Giảm nguy cơ mạch máu tồn dư trong rối loạn Lipid sinh xơ vữa: Từ đây chúng ta sẽ đi đâu?

Nguy cơ mạch máu tồn dư (NCMMTD) là nguy cơ xảy ra tai biến mạch máu hoặc sự tiến triển của tổn thương mạch máu vẫn duy trì dù đã điều trị chuẩn mực. NCMMTD được nhận diện bởi các nguy cơ tim mạch hoặc hội chứng chuyển hóa. Có thể giảm đáng kể tỉ lệ

Michel P Hermans

Jean-Charles Fruchart

Jean-Charles Fruchart: Giáo sư Viện Pasteur Lille

Trường Đại Học Lille, Pháp. Chủ tịch Quỹ tài trợ R³i.

Chủ tịch Hiệp hội xơ vữa động mạch quốc tế. Chủ tịch và sáng lập viên Genfit.

Tóm tắt

Nguy cơ mạch máu tồn dư (NCMMTD) là nguy cơ xảy ra tai biến mạch máu hoặc sự tiến triển của tổn thương mạch máu vẫn duy trì dù đã điều trị chuẩn mực. NCMMTD được nhận diện bởi các nguy cơ tim mạch hoặc hội chứng chuyển hóa. Có thể giảm đáng kể tỉ lệ NCMMTD nhờ giải quyết các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi, như rối loạn lipid sinh xơ vữa (RLLSXV). Tiêu chuẩn của RLLSXV là tăng triglyceride và giảm HDL, tăng sản xuất quá mức VLDL do đề kháng insulin / tăng insulin máu. RLLSXV có thể đạt mục tiêu điều trị nhờ can thiệp lối sống, fibrate hoặc nicotinic acid. RLLSXV góp phần cho NCMMTD ở bệnh mạch máu lớn và nhỏ trong đái tháo đường týp 2, thậm chí khi LDL đã được kiểm soát. Thử nghiệm ACCORD Lipid chứng minh NCMMTD ở mạch máu lớn, chiếm tỉ lệ cao trong đái tháo đường týp 2, sẽ giảm khi dùng fenofibrate cho bệnh nhân có rối loạn lipid. Fenofibrate cũng làm giảm NCMMTD trong bệnh lý võng mạc, bất chấp mức non-LDL. Các thử nghiệm đang thực hiện sẽ xác định vấn đề nhắm mục tiêu HDL thấp bằng niacin làm giảm NCMMTD ở bệnh nhân nguy cơ cao.

Giới thiệu

Tác động lên bệnh lý tim mạch qua nhận diện và giảm các yếu tố nguy cơ đã gặt hái kết quả lớn trong vài thập kỷ qua, đặc biệt trong tăng cholesterol máu. Các hướng dẫn điều trị chuẩn hiện nay nhấn mạnh tầm quan trọng của can thiệp nhiều yếu tố hướng đến LDL đạt mức khuyến cáo, huyết áp ổn định và kiểm soát đường huyết tốt.

Tầm quan trọng của xác định NCMMTD trong dân số nguy cơ cao dựa trên các vấn đề:

• Phần lớn NCMMTD vẫn có thể thay đổi;
• Nguyên nhân chủ yếu của NCMMTD liên quan đến lipid;
• NCMMTD giảm thông qua thay đổi lối sống hoặc dùng thuốc.

Định nghĩa toàn diện của NCMMTD: “nguy cơ còn tồn dư của các biến cố mạch máu mới mắc hoặc tiến triển của tổn thương mạch máu đã xác lập vẫn còn tồn tại ở bệnh nhân đã tuân thủ điều trị chuẩn, gồm nguy cơ từ các yếu tố nguy cơ sẵn có như rối loạn lipid, tăng huyết áp, tình trạng viêm, lối sống không lành mạnh và nguy cơ liên quan đến các yếu tố nguy cơ mới hoặc đang nổi”.

Nguy cơ tồn dư ở mạch máu nhỏ và mạch máu lớn

Các biến cố mới mắc của bệnh động mạch vành, mạch máu não hoặc động mạch ngoại biên gia tăng do các yếu tố NCMMTD có thể ảnh hưởng lên mạch máu lớn. Ngoài tỉ lệ lưu hành và mới mắc cao của bệnh lý mạch máu lớn, bệnh nhân đái tháo đường týp 2 biểu hiện biến chứng kéo dài đặc hiệu của tăng đường huyết mạn lên mạch máu nhỏ (biến chứng đái tháo đường) như bệnh lý võng mạc, thận và thần kinh. Các biến chứng mạch máu trong đái tháo đường týp 2, như bệnh động mạch ngoại vi, thần kinh và rối loạn cương, thường tăng do kết hợp của tổn thương mạch máu lớn và mạch máu nhỏ.

