cholesterol huyết thanh được xác định với phương pháp xét nghiệm cholesterol enzym sau kết tủa sulfat dextran. Nồng độ glucose huyết tương được xác định bằng phương pháp glucose oxidase trên máy Beckman Glucose Analyzer II. Nồng độ insulin máu được đo với bộ kit miễn dịch phóng xạ. Hệ số phương sai cho insulin là 3,3% và 2,5%, tương ứng. HbAlc được đo bằng phân tích tự động Bio-Rad Variant II.

Test dung nạp glucose tĩnh mạch: được thực hiện từ 7 – 9 giờ sáng, sau khi nhịn đói 12 giờ, bệnh nhân được đặt một đường truyền tĩnh mạch để tiêm glucose và insulin. Một đường truyền khác được đặt ở tay đối diện để lấy mẫu máu. Tiến hành thực hiện Test dung nạp glucose tĩnh mạch liên tục hiệu chỉnh theo Insulin (FSIGT) với 21 mẫu máu để đánh giá độ nhạy cảm insulin. Một mẫu máu lúc đói để đo nồng độ insulin máu cụ thể và hai mẫu máu liên tiếp (cách 5 phút) cho chỉ số đường huyết lúc đói và mức độ phản ứng insulin (IRI). Sau đó, một liều bolus glucose tĩnh mạch được tiêm thông qua các đường truyền tay đối diện với cánh tay lấy máu (0,3 g glucose/kg trọng lượng cơ thể được tiêm bằng dung dịch nồng độ 50% trong 90 giây). Lấy các mẫu đánh giá glucose trong máu và mức độ IRI huyết tương tại thời điểm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 25, 30, 40, 50, 70, 100, 140, và 180 phút. Tại 20 phút, một liều insulin tiêm tĩnh mạch (0,05 U/kg trọng lượng cơ thể) được dùng để tăng độ chính xác của mô hình phân tích. Mức độ tiêu thụ glucose được phân tích với các mô hình tối thiểu của sự giảm glucose theo phương pháp của Bergman và cộng sự và Welch và cộng sự. Các mô hình tối thiểu cung cấp chỉ số độ nhạy của quá trình tác động loại bỏ glucose với insulin (S1; tỷ lệ nghịch với tình trạng kháng insulin). Đánh giá chỉ số S1 từ mô hình này đã được kiểm định ngược lại đối với các kỹ thuật kẹp glucose. Đáp ứng insulin cấp (AIR) là sự tăng của nồng độ IRI huyết tương so với giá trị ban đầu trong 10 phút đầu tiên (đo ở 4, 6, 8, và 10 phút) sau khi uống glucose. EG là ảnh hưởng của glucose tới mức độ tiêu thụ glucose, độc lập với insulin, thu được bằng cách sử dụng một thuật toán mô hình tối thiểu.

Biến cố bất lợi: Bệnh nhân được phỏng vấn mỗi khi thăm khám để tìm ra bất kỳ tác dụng phụ nào (bao gồm cả các bệnh khác xen vào hoặc ngẫu nhiên). Những biến cố này được mô tả chi tiết (ngày bắt đầu, mô tả triệu chứng, thời gian, mức độ nghiêm trọng, kết quả, bất kỳ điều trị bổ sung cần thiết và theo dõi). Ngoài ra, các nhà nghiên cứu cũng khẳng định tác dụng phụ có thực sự liên quan tới quá trình điều trị hay không. Nếu phản ứng có hại của thuốc xảy ra, indapamide SR phải được ngừng ngay lập tức và bệnh nhân sẽ được loại ra khỏi nghiên cứu này

KẾT QUẢ

Dịch tễ chung

Sáu mươi bốn bệnh nhân đái tháo đường type 2 (nam/nữ = 30/34) được đưa vào nghiên cứu này với tuổi trung bình là 59,8 ± 8,7 năm. Sau cùng, 60 bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu này và 4 người bị loại ra. Nguyên nhân loại ra là do xảy ra các biến cố nặng (một bệnh nhân bị chấn thương đầu và một bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim), không tuân thủ (một bệnh nhân), và không đủ hiệu quả điều trị (một bệnh nhân).

