Empagliflozin: Bước tiến đột phá thay đổi thực hành quản lý người bệnh tim mạch – thận – chuyển hóa trong 10 năm qua

BS. CKII. Nguyễn Thị Thu Hương

Bệnh viện Nội tiết Trung Ương

Tóm tắt:

Empagliflozin là thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-Glucose 2 (SGLT2i), một giải pháp đột phá trong quản lý toàn diện các bệnh lý tim mạch – thận – chuyển hóa. Tính an toàn tim mạch của empagliflozin được đánh giá giá qua nghiên cứu mang tính cách mạng EMPA-REG OUTCOME^® . Đây là thử nghiện được thực hiện trên hơn 7000 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh tim mạch, khởi đầu cho hành trình bảo vệ sớm và toàn diện bệnh nhân tim mạch-thận-chuyển hóa của empagliflozin. Lợi ích bảo vệ tim mạch – thận của empagliflozin được chứng minh độc lập với tác dụng hạ đường huyết, nhất quán trên dân số Châu Á và xuất hiện sớm sau khi bắt đầu điều trị. Cụ thể, empagliflozin giúp giảm 38% nguy cơ tử vong tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có sẵn bệnh lý tim mạch, lợi ích xuất hiện sớm từ ngày thứ 59. Kết quả từ nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME^®  đã thay đổi hàng loạt khuyến cáo cũng như thực hành lâm sàng từ việc chỉ tập trung vào kiểm soát đường huyết đến quản lý sớm và toàn diện nguy cơ tim mạch – thận cho người bệnh đái tháo đường típ 2.

Các nghiên cứu tiếp theo trong chương trình EMPOWER đã mở rộng vai trò của empagliflozin trở thành trụ cột trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm và là thuốc đầu tiên trong lịch sử thành công trong cải thiện tiên lượng cho người bệnh suy tim phân suất tống máu bảo tồn. Nghiên cứu EMPA-KIDNEY đã bổ sung một mảnh ghép quan trọng vào bức tranh toàn diện về lợi ích bảo vệ tim mạch và thận của empagliflozin. Đây là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên bao gồm phổ rộng bệnh nhân bệnh thận mạn, với mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) thấp đến 20 ml/phút/1,73m² và tỷ số albumin/creatinin niệu (uACR) trải dài từ mức A1 đến A3. Kết quả nghiên cứu đã chứng minh empagliflozin cho thấy hiệu quả rõ rệt trong việc làm chậm tiến triển bệnh thận và giảm nguy cơ tử vong do tim mạch ở nhóm bệnh nhân này, bất kể có hay không có đái tháo đường.

Kết luận:

Empagliflozin – Liệu pháp bảo vệ đa cơ quan trong quản lý toàn diện bệnh lý tim mạch, thận và chuyển hóa. Empagliflozin là một liệu pháp điều trị mang tính đột phá, không chỉ giúp kiểm soát đường huyết hiệu quả mà còn chứng minh  giảm nguy cơ tử vong và nhập viện do suy tim, đồng thời làm chậm tiến triển bệnh thận. Vai trò nền tảng của empagliflozin trong quản lý toàn diện các bệnh lý tim mạch – thận – chuyển hóa đã được khẳng định qua hàng loạt thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên quy mô lớn, với bằng chứng nhất quán trên nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau. Đặc biệt, với cột mốc thay đổi lịch sử, nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME của Empagliflozin, đây không chỉ là một nghiên cứu mà là một cuộc cách mạng.

Từ viết tắt: CKD bệnh thận mạn, HFrEF suy tim phân suất tống máu giảm, HFpEF suy tim phân suất tống máu bảo tồn,  SGLT2i thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-Glucose 2, eGFR độ lọc cầu thận ước đoán, uACR tỷ lệ albumin/creatinine niệu, RCT nghiên cứu ngẫu nghiên có đối chứng, HR hazard ratio, CI khoảng tin cậy.

1. Nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME: Bước ngoặc trong quản lý đái tháo đường típ 2 – từ kiểm soát đường huyết đến bảo vệ cơ quan đích.

Năm 2008, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã công bố hướng dẫn cho ngành Dược phẩm về việc “Đánh giá Nguy cơ Tim mạch của các liệu pháp hạ đường huyết mới để điều trị Đái tháo đường típ 2”. Hướng dẫn này yêu cầu chứng minh các liệu pháp hạ đường huyết mới để điều trị đái tháo đường típ 2 không liên quan đến việc tăng nguy cơ tim mạch quá mức chấp nhận được. Hướng dẫn này được ban hành có hiệu lực ngay lập tức nhằm đảm bảo hạn chế tối đa nguy cơ tim mạch của các thuốc đang phát triển để điều trị Đái tháo đường típ 2.