Yếu tố nguy cơ mới / đang nổi

Có sự gia tăng số yếu tố nguy cơ trong vài thập kỷ gần đây, trong đó vài thông số được đánh giá lâm sàng thường quy như apoB₁₀₀, non-HDL hoặc C-reactive protein độ nhạy cao. Vài yếu tố nguy cơ mới được đề nghị do hiệu suất đánh giá trong đo lường cao hơn  một số yếu tố nguy cơ quy ước (ví dụ, apoB₁₀₀ hoặc non-HDL, cho cái nhìn cao hơn và / hoặc bổ sung thêm về nguy cơ liên quan LDL [yếu tố nguy cơ thường quy]). Các yếu tố nguy cơ đang nổi khác cũng cung cấp yếu tố thông tin hữu ích liên quan đến tiến triển sinh lý bệnh khác, như tình trạng viêm nhẹ dưới lâm sàng hệ thống hoặc mãng vữa không ổn định, mà các yếu tố nguy cơ thường quy không nhận diện được.

RLLSXV sau dùng statin

Rối loạn lipid chi phối 54% nguy cơ qui trách cho dân số mắc bệnh động mạch vành theo nghiên cứu INTERHEART. Đây là nghiên cứu bệnh chứng toàn cầu đánh giá rối loạn lipid từ tỉ lệ 2 apolipoprotein chính: apoB₁₀₀ và apoA-I. Hướng dẫn kiểm soát rối loạn lipid, gồm bệnh nhân đái tháo đường týp 2, chủ yếu tập trung giảm tình trạng tăng cholestrol máu (mức cholesterol kết hợp với các lipoprotein lưu hành sinh xơ vữa chính, lipoprotein gắn apoB₁₀₀ [chủ yếu LDL] và / hoặc cholesterol toàn phần). Tất cả các hướng dẫn lớn khuyến cáo điều trị tích cực LDL ở bệnh nhân tăng choletrerol máu trong phòng ngừa bệnh lý tim mạch nguyên phát hoặc thứ phát.

Thực tế trong kiểm soát LDL, statin thường là chọn lựa đầu tiên khi can thiệp lối sống không đạt hiệu quả. Dù được hướng dẫn rõ ràng, nhiều bệnh nhân đang dùng statin vẫn không đạt được mục tiêu LDL. Tỉ lệ lưu hành và các yếu tố liên quan đến LDL không đạt mục tiêu được thảo luận trong báo cáo nghiên cứu CEPHEUS. Giảm nguy cơ tương đối bệnh tim mạch sau điều trị statin khoảng 25 – 35%  tùy mức độ nguy cơ. Trong lúc hạ thấp LDL với statin liều cao hoặc ezetimibe, cho phép giảm nguy cơ bệnh tim mạch và đạt được mục tiêu, đã bỏ qua NCMMTD liên quan lipid do các thành phần non-LDL bất thường, vốn không giải quyết được hoặc ít cải thiện bởi statin.

Một phần đáng kể các bất thường lipid sau dùng statin kết hợp với NCMMTD xuất hiện do mức độ bất thường của lipoprotein giàu triglyceride, các hạt còn lại của nó và do giảm số lượng và / hoặc chức năng của HDL. Các non-LDL lipoprotein là tác động chính cho việc vận chuyển triglyceride từ gan hoặc ruột đến các cơ quan tiêu thụ triglyceride và cho việc vận chuyển cholesterol ngược về gan. RLLSXV thường gặp ở bệnh nhân được điều trị LDL cao, và là tác động quan trọng của nguy cơ tuyệt đối và tương đối bệnh tim mạch, ngay cả khi LDL đạt mục tiêu điều trị.

RLLSXV và tình trạng chuyển hóa tim

Tình trạng kháng insulin, như trong béo phì trung tâm, đái tháo đường týp 2 hoặc hội chứng chuyển hóa kết hợp chặt chẽ với RLLSXV. Các yếu tố hỗ trợ tăng insulin máu mạn tính trong đề kháng insulin được minh họa ở hình 1. Phần lớn đái tháo đường týp 2 đi kèm với tỉ lệ lưu hành cao của hội chứng chuyển hóa, còn hội chứng chuyển hóa sẽ dự đoán nguy cơ cao của đái tháo đường týp 2 tiến triển. RLLSXV gồm 2 trong 5 tiêu chuẩn của hội chứng chuyển hóa và rõ ràng đóng góp chính cho NCMMTD trong hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường týp 2. Do đó, hội chứng chuyển hóa và RLLSXV là nguồn gốc, đồng thời là yếu tố để dự đoán nguy cơ bệnh tim mạch toàn bộ, ngoài LDL cao hoặc các yếu tố nguy cơ chuẩn khác, cũng như tác động chồng chéo lẫn nhau giữa chúng.

