1. Mục đích phối hợp thuốc
Phối hợp thuốc đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nặng, như bệnh nhiễm trùng, bệnh lý ung thư hay bệnh suy giảm miễn dịch [1]. Trong bệnh lý tim mạch, đặc biệt trong bệnh lý mạch
PGS.TS Võ Thành Nhân
Trưởng khoa Tim mạch can thiệp – BV Chợ rẫy
BS. Hoàng Văn Sỹ
Khoa Tim mạch can thiệp – BV Chợ rẫy
1. Mục đích phối hợp thuốc
Phối hợp thuốc đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nặng, như bệnh nhiễm trùng, bệnh lý ung thư hay bệnh suy giảm miễn dịch [1]. Trong bệnh lý tim mạch, đặc biệt trong bệnh lý mạch vành thường phối hợp hai hay nhiều nhóm thuốc như nhóm thuốc chống kết tập tiều cầu, nhóm thuốc chống đau thắt ngực (chẹn kênh canxi, chẹn beta giao cảm, nitrat), nhóm thuốc ức chế men chuyển, và statin. Sự phối hợp các nhóm thuốc này với các mục tiêu điều trị khác nhau nhằm phòng ngừa các biến cố mạch máu.
Thông thường, các nhà điều trị chủ động phối hợp thuốc nhằm khai thác tương tác thuốc theo hướng có lợi, tức nhằm đạt được (1) hiệu quả điều trị hiệp đồng, (2) giảm liều thuốc sử dụng qua đó giảm độc tính của thuốc, (3) giảm các tác dụng phụ của từng thuốc khi điều trị kết hợp, và (4) giảm xuống mức tối thiểu hay làm chậm lại sự đề kháng thuốc.
Phân tích nhóm của nghiên cứu EUROPA đã khám phá tác động hiệp đồng lâm sàng giữa perindopril và chẹn kênh canxi trong chiến lược phòng ngừa biến cố tim mạch ở bệnh nhân có bệnh mạch vành.
2. Cơ sở phối hợp thuốc
Sự tương tác giữa thuốc ức chế men chuyển và chẹn canxi về mặt dược động học đã được xác định. Thuốc chẹn kênh canxi kích thích hệ thần kinh giao cảm trung ương và qua đó gián tiếp kích thích hệ renin-agiotensin. Trong khi đó thuốc ức chế men chuyển có tác dụng ngược lại. Phối hợp thuốc cũng có tác động trên tác dụng phụ của hai thuốc. Ức chế men chuyển làm giảm tác dụng phù chân của chẹn canxi, trong khi tác dụng bất lợi ho của thuốc ức chế men chuyển giảm khi phối hợp với thuốc chẹn canxi. Người ta cũng chờ đợi rằng sự phối hợp giữa đặc tính bảo vệ tim của perindopril và đặc tính chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ của chẹn canxi có thể đưa tới một hiệu quả tác dụng hiệp đồng trên lâm sàng.
Khi phối hợp hai thuốc có thể có tác dụng hiệp lực cộng (addition), tức hoạt tính của thuốc phối hợp bằng tổng hoạt tính của mỗi thuốc khi dùng riêng lẻ; hay có tác dụng hiệp đồng bội tăng (synergism), tức hoạt tính của thuốc phối hợp lớn hơn tổng hoạt tính của mỗi thuốc khi dùng riêng lẻ [2]. Đây là tương tác thuốc được khai thác rất nhiều trong điều trị. Thực ra vẫn chưa có một định nghĩa thống nhất về hiệp đồng bội tăng. Tuy nhiên từ hơn 300 các thuật toán chuyên biệt về cơ chế tương tác thuốc, nhìn chung người ta thống nhất là hiệp đồng bội tăng có hiệu quả lớn hơn hiệp động cộng và hiệp đồng đối kháng có hiệu quả nhỏ hơn hiệp đồng cộng. Điều này có ý nghĩa quan trọng trong nghiên cứu lẫn trong điều trị lâm sàng. Hiệp đồng bội tăng lâm sàng (clinical synergy) nhằm chỉ ra hiệu quả lâm sàng có lợi khi phối hợp hai hay nhiều thuốc. Đây là mục tiêu mà tác giả Bertrand, người đầu tiên trong nghiên cứu của mình, đã cho thấy hiệu quả hiệp đồng bội tăng giữa perindopril và chẹn canxi trong khi phân tích tử vong và biến cố tim mạch ở nhóm được cho perindopril thêm vào trên những bệnh nhân bệnh mạch vành đang điều trị với chẹn canxi.