Để đáp ứng yêu cầu từ FDA, thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME đã được thiết kế và tiến hành. Thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) là một thử nghiệm dài hạn, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, trên hơn 7000 bệnh nhân từ 42 quốc gia mắc bệnh đái tháo đường típ 2 và có tiền sử bệnh tim mạch. Nghiên cứu đánh giá tác dụng của empagliflozin (liều 10 mg hoặc 25 mg một viên mỗi ngày) so với giả dược trên nền điều trị tiêu chuẩn. Điều trị chuẩn bao gồm các thuốc hạ đường huyết và thuốc tim mạch (gồm thuốc tăng huyết áp và thuốc hạ lipid máu). Tiêu chí chính của nghiên cứu là thời gian xảy ra lần đầu tiên tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong.

Tháng 9 năm 2015, kết quả của nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME đã được trình bày tại Hội nghị thường niên lần thứ 51 của Hội Đái tháo đường Châu Âu (EASD) tại Stockholm, Thụy Điển. Sau thời gian theo dõi trung vị 3,1 năm, Empagliflozin giúp giảm có ý nghĩa thống kê 14% nguy cơ 3P-MACE (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong) so với giả dược (HR 0.86; 95% CI (0.74–0.99), P = 0.04 cho đánh giá vượt trội). Điểm đáng chú ý nhất là Empagliflozin giúp giảm có ý nghĩa thống kê nguy cơ tử vong do tim mạch 38%. Bên cạnh đó,  Empagliflozin cũng giúp giảm 32% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân và giảm 35% nguy cơ nhập viện vì suy tim. Ngoài ra, Empagliflozin giúp giảm 39% nguy cơ bệnh thận mới mắc hoặc tiến triển xấu đi (tiến triển thành macroalbumin niệu, tăng gấp đôi mức creatinine huyết thanh, bắt đầu liệu pháp thay thế thận, hoặc tử vong do bệnh thận).

Hồ sơ an toàn của Empagliflozin tương tự với các thử nghiệm trước đây. Tỷ lệ nhiễm toan ceton do đái tháo đường bằng hoặc dưới 0,1% và tương tự như nhóm sử dụng giả dược.

Dựa trên kết quả giảm 38% nguy cơ tử vong do tim mạch được chứng minh trong nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin đã trở thành thuốc hạ đường huyết đường uống duy nhất được FDA phê duyệt để giảm nguy cơ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh tim mạch. Nhờ việc giảm nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim, empagliflozin giúp tăng thêm thời gian sống cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và bệnh tim mạch, đây thực sự một món quà quý giá cho người bệnh.

Với những lợi ích vượt trội được phát hiện ngoài mục tiêu kiểm soát đường huyết, empagliflozin được kỳ vọng sẽ mở ra một chân trời mới giúp bảo vệ đa cơ quan cho người bệnh tim mạch – thận – chuyển hóa.

2. Từ EMPA-REG OUTCOME đến những thay đổi quan trọng trong các hướng dẫn điều trị đái tháo đường típ 2

Với EMPA-REG OUTCOME, lần đầu tiên một thuốc kiểm soát đường huyết dạng uống cho thấy hiệu quả giảm nguy cơ tử vong rõ rệt. Empagliflozin giảm nguy cơ biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ cho đái tháo đường típ 2, kéo dài tuổi thọ thêm 4,5 năm so với placebo khi bắt đầu điều trị ở tuổi 45.

Đặc biệt, lợi ích bảo vệ tim mạch của Empagliflozin xuất hiện từ sớm và độc lập với kiểm soát đường huyết. Sau khi khởi trị 17 ngày, Empagliflozin giúp giảm đáng kể nguy cơ nhập viện vì suy tim, đồng thời giảm nguy cơ tử vong do tim mạch vào ngày thứ 59.

Hình 2: Empagliflozin giảm nguy cơ tử vong tim mạch ngay từ ngày 59

Lợi ích của Empagliflozin nhất quán trên dân số Châu Á

Mặc dù người Châu Á được ghi nhận có kiểu hình đái tháo đường khác biệt với các biến thể gen cụ thể liên quan đến tính nhạy cảm và biểu hiện đái tháo đường, các phân tích dưới nhóm về lợi ích tim mạch-thận của nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME ở người Châu Á đã cho thấy lợi ích của empagliflozin nhất quán với tổng thể dân số thử nghiệm.