Hình 1. Các yếu tố chính hỗ trợ tăng insulin máu mạn tính

Tăng cholesterol LDL với rối loạn lipid non-LDL

Các hướng dẫn và khuyến cáo gần đây ngày càng nhấn mạnh các thành phần non-LDL của rối loạn lipid, đặc biệt tăng triglycerid và / hoặc giảm HDL cần được đánh giá và giải quyết ở các nhóm phụ có nguy cơ bệnh tim mạch cao khi LDL đạt mục tiêu. Các chỉ số lipid và lipoprotein quan trọng ở bệnh nhân có nguy cơ chuyển hóa tim tăng gồm:

• LDL (thường được đánh giá thấp từ công thức Friedewald có tăng triglyceride);
• HDL;
• Triglyceride đói (đại diện cho VLDL và các lipoprotein giàu triglyceride khác).

Ngoài ra:

• Non-HDL (Ước lượng của cholesterol kết hợp với tất cả các hạt sinh xơ vữa gắn apoB – liên quan đặc biệt khi triglyceride tăng, vì khi đó theo công thức Friedewald LDL có xu hướng bị đánh giá thấp, tỉ lệ kết cấu triglyceride:cholesterol của các lipoprotein gắn apoB₁₀₀ giàu triglyceride thường khoảng 1:5);
• ApoB₁₀₀ (đại điện tải gánh toàn bộ của VLDL, lipoprotein tỉ trọng trung bình [tương ứng với pre-LDL và các hạt còn lại của VLDL], LDL và Lp[a]);
• ApoA-I (đại diện cho HDL);
• Triglyceride sau ăn (đánh giá sự đồng hiện của VLDL, IDL và chylomicron);
• Số lượng và/ hoặc kích thước LDL;
• Lp(a).

Bất thường lipid trong rối loạn RLLSXV

RLLSXV thường gặp có LDL chỉ nhỉnh cao (ví dụ LDL nhỏ, đậm đặc chiếm ưu thế). Ngoài 2 bất thường non-LDL (tăng triglyceride và giảm HDL), một loạt các bất thường về số lượng và chất lượng lipoprotein trong RLLSXV, thường bị bỏ qua do chúng không được hiển thị trong các phép đo lipid chuẩn. Các bất thường của RLLSXV bao gồm:

• Giảm kích thước LDL, thường che khuất sự gia tăng tuyệt đối số lượng hạt LDL (sự giảm kích thước như thế cũng thường là dấu hiệu bỏ qua sự hiện diện các lipoprotein giàu triglyceride sinh xơ vữa);
• Sự gia tăng khi đói và / hoặc sau ăn của các lipoprotein gắn apoB₄₈ và/ hoặc apoB₁₀₀ giàu triglyceride và các hạt còn lại của chúng;
• Sự gia tăng tuyệt đối sản xuất VLDL ở gan;
• Sự thay đổi tương đối theo hướng sản xuất quá mức các VLDL gắn apoC-III sinh xơ vữa cao;
• Sự thay đổi bất lợi của HDL ảnh hưởng đến khả năng chống sinh xơ vữa và làm giảm tuổi thọ (ví dụ phân nhóm bảo vệ xơ vữa mạch ít hơn, giàu triglyceride, giảm thời gian bán hủy và giảm sản xuất HDL).

Cơ chế RLLSXV

Bệnh sinh của RLLSXV khởi đầu bằng tín hiệu insulin bất thường trong đề kháng insulin và từ tác động chuyển hóa ngược của giảm tín hiệu insulin hạ lưu và / hoặc của tăng quá mức tín hiệu insulin đáp ứng tăng insulin máu bù trừ. Các đáp ứng đối lập kép như vậy xảy ra tại nhiều tế bào và cơ quan tham gia tổng hợp và chuyển hóa lipoprotein, như ở gan, biểu hiện con đường chuyển hoá nhạy insulin và kháng insulin.

Trình tự dẫn đến RLLSXV bắt đầu bằng sự gia tăng protein gắn yếu tố điều hòa sterol, cùng với khởi động sự tổng hợp chất béo và tăng hoạt động protein vận chuyển triglyceride ở ti thể (bảng 1).

Bảng 1. Các yếu tố quyết định sự gắn kết và bài tiết VLDL, và quá trình ảnh hưởng đến sản xuất quá mức VLDL trong tình trạng kháng insulin và tăng insulin bù trừ.

Hiệu lực quá mức của acid béo tự do (nguồn gốc thượng nguồn) từ đề kháng insulin mắc phải tại mô mỡ và sự thuỷ phân chất béo quá mức sẽ kích thích gan sản xuất quá mức VLDL giàu triglyceride gắn apoB₁₀₀; đây là nguồn chính của tăng triglyceride máu trong RLLSXV. Có sự kích thích vận chuyển kéo dài triglyceride từ VLDL đến LDL và HDL, qua trao đổi cholesterol ester nhờ protein vận chuyển cholesterol ester, đây là một trong 2 con đường chính của vận chuyển cholesterol ester ngược. Sau đó, LDL giàu triglyceride và HDL giàu triglyceride sẽ được lipase tại gan phóng thích triglyceride làm cho HDL nhỏ lại, đậm đặc, giảm khả năng bảo vệ chống sinh xơ vữa, suy giảm chức năng và đời sống ngắn; hoặc dễ sinh xơ vữa hơn do LDL tăng số lượng hoặc dễ oxy hóa. Tiến trình ảnh hưởng về chất và lượng lên tổng hợp lipoprotein và kết quả trong RLLSXV được mô tả ở bảng 2.