3. Phương pháp đánh giá hiệp đồng thuốc
Có nhiều phương trình tương tác thuốc được đưa ra nhằm phát hiện tương tác thuốc khi phối hợp hai hay nhiều thuốc. Hầu hết được sử dụng trên in vitro. Phương pháp được sử dụng nhiều là phương pháp Chou-Talalay [2]. Tác giả Ting-Chao Chouđã đưa ra phương pháp đánh giá hiệu quả tương tác giữa hai thuốc qua chỉ số kết hợp (CI = combination index). Phương pháp Chou-Talalay định nghĩa nếu chỉ số CI = 1 ta có tương tác hiệp đồng cộng, nếu CI < 1 có hiệp động bội tăng và nếu CI > 1 tương tác đối kháng. Tuy vậy, liệu có thể phát hiện tương tác hiệp đồng trong các thử nghiệm lâm sàng hay trên thực tế lâm sàng hay không? Câu trả lời nói chung là không đối với các bệnh mạn tính. Điều này dựa trên các lý do về khoa học, thực hành và y đức. Hầu hết các tương tác đồng vận lâm sàng không được hỗ trợ bởi các dữ liệu cụ thể, đặc biệt khi chỉ một liều duy nhất cho một thuốc được sử dụng.
Trong nghiên cứu nhóm nghiên cứu EUROPA này, tác giả sử dụng tỉ số rủi ro để đánh giá tác dụng hiệp đồng khi phối hợp hai thuốc này. Hiệp đồng lâm sàng được định nghĩa nếu tỉ số rủi ro trong nhóm bệnh nhân dùng thuốc phối hợp nhỏ hơn tích số giữa nhóm bệnh nhân chỉ sử dụng perindopril và nhóm bệnh nhân chỉ sử dụng chẹn canxi [4]. Có lẽ đây là lần đầu tiên một thử nghiệm lâm sàng phát hiện một tương tác hiệp đồng qua một thông số cụ thể. Tỉ số rủi ro, tức nguy cơ xuất hiện biến cố tim mạch, khi phối hợp perindopril với chẹn canxi, thấp hơn so với khi chỉ sử dụng đơn độc perindopril, hay đơn độc chẹn canxi, cũng như thấp hơn tích số của hai tỉ số rủi do đơn độc. Như vậy về mặt lý thuyết, khi phối hợp perindopril với chẹn canxi, tỉ số rủi ro trên tiêu chí chính là 0.76, tức giảm nguy cơ các biến cố mạch máu chính 24%; nhưng thực sự tỉ số rủi ro trên lâm sàng là 0.60, nghĩa là thực tế trên lâm sàng, khi phối hợp hai thuốc trên nguy cơ bị biếm cố mạch máu giảm tới 40%. Điều này cho thấy tương tác hiệp đồng bội tăng giữa perindipril và chẹn canxi. Ấn tượng hơn nữa là sau khi điều chỉnh các biến số nhân chủng học cũng như các phương pháp và thuốc điều trị phối hợp khác, tỉ số rủi ro thực sự thấp hơn, tức giảm nguy cơ biến cố tim mạch nhiều hơn nữa, giảm tới 50% nguy cơ biến cố tim mạch thay vì 40% khi chưa điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu khác.
Hiệp đồng lâm sàng của perindopril với chẹn canxi đã được chứng minh trong nghiên cứu này sau khi đã điều chỉnh các biến số về mức huyết áp ban đầu. Do vậy người ta cho rằng, ngoài yếu tố tác động lên huyết áp, còn có một cơ chế nào khác của perindopril. Để giải thích cho hiệu quả này, giả thuyết cho rằng cơ chế có thể liên quan tới huyết áp trung tâm động mạch chủ. Hạ huyết áp trung tâm đã được chứng minh có lợi trên tử vong do tim khi so sánh amplodipin/perindopril với chẹn beta giao cảm/lợi tiểu thiazide trong nghiên cứu ASCOT [5]. Khả năng làm giảm huyết áp của ức chế men chuyến và chẹn canxi đã được biết rõ, và không có lý do gì mà giả thuyết thuốc này cũng có thể có tác dụng trên tuần hoàn trung tâm.
Tác giả cũng đã tìm kiến một hiệu ứng đồng vận của perindopril và chẹn canxi trên xơ vữa động mạch. Cùng với việc giảm thể tích mảng xơ vữa không vôi hóa, perindopril cũng có tác dụng tốt trên chức năng nội mạc đã được chứng minh trong nghiên cứu EUROPA. Nghiên cứu CAMELOT cũng đã cho thấy, so với giả dược, chẹn canxi có xu hướng làm thoái triển mảng xơ vữa [6]. Tuy nhiên, thử nghiệm ACTION lại không cho thấy hiệu quả của chẹn canxi nifedipine trong phòng ngừa tử vong tim. Do vậy cần có nghiên cứu để chứng minh cơ chế hiệp đồng bội tăng giữa ức chế men chuyển và chẹn kênh canxi [7].