Hơn nữa, nghiên cứu đời thực của empagliflozin (EMPRISE), phù hợp với các kết quả của EMPA-REG OUTCOME, đảm bảo hiệu quả và an toàn của Empagliflozin trên phổ rộng bệnh nhân đái tháo đường típ 2 bất kể đã có hay chưa có bệnh tim mạch mắc kèm.

Các nghiên cứu bản lề của Empagliflozin góp phần vào sự thay đổi của các hướng dẫn điều trị trên toàn cầu. Đặc biệt, EMPA-REG OUTCOME giúp định hình các mục tiêu trong quản lý đái tháo đường típ 2, bắt đầu từ khuyến cáo của ADA/EASD 2018 đã chuyển dịch từ mô hình lấy kiểm soát đường huyết làm trung tâm sang chú trọng tới nguy cơ tim mạch – thận của người bệnh.

Hình 3: Sự thay đổi các khuyến cáo quản lý Đái tháo đường của ADA/ EASD 2009 – 2018

Ngoài ra, ESC 2019 đã khuyến cáo SGLT-2i như empagliflozin trước metformin ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 kèm suy tim.

Hiện tại, vai trò của Empagliflozin được ghi nhận trong nhiều khuyến cáo, hướng dẫn điều trị trên toàn cầu, chẳng hạn như hướng dẫn của Hội Đái tháo đường Châu Âu (EASD), Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA), Hội Tim mạch Châu Âu (ESC) và Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (ACC). Khuyến cáo của ADA 2025 xếp SGLT2i như Empagliflozin vào nhóm thuốc kiểm soát đường huyết mức độ cao. Đồng thời, Empagliflozin vừa giúp giảm biến cố tim mạch chính (MACE), biến cố suy tim và bệnh thận mạn cho người đái tháo đường típ 2 (Bảng 1).

 Bảng 1: Đặc điểm của các thuốc SGLT2i theo hướng dẫn của ADA 2025

Bên cạnh đó, trong các SGLT2i, Empagliflozin được ưu tiên đưa vào Danh mục thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO).

Giáo sư Silvio Inzucchi (Giáo sư Y khoa chuyên ngành Nội tiết, Trường Y Yale, Mỹ) nhận định: “EMPA-REG OUTCOME thực sự là một thử nghiệm mang tính bước ngoặt không chỉ thay đổi thực hành lâm sàng trong quản lý đái tháo đường mà còn cả tim mạch. Trước khi công bố nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME, có rất nhiều khó khăn trên lâm sàng, vì việc kiểm soát đường huyết – mặc dù có thể ngăn ngừa các biến chứng mạch máu nhỏ – dường như ít làm giảm các biến cố tim mạch. EMPA-REG OUTCOME là thử nghiệm đầu tiên trong một loạt các thử nghiệm lớn về thuốc ức chế SGLT-2 chứng minh lợi ích tim mạch – thận của Empagliflozin. Các phát hiện này đã thay đổi thực hành điều trị đái tháo đường típ 2, đồng thời dẫn tới những hướng nghiên cứu quan trọng trong suy tim”.

3. Cải thiện tiên lượng cho người bệnh: Xu hướng chăm sóc toàn diện tim mạch – thận – chuyển hóa

Một số cơ chế đã được đề xuất xuất phát từ ba tác động giải thích lợi ích tim mạch – thận của empagliflozin: (1) tăng bài tiết glucose dẫn đến giảm mức glucose huyết tương, giảm cân, và các tác động độc lập lên chuyển hóa tim, (2) tăng bài tiết natri ở thận kích hoạt phản hồi ống thận cầu thận và giảm áp lực cầu thận, (3) lợi niệu natri và lợi niệu thẩm thấu dẫn đến các tác động huyết động có lợi.

Hình 4: Cơ chế của SGLT2i như Empagliflozin mang lại lợi ích bảo vệ tim – thận

Dựa trên các cơ chế hoạt động và tác động trên mỗi cơ quan, một kỷ nguyên mới của chăm sóc tim mạch – thận – chuyển hóa đã xuất hiện. Vì các lợi ích của Empagliflozin trong nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME độc lập với tác dụng hạ đường huyết nên các nghiên cứu tiếp theo cho các bệnh lý suy tim, bệnh thận mạn được tiến hành. Các nghiên cứu này là cần thiết vì hiện tại có những khoảng trống điều trị chưa được đáp ứng trong cả suy tim và bệnh thận mạn.