Bảng 2. Tiến trình về chất và lượng trong RLLSXV ảnh hưởng lên tổng hợp lipoprotein và hệ quả.

Tổng số lớn hơn các thành phần

Tăng triglyceride máu được quan sát trong RLLSXV, dù diễn tiến chậm nhưng là sự hợp nhất đại diện phản ánh nhiều tiến trình bất thường trong xơ vữa động mạch và huyết khối xơ vữa:

• Tăng sản xuất VLDL kèm tăng tỉ lệ apoC-III : VLDL;
• Tỉ lệ cao hơn của các hạt còn lại lipoprotein tỉ trọng trung bình giàu triglyceride;
• Làm giàu triglyceride cho LDL;
• Làm giàu triglyceride cho HDL.

Ngược lại, giảm HDL trong RLLSXV phản ánh:

• Giảm số lượng HDL cần cho vận chuyển cholesterol ngược;
• Giảm chức năng và tuổi thọ HDL;
• Tỉ lệ cao hơn HDL nhỏ, đậm đặc, giảm khả năng bảo vệ chống sinh xơ vữa hoặc tiền sinh xơ vữa (HDL₃).

Nhiều bất thường cơ bản, chồng chéo và đôi khi tương tác thuận với nhau về số lượng và chất lượng của lipoprotein tạo nên nét đặc trưng của RLLSXV được mô tả trong bảng 3.

Bảng 3. Yếu tố quyết định cơ bản của rối loạn lipid và rối loạn lipoprotein sinh xơ vữa.

Dấu hiệu phân biệt của RLLSXV gồm tăng triglyceride khi đói kèm với giảm HDL. Các bất thường khác kết hợp với RLLSXV gồm LDL nhỏ, đậm đặc và dễ oxy hoá, mức LDL bình thường hoặc tăng, tăng apoB₁₀₀ và giảm apoA1. Ngoài ra, tăng triglyceride sau ăn (không bàn rõ ở đây) cũng góp phần gây lipoprotein và lipid bất thường quan sát đuợc trong RLLSXV.

Bệnh nhân kết hợp HDL thấp và triglyceride cao có nguy cơ bệnh tim mạch cao hơn bất thường đơn lẽ non-LDL. Mặc dù có những điều kiện hoặc tình trạng kết hợp HDL thấp hoặc tăng triglyceride, sự xuất hiện đồng thời cả hai thường do RLLSXV, và báo trước tác động bất lợi lên tình trạng chuyển hóa tim lớn hơn tổng thành phần xác định của nó. RLLSXV không chỉ là tình trạng sản xuất quá mức VLDL, mà còn gợi ý giảm hiệu lực của HDL cho vận chuyển cholesterol ngược, và một loạt tiến trình chuyển hóa tim bất lợi cơ bản như kháng insulin, tăng insulin bù trừ, rối loạn cân bằng nội môi glucose và hội chứng chuyển hóa.

Tầm soát và xếp hạng mức độ nghiêm trọng RLLSXV

HDL thấp và triglyceride cao là các yếu tố nằm trong định nghĩa của hội chứng chuyển hóa, là thành phần của RLLSXV và nằm trong bệnh cảnh hội chứng chuyển hóa. Ngoài tính hữu dụng trong chẩn đoán hội chứng chuyển hóa và RLLSXV, nó thường được xem là yếu tố bổ sung nguy cơ bệnh tim mạch có thể thay đổi.

Trong thử nghiệm ACCORD Lipid, sự hiện diện của RLLSXV ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được định nghĩa khi HDL thấp hơn 1/3 và triglyceride lớn hơn 1/3 giá trị cơ bản non-LDL trong quần thể phân bố nghiên cứu. Đương nhiên, cách tiếp cận dân số như thế sẽ được chuẩn hóa (giới tính, chủng tộc và dùng thuốc hạ lipid trước đó). Vì vậy, điểm cắt tam phân trong thử nghiệm ACCORD Lipid không nhất thiết phải tương đương với ngưỡng khuyến cáo trước đây liên quan đến nguy cơ cao bệnh tim mạch hoặc mức đề xuất trong hướng dẫn để can thiệp lên non-LDL trong quần thể không đái tháo đường.

Hội chứng chuyển hóa và NCMMTD

Kiểu hình và điểm (0 đến 5/5) của hội chứng chuyển hóa là phương tiện đơn giản khác, tuy thường bỏ qua, để nhận biết NCMMTD, bao gồm thành phần chính liên quan RLLSXV. Nhận diện kiểu hình hội chứng chuyển hóa được dùng như là biến số nhị phân (có hoặc không), trong khi xếp hạng điểm cho bệnh nhân hội chứng chuyển hóa đại diện cho sự gia tăng từng bậc của nguy cơ bệnh tim mạch từ 3/5 đến 5/5, với bệnh nhân điểm cao (4/5 hoặc 5/5) có nguy cơ cao biến cố mạch máu nhỏ, bất chấp mức LDL.