Hiệu quả của Indapamide SR trên huyết áp

Những thay đổi có ý nghĩa trong nhóm dùng indapamide khi đo huyết áp tư thế đứng không chỉ đối với HATT (154,7 ± 9,4 mmHg so với 134,4 ± 5,1 mmHg, P < 0,001), mà còn cả đối với HATTr (94 ± 2,9 mmHg và 82 ± 4 mmHg, P < 0,001), không thấy những thay đổi này trong nhóm dùng giả dược. Việc hạ huyết áp trong tư thế nằm ngửa cũng được ghi nhận trên HATT (154,9 ± 9,8 mmHg so với 135,1 ± 4,9 mmHg, P < 0,001) và HATTr (94,6 ± 3,6 mmHg so với 82,1 ± 4,7 mm Hg, P < 0,001) (Bảng 1). Không có sự thay đổi về nhịp tim ở tư thế đứng và nằm ngửa. Theo máy đo huyết áp lưu động 24h, trong nhóm dùng indapamide, có sự giảm đáng kể huyết áp trung bình trong cả ngày (HATT trung bình/HATTr trung bình) (148,9 ± 19,3 mmHg so với 135,7 ± 12,6 mmHg và 87,6 ± 11,3 mmHg so với 79,6 ± 8,9 mmHg, P < 0,001, tương ứng) và huyết áp động mạch trung bình cả ngày (MAP) (109 ± 12,7 mmHg so với 98,7 ± 8,2 mmHg, P < 0,001), nhưng không thấy những thay đổi này trong nhóm dùng giả dược (Bảng 2). Ngoài ra còn ghi nhận được sự giảm có ý nghĩa HATT, HATTr trung bình và huyết áp trung bình (MAP) vào ban ngày và ban đêm ở nhóm dùng indapamide (Bảng 2).

Tỷ lệ đáy-đỉnh các của HATT (0,55), HATTr (0,51) và MAP (0,61) cao hơn so với 0,5.

Bảng 1: Thay đổi huyết áp và nhịp tim tư thế đứng và tư thế nằm trước và sau điều trị bằng Indapamide SR 1.5 mg hoặc giả dược

Chú thích:       HATT:huyết áp tâm thu       HATTr: Huyết áp tâm trương

            * p < 0,001 so sánh trước và sau khi dùng Indapamide

Bảng 2: Thay đổi chỉ số huyết áp lưu động trước và sau điều trị bằng Indapamide SR 1.5 mg hoặc giả dược

Chú thích:       HALĐ: huyết áp lưu động     HATT tb: huyết áp tâm thu trung bình  

                        HATTr tb: huyết áp tâm trương trung bình 

                   HATB tb: huyết áp trung bình trung bình

                        * p < 0,001 so sánh trước và sau điều trị Indapamide

Ảnh hưởng của Indapamide trên chuyển hóa glucose

Không có khác biệt có ý nghĩa về đường huyết, insulin, và mức HbAlc ở cả hai nhóm (Bảng 3). Về chuyển hóa glucose, không có thay đổi đáng kể trong cả hai nhóm ở các mẫu test dung nạp glucose tĩnh mạch liên tục (SI, EG, và AIR) (Bảng 3).

Ảnh hưởng của Indapamide về chỉ số sinh hóa

Không có khác biệt trong các chỉ số sinh hóa máu bao gồm kali, acid uric, ALT, AST, BUN, Cr, và lipid (cholesterol toàn phần, triglyceride, HDL-cholesterol) trước và sau điều trị ở cả hai nhóm.

Bảng 3: Thay đổi đường máu và Insulin máu và các kết quả thu được từ nghiệm pháp FSIGT trước và sau điều trị bằng Indapamide SR 1.5 mg hoặc giả dược

Chú thích:      FISGT: test dung nạp glucose tĩnh mạch liên tục hiệu chỉnh theo Insulin

