TÓM TẮT
· Mục tiêu:
Cắt đốt rung nhĩ bằng catheter thường được thực hiện saukhi ngưng tạm thuốc kháng đông uống không kháng Vit K (NOAC) hoặc vẫn duy trì tiếp tục warfarin.
TS. BS. Tôn Thất Minh
Giám Đốc Bệnh Viện Tim Tâm Đức
Việc vẫn tiếp tục kháng đông uống không kháng Vit K, ví dụ như dabigatran, có thể an toàn, tuy nhiên chưa đủ dữ liệu. Nghiên cứu (NC) đã so sánh mức độ an toàn của việc duy trì tiếp dabigatran so với warfarin ở những bệnh nhân được cắt đốt rung nhĩ.
· Phương pháp:
Đây là nghiên cứu lâm sàng đối chứng phân ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm với phương pháp làm mù việc đánh giá kết cục, NC phân ngẫu nhiên những bệnh nhân có kế hoạch cắt đốt rung nhĩ kịch phát hay dai dẳng sẽ nhận hoặc dabigatran (150 mg hai lần/ ngày) hoặc warfarin (chỉnh liều để đạt INR 2.0- 3.0). Bệnh nhân sẽ được cắt đốt rung nhĩ sau khi dùng kháng đông 4- 8 tuần, không ngưng kháng đông trước thủ thuật và vẫn duy trì sau đó 8 tuần. Tiêu chí đánh giá chính là tỉ lệ xuất huyết nghiêm trọng trong và tiếp tục đến 8 tuần sau thủ thuật; tiêu chí phụ gồm những biến cố thuyên tắc huyết khối hoặc chảy máu khác.
· Kết quả:
Nghiên cứu thu nhận 704 bệnh nhân của 104 trung tâm; 635 bệnh nhân được thực hiện cắt đốt. Đặc điểm cơ bản giữa 2 nhóm bệnh nhân tương tự nhau. Tỉ lệ biến cố xuất huyết nghiêm trọng trong và sau cắt đốt ở nhóm dabihatran thấp hơn warfarin 5 bệnh nhân (1.6%) so với 22 bệnh nhân (6.9%); khác biệt hoàn toàn, (độ tin cậy 95%, p < 0.001) Nhóm dabigatran có ít biến cố chèn ép màng ngoài tim và hematoma ở bẹn trong thời gian chu phẫu hơn warfarin. Cả 2 nhóm đều có tỉ lệ chảy máu nhỏ tương đương nhau. Có 1 biến cố thuyên tắc huyết khối trong nhóm dùng warfarin.
· Kết luận:
Ở những bệnh nhân chuẩn bị cho cắt đốt rung nhĩ, việc duy trì sử dụng kháng đông dabigatran đi kèm với ít biến cố về xuất huyết hơn duy trì warfarin.
MỞ ĐẦU
Cắt đốt rung nhĩ bằng catheter được chỉ định cho những trường hợp rung nhĩ có triệu chứng. Các khuyến cáo đều thống nhất đây là chỉ định class 1 hoặc 2 tùy thuộc vào điều trị chống loạn nhịp trước đó và phân loại của rung nhĩ. Biến chứng quan trọng nhất của việc cắt đốt là nguy cơ đột quỵ quanh thủ thuật hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA) và chèn ép tim.
Điều trị kháng đông một cách hệ thống trước, trong và sau thủ thuật cắt đốt rất quan trọng trong việc làm giảm các biến cố mạch máu não ở thời điểm này. Để giảm thiểu nguy cơ, nên dùng heparin trong thủ thuật nhằm kiểm soát thời gian đông máu hoạt hóa (ACT) lớn hơn 300 giây. Tuy nhiên ít có sự đồng thuận về sử dụng kháng đông trước và sau thủ thuật. Dùng thuốc kháng Vit K không gián đoạn trong thời gian thực hiện thủ thuật cho thấy giảm tỉ lệ chảy máu quanh thủ thuật và tỉ lệ đột quỵ thấp hơn so với ngưng thuốc kháng Vit K và bắc cầu với heparin trọng lượng phân tử thấp.