4. Lợi ích của phối hợp giữa perindopril và chẹn canxi có mở rộng cho các thuốc cùng nhóm hay không?
Việc thuốc ức chế men chuyển không có hiệu ứng nhóm trong phòng ngừa thứ phát bệnh mạch vành mạn đã được chấp nhận rộng rãi [8]. Kết quả khác nhau giữa perindopril và các thuốc ức chế men chuyển khác cùng nhóm là do hiệu quả khác nhau trên chức năng nội mạc, cũng như sự khác nhau vế hoạt tính chống chết tế bào chương trình và sự chọn lọc vị trí gắn kết. Ngay cả thuốc chẹn canxi cũng không có hiệu ứng đồng nhất trong nhóm, như việc không hiệu quả của nifedipin trong nghiên cứu ACTION trái với bằng chứng hiệu quả chống xơ vữa của amlodipine.
Nghiên cứu ASCOT và nghiên cứu INVEST cũng cho thấy một sự thiếu hiệu ứng nhóm chuyên biệt khi phối hợp một ức chế men chuyển với một chẹn canxi. Nghiên cứu ASCOT cho thấy lợi ích của phối hợp perindopril và amlodipin trên tử vong do mọi nguyên nhân, biến cố tim mạch và đột quỵ đáng kể so với chế độ phối hợp chẹn beta giao cảm và lợi tiểu thiazide. Ngược lại, thử nghiệm INVEST cũng đã cho thấy không có sự khác nhau về tử vong chung hay tử vong tim mạch hay các biến cố khác giữa ức chế men chuyển trandolapril phố hợp với verapamil so với chẹn beta và lợi tiểu [9]. Sự khác nhau chính giữa nghiên cứu INVEST và nghiên cứu EUROPA là thuốc sử dụng trong nghiên cứu. Trong nghiên cứu EUROPA chẹn canxi không được mã hóa nhưng phần lớn, gần ½ bệnh nhân, có sử dụng chẹn beta, do vậy về lý thuyết có thể loại chẹn canxi nondihydropyridine (verapamil hay diltiazem) trong toa thuốc. Điều này có nghĩa phần lớn bệnh nhân đang điều trị với chẹn canxi dihydropyridine (amlodipine chẳng hạn). Như vậy có thể lý giải việc phối hợp thêm perindopril với chẹn canxi dihydropyridine trong nghiên cứu EUROPA có hiệu quả trong bệnh mạch vành mạn. Trái lại, nghiên cứu INVEST thất bại chứng minh hiệu quả trong bệnh mạch vành mạn khi phối hợp ức chế men chuyển trandolapril với chẹn canxi nondihydropyridine.
Kết quả nghiên cứu đã cho thấy lợi ích trong dự hậu tử vong tim mạch trong việc phối hợp perindopril với chẹn canxi trong bệnh mạch vành mạn. Sự kết hợp hai thuốc này với liều cố định được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp có thuận lợi vế tính dung nạp và sự tuân thủ của bệnh nhân. Gần đây, viên thuốc phối hợp liều cố định perindopril/amodipine đã được cho phép lưu hành trong chỉ định tăng huyết áp và hoặc bệnh mạch vành ổn định.
5. Hạn chế của nghiên cứu:
Hạn chế của nghiên cứu: thiết kế nghiên cứu hồi cứu, các nhóm không ngẫu nhiên với sụ khác nhau về đặc điểm nhân chủng học và kích thước mẫu nhóm khác nhau; chẹn canxi không được mã hóa. Tuy vậy, nghiên cứu EUROPA với dân số nghiên cứu lớn đủ tạo ra kết quả có ý nghĩa. Hạn chế cuối cùng sụ đồng vận không được đánh giá bằng các phương trình do không đủ độ mạnh nên chỉ phát hiện bằng chứng đồng vận lâm sàng.
Kết luận
Nghiên cứu EUROPA đã cho thấy sự phối hợp giữa perindopril và chẹn canxi nhóm dihydropyridine trong bệnh mạch vành mạn có hiệu quả phòng ngừa các biếm cố mạch máu như tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ ttim không tử ving và ngưng tim. Sự phối hợp này đưa tới một sự tương tác hiệp động bội tăng lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
1. Tam, V.H., et al., Novel approach to characterization of combined pharmacodynamic effects of antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother, 2004. 48(11): p. 4315-21.
2. Tallarida, R.J., Drug synergism: its detection and applications. J Pharmacol Exp Ther, 2001. 298(3): p. 865-72.
3. Chou, T.C., Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method. Cancer Res. 70(2): p. 440-6.
4. Bertrand, M.E., et al., Clinical synergy of perindopril and calcium-channel blocker in the prevention of cardiac events and mortality in patients with coronary artery disease. Post hoc analysis of the EUROPA study. Am Heart J. 159(5): p. 795-802.
5. Williams, B., et al., Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation, 2006. 113(9): p. 1213-25.
6. Nissen, S.E., et al., Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA, 2004. 292(18): p. 2217-25.
7. Poole-Wilson, P.A., et al., Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet, 2004. 364(9437): p. 849-57.
8. Braunwald, E., et al., Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med, 2004. 351(20): p. 2058-68.
9. Pepine, C.J., et al., A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA, 2003. 290(21): p. 2805-16.