Dù không phải là phép đo nguy cơ tuyệt đối, hội chứng chuyển hóa gợi ý tăng tương đối NCMMTD. Nguy cơ cao hơn này một phần do các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch kinh điển trong hội chứng chuyển hóa như tăng huyết áp hoặc tăng đường huyết. Ngoài ra, hội chứng chuyển hóa dự đoán độ nghiêm trọng của bệnh lý mạch máu nhỏ, còn NCMMTD dự đoán tổn thương vi mạch.

NCMMTD và phép đo nguy cơ

NCMMTD có thể được đo trong quan hệ tương đối hoặc tuyệt đối và biểu thị bằng nguy cơ qui trách (attribute risk) và tỉ số khả năng (odds ratio). Các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến NCMMTD không hoạt động cô lập. Nhiều phép đo hoặc thuật toán khác nhau (Framingham, PROCAM và SCORE) được giới thiệu với mục đích cải thiện đánh giá nguy cơ ở bệnh nhân phòng ngừa bệnh tim mạch nguyên phát. Bệnh nhân đã mắc bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ tương đương về bệnh lý tim mạch (đái tháo đường týp 2) được xem là nguy cơ cao trong bất kỳ trường hợp nào, nên cần phải kiểm soát tích cực tất cả yếu tố nguy cơ có thể thay đổi, vì vậy dự đoán chính xác NCMMTD không được cho là cần thiết trong phòng ngừa thứ phát.

Các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch chính như tuổi, giới tính, thuốc lá, tăng huyết áp, đái tháo đường và cholesterol sinh xơ vữa bản thân cung cấp số liệu cho phép đo chính hiện nay, trong khi phép đo đặc hiệu cho nhóm phụ như nguy cơ đặc hiệu của đái tháo đường týp 2, trong nghiên cứu UKPDS thì gồm các biến trung gian như chủng tộc, thời gian bị đái tháo đường, kiểm soát chuyển hóa và rung nhĩ.

Cách tiếp cận thực tế sẽ dùng các phép đo như thế để không chỉ đánh giá nguy cơ ban đầu (mục đích chính), mà còn tái đánh giá sự giảm nguy cơ và mức độ NCMMTD sau can thiệp đơn lẽ hoặc đa can thiệp lên yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch, như LDL hoặc huyết áp tâm thu. Điều này thực hiện đơn giản bằng cách sử dụng dữ liệu cập nhật từ giá trị sau can thiệp cho các biến mục tiêu. Ưu điểm khác của phép đo nguy cơ trong tính toán NCMMTD tối đa nằm ở chổ lợi ích của đa yếu tố, tuy cải thiện khiêm tốn ở từng khía cạnh riêng lẽ, nhưng trong một loạt các yếu tố nguy cơ dần chuyển thành lợi ích khá lớn trong giảm NCMMTD tối đa toàn bộ.

NCMMTD liên quan RLLSXV ở bệnh nhân có LDL đạt ngưỡng đích

Tăng triglyceride đói và sau ăn, và HDL thấp được xem là yếu tố dự báo nguyên nhân độc lập của bệnh tim mạch bất chấp mức LDL, theo nghiên cứu dịch tễ học PROCAM, ACCORD Lipid và các phân tích tổng hợp lớn khác. Nghiên cứu R³i đưa ra các phân tích sâu có nhiều bằng chứng mới ủng hộ mối liên hệ nhân quả giữa RLLSXV, các thành phần của nó và NCMMTD trong 2 bài báo tổng quan như là lời “kêu gọi hành động”.

Nguồn dẫn chứng khác cho mối liên hệ giữa RLLSXV và NCMMTD trong bệnh lý mạch máu lớn và mạch máu nhỏ có liên quan đến các kết quả sơ bộ từ nghiên cứu REALIST. Đây là hai nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu dịch tễ toàn cầu khởi xướng bởi R³i được thiết kế để thu thập dữ liệu mới về nguy cơ tồn dư ở mạch máu lớn và mạch máu nhỏ liên quan RLLSXV ở bệnh nhân không bị đái tháo đường (REALIST MACRO) và bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (REALIST MICRO) đang được điều trị chuẩn và có LDL đạt hoặc gần đạt mục tiêu, dùng hoặc không dùng statin. Kết quả ban đầu từ nghiên cứu REALIST chứng minh có mối liên kết chặt chẽ giữa RLLSXV và biến chứng mạch máu lớn, thậm chí khi LDL được kiểm soát tốt, và vẫn tồn tại sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ khác, và sự tương tác hiệp đồng giữa tăng triglyceride và HDL thấp.