Đã có những dữ liệu an toàn sơ bộ rút ra từ những nghiên cứu đoàn hệ trên những bệnh nhân cắt đốt rung nhĩ vẫn duy trì sử dụng thuốc kháng đông uống không kháng Vit K; những dữ liệu này đã được củng cố bằng những phân tích gộp so sánh việc duy trì kháng đông uống không kháng Vit Kvới kháng đông kháng Vit K quanh quá trình thực hiện thủ thuật. Giới hạn có tính hệ thống từ các dữ liệu lâm sàng chỉ ra những khó khăn trong việc điều trị. Một thử nghiệm mang tính thăm dò thực hiện trên 248 bệnh nhân cho thấy việc duy trì kháng yếu tố Xa là khả thi; tỉ lệ biến cố thuyên tắc huyết khối và chảy máu nghiêm trọng thấp và tương đương với duy trì thuốc kháng Vit K có chỉnh liều.
Dabigatran etexilate (dabigatran) có tính hiệu quả và an toàn tương đương hoặc trội hơn so với warfarin trong việc phòng ngừa đột quỵ ở những bệnh nhân rung nhĩ. Dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của dabigatran còn liên tục được xác nhận bằng những chứng cứ dựa trên thực hành từ những nguồn như FDA và nhiều tổ chức khoa học độc lập khác. Nghiên cứu RE- CIRCUIT (So sánh ngẫu nhiên giữa Dabigatran Etexilate và Warfarin trong cắt đốt cô lập tĩnh mạch phổi: Đánh giá hiệu quả việc duy trì kháng đông trong thủ thuật) là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên theo thời gian đánh giá an toàn và hiệu quả của chế độ điều trị không gián đoạn việc dùng kháng đông trong quá trình cắt đốt rung nhĩ giữa nhóm dabigatran và warfarin.
PHƯƠNG PHÁP
Thiết kế nghiên cứu
RE- CIRCUIT là thử nghiệm lâm sàng đối chứng phân ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở, đánh giá kết cục đã được làm mù gồm những bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim sẽ được tiến hành cắt đốt rung nhĩ. Thử nghiệm được thực hiện theo quy định của Tuyên bố Helsinki và khuyến cáo của Hội nghị Quốc tế về thực hành lâm sàng tốt. Tất cả những kết cục chính và phụ đều được đánh giá bởi một ủy ban độc lập mà các thành viên đều không biết bệnh nhân sử dụng thuốc nhóm nào.
Dân số nghiên cứu
Bệnh nhân ≥18 tuổi có rung nhĩ không do van tim kịch phát hoặc dai dẳng trong vòng 24 tháng và có kế hoạch cắt đốt rung nhĩ, và được dùng dabigatran khi hội đủ các tiêu chuẩn theo đúng chỉ định. Tiêu chuẩn loại trừ là rung nhĩ vĩnh viễn, rung nhĩ thứ phát hoặc do bệnh van tim.
Điều trị
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm dùng dabigatran hoặc warfarin (chỉnh liều để đạt INR 2.0- 3.0). Những bệnh nhân dùng warfarin sẽ được đánh giá thời gian đạt được liều điều trị bằng phương pháp Rosendaal. Những bệnh nhân trước đây dùng kháng Vit K và được phân vào nhóm warfarin sẽ bắt đầu dùng thuốc khi INR <3.0 (ở Nhật Bản < 2.6 đối với những bệnh nhân ≥70 tuổi); dabigatran được khởi dùng khi INR nhỏ hơn 2.0.
Nghiên cứu trải qua 4 thời kỳ: thời gian thu nhận bệnh từ tuần 0 đến 2 tuần; thời gian chuẩn bị trước cắt đốt từ 4 đến 8 tuần để kiểm soát và ổn định tác dụng kháng đông; thời gian điều trị sau thủ thuật cắt đốt trong 8 tuần (tính từ khi thủ thuật); và thời gian theo dõi kéo dài 1 tuần. Tất cả bệnh nhân đều được làm siêu âm tim qua thực quản để loại trừ huyết khối nhĩ trái. Vào ngày tiến hành thủ thuật, bệnh nhân vẫn dung dabigatran như thường lệ. Khi cắt đốt rung nhĩ, kháng đông vẫn được duy trì và tiếp tục cho đến 8 tuần sau. Heparin không phân đoạn được cho thêm sau khi đặt sheat đùi hoặc ngay sau chọc vách liên nhĩ. Trong suốt thời gian thủ thuật, heparin sẽ được dung tiếp để duy trì ACT > 300 mili giây theo khuyến cáo. Dabigatran vẫn được dùng tiếp vào buổi chiều, sau khi rút sheat ít nhất 3 giờ và sau khi ngưng chảy máu.