BÀN LUẬN

Chúng ta biết rằng thuốc điều trị hạ áp ở bệnh nhân đái tháo đường nên được sử dụng thận trọng. Báo cáo đầu tiên về tác dụng hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu thiazide chỉ ra rằng thuốc lợi tiểu nhóm thiazide có thể gây rối loạn dung nạp đường huyết và có thể làm xuất hiện bệnh ĐTĐ hoặc làm nặng thêm bệnh ĐTĐ từ trước, đặc biệt ở người cao tuổi có thể xảy ra sự tiến triển xấu nhanh của quá trình chuyển hóa carbohydrate. Cơ chế giảm dung nạp glucose của thiazide chỉ mới sáng tỏ một phần, nhưng đã được chứng minh là có liên quan với hạ kali máu, dẫn đến thiếu hụt insulin trong máu, giảm đáp ứng của tế bào beta với kích thích glucose hoặc giảm chuyển hóa proinsulin. Indapamide không có tác dụng tương tự trên nồng độ kali huyết như thiazide nên có thể giải thích thuốc không ảnh hưởng xấu đến sự dung nạp glucose. Sau khi xem xét tất cả các báo cáo trước đây, nghiên cứu của chúng tôi lần đầu tiên sử dụng một phương pháp khoa học hơn để đánh giá ảnh hưởng của indapamide đến quá trình chuyển hóa glucose (mức độ nhạy với insulin và chức năng tế bào beta). Không có khác biệt có ý nghĩa về đường huyết lúc đói, đường huyết sau ăn, và HbA1c sau liệu pháp điều trị 2,5 mg của indapamide hàng ngày. Nghiên cứu này xác nhận thêm rằng 1,5 mg indapamide SR không chỉ có hiệu quả hạ huyết áp, mà còn không gây suy giảm dung nạp glucose và mất kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có tăng huyết áp. Các chỉ số sinh hóa thường gặp trong bệnh nhân ĐTĐ type 2 (cholesterol toàn phần, triglycerid và HDL-cholesterol) cũng cho thấy khả năng dung nạp tốt đối với indapamide.

Không có khác biệt có ý nghĩa trong nồng độ natri, kali, clorua, canxi và axit uric huyết tương ở các bệnh nhân. Nhiều nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng không có hoặc hạ kali máu rất ít khi điều trị với indapamide 2,5 mg/ngày. Tác động tối thiểu trên nồng độ kali huyết tương của indapamide đặc biệt có lợi ở bệnh nhân ĐTĐ có kèm tăng huyết áp bởi tình trạng hạ kali máu có thể ức chế giải phóng insulin dẫn tới sự rối loạn dung nạp carbohydrate.

Việc giảm huyết áp lâu dài thu được trong nghiên cứu của chúng tôi là tương tự như với những phương pháp điều trị hạ huyết áp khác và với các báo cáo trước đây sử dụng indapamide. Tuy nhiên, không giống như các thuốc lợi tiểu thiazide và một số thuốc chẹn beta, indapamide không làm thay đổi đáng kể nồng độ cholesterol, triglycerid và HDL-cholesterol huyết tương. Điều này thống nhất với một số báo cáo trước đó. Indapamide có tác dụng lợi tiểu; bên cạnh đó Indapamide cũng là một thuốc giãn mạch mạnh được biết đến bởi cả hai cơ chế kháng adrenergic và đối kháng kênh canxi, như đã chứng minh bằng thực nghiệm trên động vật. Những tác dụng này có thể liên quan đến các thay đổi lipoprotein đã báo cáo trước đó. Những lợi ích này đã giải thích sự giảm nguy cơ bệnh mạch vành trong hầu hết các nghiên cứu dịch tễ học và nghiên cứu can thiệp. Ngoài ra, huyết áp lưu động 24h cho thấy rằng liều chuẩn là 1,5 mg indapamide SR một lần hàng ngày giúp duy trì sự kiểm soát HA trong 24 giờ, do đó giúp bệnh nhân tuân thủ tốt. Nồng độ ổn định đạt được trong vòng 3 – 4 ngày sau khi bắt đầu điều trị indapamide SR và không có tình trạng tích liều thuốc ở những bệnh nhân suy thận với nhiều mức độ khác nhau. Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng indapamide có thể làm giảm huyết áp và bài tiết albumin mà không ảnh hưởng đến mức lọc cầu thận ở cả người huyết áp bình thường và bệnh nhân tăng huyết áp có albumin niệu vi lượng.

Tóm lại, indapamide SR 1,5 mg có hiệu quả hạ huyết áp an toàn cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tăng huyết áp nhẹ đến trung bình. Lợi thế của thuốc bao gồm giảm huyết áp bền vững, ít tác dụng phụ trên nồng độ lipid, glucose, kali máu, và hiệu quả về chi phí của 1,5 mg indapamide SR trong điều trị hạ huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ type 2.

(Nguồn: Am J Hypertens 2003; 16: 623-628 © 2003)