Trong suy tim, mặc dù đã có các liệu pháp chứng minh hiệu quả trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF), nguy cơ tử vong sau 5 năm vẫn còn rất cao (có thể lên đến 75%), và có rất ít bệnh nhân được sử dụng liều khuyến cáo của các thuốc điều trị. Hơn nữa, chưa có thuốc điều trị nào chứng minh được hiệu quả trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn, điều trị chủ yếu phụ thuộc vào quản lý bệnh đồng mắc và triệu chứng. Thuốc ức chế SGLT2 có thể là giải pháp có thực trạng này vì chúng tạo ra nhiều tác động sinh học độc lập với lợi ích kiểm soát đường huyết, điều này có thể giúp giải quyết các rối loạn sinh lý bệnh trong suy tim.

Bệnh thận mạn với tỷ lệ lưu hành rất cao (khoảng 11%), ảnh hưởng tới hơn 850 triệu bệnh nhân trên toàn cầu, gây ra gánh nặng y tế rất lớn. Mặc dù vậy, điều trị bệnh thận mạn chủ yếu dựa vào nhóm thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể trong hơn 10 năm qua, và phần lớn các trường hợp tử vong xảy ra do biến chứng tim mạch, thường xảy ra trước khi bệnh nhân tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối.

Chương trình nghiên cứu EMPOWER của Boehringer Ingelheim, bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng như EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved cho suy tim và EMPA-KIDNEY cho bệnh thận mạn, nhằm giải quyết những thách thức trên. Những nghiên cứu trên các bệnh lý khác nhau của Empagliflozin là tín hiệu của sự chuyển dịch trong tiếp cận lâm sàng hướng tới chăm sóc toàn diện tim mạch-thận-chuyển hóa. EMPOWER là chương trình  nghiên cứu toàn diện đánh giá lợi ích và tính an toàn của empagliflozin trên phổ rộng bệnh nhân tim mạch, thận và chuyển hóa. Trong đó, kết quả nghiên cứu EMPEROR-Reduced được công bố tại hội nghị thường niên năm 2020 của Hội Tim mạch Châu Âu đã cho thấy empagliflozin giúp giảm 25% nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim ở bệnh nhân HFrEF. Lợi ích trên tiêu chí chính nhất quán ở các phân nhóm bệnh nhân có và không có đái tháo đường típ 2. Đánh giá qua các tiêu chí phụ định trước từ thử nghiệm đã chứng minh empagliflozin giúp giảm 30% nguy cơ nhập viện lần đầu và tái phát vì suy tim và làm chậm đáng kể sự suy giảm chức năng thận (các tiêu chí đều đạt có ý nghĩa thống kê).

Một năm sau đó (tại Hội nghị ESC 2021), kết quả của nghiên cứu EMPEROR-Preserved đã được công bố. EMPEROR-Preserved là thử nghiệm thành công đầu tiên chứng minh hiệu quả cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân HFpEF, trong đó Empagliflozin giúp giảm nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim 21% (HR 0.79; 95% CI 0.69-0.90), với số lượng bệnh nhân cần điều trị để giảm 1 biến cố (NNT) là 31. Lợi ích của Empagliflozin xuất hiện rất sớm, từ ngày thứ 12 đối với HFrEF và ngày thứ 18 với HFpEF. Với bằng chứng mạnh mẽ, nhóm thuốc SGLT2i trong đó có Empagliflozin được ESC khuyến cáo là nhóm thuốc nền tảng trong điều trị HFrEF năm 2021 (mức khuyến cáo IA) và được khuyến cáo là nhóm thuốc duy nhất giúp cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân HFmrEF và HFpEF năm 2023 (mức khuyến cáo IA), mở ra cơ hội cho hàng triệu bệnh nhân suy tim trên thế giới. Bên cạnh những lợi ích vượt trội về mặt hiệu quả, hồ sơ an toàn của Empagliflozin tương đương với nhóm sử dụng giả dược trong các nghiên cứu RCTs. Trong thực hành lâm sàng, Empagliflozin còn giúp cải thiện tính dung nạp của các thuốc điều trị suy tim khác, giúp tối ưu điều trị nội khoa cho người bệnh.