Một bằng chứng hỗ trợ bổ sung cho mối liên hệ giữa thành phần của NCMMTD tại mạch máu lớn liên quan RLLSXV có thể thay đổi ở bệnh nhân có LDL đạt ngưỡng đích là nghiên cứu ARBITER 6-HALTS. Đây là nghiên cứu tiên phong trong chứng minh so sánh chiến lược điều trị nhằm tăng HDL (dùng niacin phóng thích chậm) ở bệnh nhân nguy cơ cao, đang dùng statin có LDL đạt ngưỡng đích đạt thoái triển xơ vữa động mạch sau 14 tháng (qua đánh giá độ dầy lớp trung nội mạc động mạch cảnh) với phương pháp hạ LDL tích cực (dùng statin và ezetimibe) giúp ổn định xơ vữa động mạch cảnh. Do đó, điều trị non-LDL bằng niacin xác nhận khái niệm các thành phần của NCMMTD liên quan RLLSXV có thể được tác động có lợi, thậm chí khi LDL dưới ngưỡng mục tiêu do điều trị hạ LDL tích cực. Cần nhấn mạnh ARBITER 6-HALTS không chỉ là thử nghiệm biến cố lâm sàng “cứng” mà còn dựa vào chỉ số cận lâm sàng của xơ vữa động mạch cảnh và động mạch hệ thống, cũng như chuẩn hóa chỉ tiêu mạch máu lớn đại diện.

Hai thử nghiệm lâm sàng “cứng” ngẫu nhiên ở bệnh nhân phòng ngừa thứ phát, AIM-HIGH và HPS2-THRIVE, trong những năm tới sẽ cung cấp nhiều bằng chứng lâm sàng cần thiết về lợi ích của non-LDL đạt ngưỡng đích bằng niacin phóng thích chậm (AIM-HIGH) hoặc niacin phóng thích chậm + laropiprant (HPS2-THRIVE) cùng với chiến lược hạ LDL bằng statin nền (so với đơn trị liệu bằng statin). Các thử nghiệm này cũng góp phần khẳng định tầm quan trọng của NCMMTD liên quan RLLSXV và của bất kỳ thành phần liên quan RLLSXV có thể thay đổi trong quần thể nguy cơ cao có tỉ lệ lưu hành cao đái tháo đường týp 2, hội chứng chuyển hóa, và / hoặc RLLSXV.

NCMMTD liên quan RLLSXV ở bệnh nhân đái tháo đường có LDL đạt ngưỡng đích

Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, các kết quả thu được từ một nhánh trong thử nghiệm ACCORD Lipid không chỉ ước tính mức độ NCMMTD liên quan RLLSXV ở bệnh nhân có LDL đạt ngưỡng đích và các lợi ích của liệu pháp statin, mà còn xác định số chỉ tiêu lâm sàng “cứng”, thành phần có thể thay đổi của NCMMTD sau dùng statin tuân thủ liệu pháp phối hợp nhắm mục tiêu của tăng cholesterol và RLLSXV bằng simvastatin và fenofibrate tương ứng.

Mục tiêu chính của ACCORD là kiểm tra xem việc kiểm soát tăng đường huyết và tăng huyết áp hay cách tiếp cận điều trị mở rộng hiện nay theo khuyến cáo của các hướng dẫn (thêm fibrate bất chấp mức lipid cơ bản, hiện nay fibrate được khuyến cáo dùng chỉ khi có yếu tố của RLLSXV, sau khi điều chỉnh tăng cholesterol máu) sẽ cải thiện các chỉ tiêu lâm sàng về mạch máu lớn hoặc mạch máu nhỏ. Trong khi sử dụng fibrate cho đái tháo đường týp 2 không bị RLLSXV không đạt hiệu quả giảm biến cố bệnh mạch máu lớn trong tất cả nghiên cứu cohort, thì nó lại giảm đáng kể NCMMTD ở nhóm đái tháo đường týp 2 có RLLSXV, nhóm phụ này được xác định khi đồng thời có HDL nhỏ hơn 1/3 và triglyceride lớn hơn 1/3 giá trị phân bố cơ bản non-LDL trong quần thể.

Gợi ý chính của nghiên cứu ACCORD Lipid trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2:

• Bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có RLLSXV chịu hơn 70% chỉ tiêu lâm sàng chính so với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không có rối loạn lipid non-LDL (17 so với 10% của biến số tích lũy) thậm chí khi LDL đạt ngưỡng đích bởi statin.
• Điều trị phối hợp fenofibrate với statin nền giảm mạnh (-31%) các biến cố tim mạch (từ 17,3 xuống 12,4%), tương đương giảm nguy cơ tuyệt đối 4.9% với giá trị lượng bệnh nhân cần điều trị thấp (20 tại 5 năm).
• Điều trị phối hợp fenofibrate-simvastatin an toàn và dung nạp tốt.

Thực tế, tầm quan trọng của lợi ích trên mạch máu lớn có được từ fenofibrate trong nghiên cứu ACCORD Lipid phù hợp với những phát hiện từ các thử nghiệm fibrate trước đây thực hiện ở quần thể chủ yếu không bị đái tháo đường, cũng như phù hợp với các hướng dẫn hiện nay để giải quyết RLLSXV ở bệnh nhân nguy cơ cao như đái tháo đường týp 2 hoặc hội chứng chuyển hóa.