Vào năm 2022, kết quả của nghiên cứu EMPA-KIDNEY được công bố tại hội nghị thường niên của Hội thận học Hoa Kỳ (American Society of Nephrology – ASN) bởi Nhóm nghiên cứu y khoa của Đại Học Oxford, Anh. Thử nghiệm EMPA-KIDNEY là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng, thu nhận 6.609 người bệnh CKD có hoặc không có đái tháo đường, có hoặc không có đạm niệu. Empagliflozin chứng minh giúp giảm 28% tiến triển bệnh thận và tử vong tim mạch trên bệnh nhân bệnh thận mạn (HR; 0.72; 95% CI 0.64 – 0.82; P<0.0001). Lợi ích giúp làm chậm tiến triển bệnh thận của empagliflozin nhất quán trên các phân nhóm bệnh nhân có hoặc không có đái tháo đường, có hoặc không có albumin niệu, các phân nhóm nguyên nhân bệnh thận và các phân nhóm theo eGFR. Lợi ích này nhất quán với phân tích từ nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME, Empagliflozin giúp làm chậm tiến triện bệnh thận bất kể mức độ CKD (không có, nhẹ, trung bình và nặng) thể hiện trong hình 6a. Người bệnh CKD có thể trì hoãn điều trị thay thế thận lên tới 26.6 năm nếu được sử dụng sớm với Empagliflozin (hình 6b).

Hình 5: Lợi ích của empagliflozin trong làm chậm tiến triện bệnh thận.

Nghiên cứu EMPA-KIDNEY là thử nghiệm của thuốc ức chế SGLT2 đầu tiên trên bệnh nhân Bệnh thận mạn (CKD) chứng minh được việc giảm có ý nghĩa thống kê 14% nguy cơ nhập viện do mọi nguyên nhân (HR; 0.86; 95% CI 0.78 – 0.95; p=0.0025) so với giả dược, đây là một trong các tiêu chí phụ định trước. Lợi ích giảm nguy cơ nhập viện của empagliflozin rất quan trọng trên thực hành lâm sàng vì bệnh thận mạn làm tăng gấp đôi nguy cơ nhập viện của người bệnh và là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu. Chi phí nhập viện chiếm 35%-55% tổng chi phí chăm sóc sức khỏe cho người mắc CKD tại Hoa Kỳ. Kết quả thành công vượt trội của nghiên cứu EMPA-KIDNEY là nền tảng cho sự thay đổi của các khuyến cáo và thực hành điều trị bệnh thận mạn. Khuyến cáo thực hành lâm sàng về đánh giá và quản lý CKD của KDIGO 2024 đã ghi nhận vai trò trụ cột của SGLT2i như empagliflozin trong điều trị CKD.

Tại Việt Nam, SGLT2i như empagliflozin được khuyến cáo là liệu pháp nền tảng trong điều trị đái tháo đường típ 2, suy tim và bệnh thận mạn bởi Hội Đái tháo đường Việt Nam, Hội Tim mạch học Việt Nam và Hội Tiết niệu – Thận học Việt nam cũng như các hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế Việt Nam. Đặc biệt là, Empagliflozin là SGTL2i duy nhất được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân trưởng thành mắc đái tháo đường típ 2 và có sẵn bệnh tim mạch.

Tài liệu tham khảo:

1. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. The EMPA-REG OUTCOME trial. N Engl J Med 2015;373:2117-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
2. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. The EMPEROR-Reduced Trial. Published August 28, 2020. N Engl J Med 2020;383:1413-1424. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
3. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. The EMPEROR-Preserved Trial. Published August 27, 2021. N Engl J Med 2021;385:1451-1461. DOI: 10.1056/NEJMoa2107038
4. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. The EMPA-KIDNEY trial. Published November 4, 2022. N Engl J Med 2023;388:117-127. DOI: 10.1056/NEJMoa2204233
5. Time to cardiovascular benefits of empagliflozin:a post hoc observation from the EMPA-REG OUTCOME trial. ESC Heart Failure 2021; 8: 2603–2607Published online 16 June 2021 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI: 10.1002/ehf2.13374
6. Cowie, M.R., Fisher, M. SGLT2 inhibitors: mechanisms of cardiovascular benefit beyond glycaemic control. Nat Rev Cardiol 17, 761–772 (2020). https://doi.org/10.1038/s41569-020-0406-8
7. Diabetes Care 2025;48(Suppl. 1):S181–S206 | https://doi.org/10.2337/dc25-S009
8. Evolution of Type 2 Diabetes Management from a Glucocentric Approach to Cardio‑Renal Risk Reduction: The New Paradigm of Care. Drugs (2021) 81:1373–1379. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01554-6
9. Chesnaye, N.C., Ortiz, A., Zoccali, C. et al. The impact of population ageing on the burden of chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 20, 569–585 (2024). https://doi.org/10.1038/s41581-024-00863-9
10. Thông tin kê toa của Jardiance tại Việt Nam (11/2024)