NCMMTD liên quan RLLSXV và bệnh lý mạch máu nhỏ

Các hướng dẫn hiện nay khuyến cáo kiểm soát tích cực đường huyết và huyết áp, ngoài việc thay đổi lối sống để giảm nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ liên quan đái tháo đường. Hiện nay vẫn chưa có hướng dẫn đặt ngưỡng mục tiêu cho LDL hoặc non-LDL để giảm NCMMTD trên mạch máu nhỏ ở bệnh nhân đái tháo đường. Mặc dù kiểm soát đường huyết và huyết áp có hiệu quả trong giảm biến chứng mạch máu nhỏ ở bệnh nhân đái tháo đường, nhưng NCMMTD của tổn thương mới mắc  ở mạch máu nhỏ vẫn còn quá cao. Trong khi tăng cholesterol và rối loạn lipid non-LDL dự báo bệnh võng mạc do đái tháo đường, dữ liệu từ các thử nghiệm statin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không hỗ trợ ảnh hưởng của statin làm giảm hoặc phòng ngừa tổn thương mạch máu nhỏ do tăng đường máu mạn. Số liệu gần đây trong nhánh nghiên cứu đường huyết của thử nghiệm ACCORD cho thấy việc tăng cường kiểm soát đường huyết, mục đích HbA_1c đạt mức gần bình thường, có thể làm tăng nguy cơ tử vong toàn bộ. Ngay cả sự can thiệp đa yếu tố nhắm vào các yếu tố nguy cơ đã xác lập trong bệnh lý mạch máu nhỏ, như thử nghiệm STENO2, đã để lại nguy cơ không giải quyết được một lượng lớn tổn thương mới mắc ở mạch máu nhỏ, do bệnh lý mạch máu nhỏ mới mắc xảy ra từ 25 – 34% của số bệnh nhân được điều trị tích cực trong thời gian nghiên cứu.

Tác động của fenofibrate lên RLLSXV được chứng minh có lợi rõ trong ba nhóm biến chứng chính của mạch máu nhỏ như bệnh lý võng mạc, (vi) albumin niệu và đoạn chi dưới không do chấn thương theo thử nghiệm FIELD. Tuy nhiên thử nghiệm này không bao gồm bệnh nhân được điều trị hệ thống bằng statin nền, vì theo khuyến cáo hiện nay cho tất cả bệnh nhân đái tháo đường týp 2 việc đánh giá tổn thương mạch máu nhỏ không được xem là chỉ tiêu lâm sàng chính. Tác động hữu ích hệ thống của fenofibrate trên độ nặng hoặc tỉ lệ mới mắc (vi) albumin niệu (yếu tố dự báo tốt bệnh lý võng mạc do đái tháo đường lâm sàng), cũng đã được chứng minh trong ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên DAIS, FIELD và ACCORD.

Các kết quả gần đây từ một nhánh ở nhóm phụ trong nghiên cứu ACCORD đánh dấu mốc quan trọng trong giảm NCMMTD ở bệnh lý võng mạc bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Họ xác nhận kết quả tương tự như thử nghiệm FILED, làm tăng bằng chứng tác động lợi ích của fenofibrate trên bệnh lý võng mạc do đái tháo đường. Cũng giống thử nghiệm ACCORD chính, nhánh phân nhóm nghiên cứu ACCORD Lipid Eye kiểm tra 3 yếu tố can thiệp (kiểm soát đường huyết tích cực, huyết áp tích cực và liệu pháp phối hợp statin-fenofibrate so với simvastatin đơn trị liệu) tác động lên chỉ tiêu lâm sàng “cứng” chính ở mạch máu nhỏ (tiến triển bệnh lý võng mạc do đái tháo đường ≥ 3 bậc theo thang điểm ETDRS, hoặc cần phẫu thuật quang đông hay cắt dịch kính).

Khoảng một nữa bệnh nhân trong nhánh nghiên cứu ACCORD Eye được khảo sát để phòng ngừa thứ phát bệnh lý mạch máu nhỏ có các yếu tố nguy cơ mạch máu nhỏ có thể thay đổi (gồm LDL và huyết áp) đạt ngưỡng hoặc gần đạt ngưỡng mục tiêu theo hướng dẫn hiện nay. Kiểm soát đường huyết tích cực giảm đáng kể 33% tiến triển bệnh lý võng mạc do đái tháo đường, trong khi kiểm soát huyết áp chặt chẽ hơn vẫn không cải thiện kết quả. Ngược lại, tiến triển bệnh lý võng mạc do đái tháo đường được giảm đáng kể (-40% sau 4 năm) ở bệnh nhân được điều trị phối hợp simvastatin-fenofibrate so với simvastatin đơn trị liệu. Tỉ lệ tiến triển bệnh lý võng mạc do đái tháo đường là 6,5% ở nhóm liệu pháp phối hợp so với 10,2% ở nhóm simvastatin đơn trị liệu, tương ứng giảm 3,7% NCMMTD tuyệt đối, với số bệnh nhân cần điểu trị là 27.

Các khảo sát này rút ra từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn xác định mức độ NCMMTD trong bệnh lý võng mạc, cũng như chứng minh một thành phần khá lớn được tác động có lợi bằng một thuốc nhắm mục tiêu RLLSXV. Ngược lại ở bệnh lý mạch máu lớn, lợi ích của fenifibrate đã được chứng minh bất chấp giá trị non-LDL, mở rộng cho bệnh nhân có hoặc không có RLLSXV, cũng như bất chấp bệnh nhân trong phòng ngừa bệnh lý mạch máu nhỏ nguyên phát hay thứ phát. Điều này cho thấy fenofibrate tác động lên nguy cơ tồn dư ở mạch máu nhỏ bất kể giá trị nền HDL và / hoặc triglyceride.

Tác động bảo vệ đa vị trí của fenofibrate lên 3 cơ quan đích chính trên tổn thương mạch máu nhỏ (võng mạc, thận và chi dưới), cùng với dữ liệu an toàn của liệu pháp phối hợp fenofibrate với simvastatin (và với statin khác trong tác động đa bảo vệ) và bảo vệ đạt hiệu quả, bất kể giá trị nền non-LDL, là 3 vấn đề đặt ra cho nhà lâm sàng. Chất chủ vận PPAR-α (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) đang được xem là biện pháp bổ trợ mới cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nguy cơ bệnh lý mạch máu nhỏ (đường máu không đạt mục tiêu qua chỉ số HbA_1c dù được điều trị chuẩn).

Triển vọng

Giảm NCMMTD cần được xem xét trong quá trình điều trị liên tục cho từng bệnh nhân cụ thể, với đánh giá nguy cơ là bước đầu tiên. Lý tưởng, tất cả yếu tố nguy cơ cơ bản có thể thay đổi cần đạt được mục tiêu. Giảm NCMMTD bằng thay đổi lối sống hoặc thuốc chống RLLSXV có thể giải quyết một phần đáng kể NCMMTD liên quan lipid ở bệnh nhân có LDL đạt ngưỡng đích. Nhắm mục tiêu trực tiếp lên RLLSXV hoặc các bất thường chuyển hóa cơ bản, trên nền kiểm soát chặt LDL, là phương pháp quản lý hợp lý trên cơ sở sinh lý bệnh và khoa học, và được hỗ trợ bởi bằng chứng lâm sàng.

Thay đổi lối sống nên là bước đầu tiên để giải quyết NCMMTD liên quan RLLSXV. Liệu pháp kết hợp dùng statin, niacin hoặc acid béo omega-3 trên statin nền có thể giúp giải quyết rối loạn lipid non-LDL ở bệnh nhân có LDL đạt ngưỡng đích, tuy cần có nghiên cứu kết quả trong dân số. Xác nhận NCMMTD liên quan RLLSXV, cùng với chứng minh thành phần khá lớn của NCMMTD có thể điều chỉnh nhờ nhắm mục tiêu non-LDL đạt ngưỡng đích cần được kiểm tra trong quần thể không đái tháo đường có nguy cơ tim mạch cao do RLLSXV.

Thiết kế chuẩn cho một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giải quyết NCMMTD liên quan RLLSXV cần bao gồm một quần thể lớn đa chủng tộc có nguy cơ cao bệnh tim mạch do RLLSXV và / hoặc các yếu tố nguy cơ khác, và đưa bệnh nhân vào phòng ngừa bệnh lý mạch máu, với hầu hết là không bị đái tháo đường nhưng có 1 nhóm phụ (khoãng 20 – 30%) bị rối loạn đường huyết đói hoặc đái tháo đường týp 2, tất cả đều được xác định có RLLSXV tại thời điểm đưa vào nghiên cứu và đã được điều trị bằng statin nền (simvastatin hoặc statin khác) để LDL đạt ngưỡng đích. Sau đó bệnh nhân ngẫu nhiên được đưa vào 2 nhóm: nhóm statin đơn trị liệu và nhóm điều trị phối hợp (fibrate, niacin, acid béo omega-3, can thiệp chế độ ăn hoặc liệu pháp mới tác động lên RLLSXV hoặc các thành phần của nó) với statin. Các phân tích trong nhóm phụ sẽ được thực hiện theo mối liên quan đến giới tính, phòng ngừa nguyên phát với thứ phát, sự hiện diện của hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường týp 2, và chủng tộc. Phương pháp dài hơi này (đang thực hiện giai đoạn đầu trong vài thử nghiệm niacin) cũng là điều kiện tiên quyết cho các thuốc tiềm năng tác động lên NCMMTD liên quan RLLSXV. Tiếp theo sẽ đưa ra bằng chứng mới về NCMMTD liên quan RLLSXV cũng như cách quản lý để đưa vào các hướng dẫn và khuyến cáo.