Chỉ định cắt đốt rung nhĩ dựa theo các khuyến cáo 2012 về đồng thuận giữa các chuyên gia. Quá trình thủ thuật tùy thuộc vào các chuyên gia điện sinh lý; gồm cô lập tĩnh mạch phổi và thêm bất kì những vùng cơ chất bất thường nào khác tùy theo trung tâm. Thường sử dụng năng lượng RF để cắt đốt, tuy nhiên những phương tiện khác như cryoablation hay laser đều được chấp nhận.
Tất cả bệnh nhân đều được theo dõi thêm 1 tuần sau khi kế thúc thuốc nghiên cứu. Bất kỳ quyết định tiếp tục hay ngừng kháng đông đã dùng trong nghiên cứu sau thời gian này đều dựa theo những khuyến cáo hiện hành và chọn lựa của các bác sỹ.
Kết quả nghiên cứu
Tiêu chí đánh giá chính
Tiêu chí đánh giá chính là tỉ lệ của những biến cố chảy máu nghiêm trọng theo định nghĩa của Tổ chức quốc tế về thuyên tắc và huyết khối (ISTH). Những biến cố này được tính từ lúc bắt đầu thủ thuật, khi chích tĩnh mạch đùi lần đầu và kéo dài cho đến 8 tuần sau đó. Những phân nhóm định trước được phân tích bằng thống kê mô tả. dữ liệu vầ những biến cố chảy máu lớn cần can thiệp y khoa như băng ép chỗ chích, sử dụng Vit K hoặc các yếu tố trung hòa prothrombin, cũng như can thiệp ngoại khoa hoặc thủ thuật đều được thu thập.
Tiêu chí đánh giá phụ
Tính hiệu quả và an toàn gồm tỉ lệ của những biến cố xảy ra trong và sau thời gian thủ thuật 8 tuần như đột quỵ, thuyên tắc hệ thống, TIA, chảy máu nhẹ; và các loại chảy máu nghiêm trọng và thuyên tắc huyết khối (đột quỵ, huyết khối hệ thống hoặc TIA). Chảy máu nhẹ được định nghĩa là những chảy máu trên lâm sàng không thỏa các tiêu chuẩn chảy máu nghiêm trọng của ISTH.
Những biến cố ngoại ý
Tất cả những tác dụng phụ trong thời gian nghiên cứu đều được ghi nhận và phân tích. Một biến cố ngoại ý được định nghĩa là biểu hiện của bất kì triệu chứng không định trước xảy ra cho bệnh nhân trong thời gian nghiên cứu. Một biến cố nghiêm trọng được định nghĩa là một tình trạng thương tật hoặc gây ra mất khả năng hoạt động hoặc thực hiện các hoạt động thường ngày. Thông tin về những biến cố nghiêm trọng được ghi nhận bắt đầu từ thời gian thu nhận bệnh nhân, và được phân loại nghiêm trọng hay không nghiêm trọng. Tiêu chí về hiệu quả và an toàn được báo cáo chỉ như là những biến cố ngoại ý. Bởi vì những tiêu chí này có thể là những biến cố ngoại ý nghiêm trọng.
Phân tích
Kế hoạch tuyển bệnh ít nhất 290 bệnh nhân chia đều ở 114 trung tâm trên thế giới. Tính toán dựa trên phần mềm Query Advisor phiên bản 7.0. Nghiên cứu thăm dò vì cỡ mẫu được yêu cầu đưa ra đủ mạnh để thiết lập không kém hơn với giới hạn cho phép trên là độ tin cậy 95% sẽ cần một con số bệnh nhân là > 200 ở mỗi nhóm. Trên cơ sở đa trung tâm, quyết định mức tối thiểu 290 bệnh nhân cho mỗi nhóm có thể đủ để đưa ra những thông tin có ý nghĩa trên lâm sàng. Giả thiết không có sự khác biệt về tỉ lệ tuyệt đối của chảy máu nghiêm trọng giữa 2 nhóm, thì cỡ mẫu 580 sẽ cho một khoảng tin cậy về sự khác biệt giữa 2 nhóm là 2.48%, nếu tỉ lệ tuyệt đối của những biến chứng này là 0.59%. Nếu tỉ lệ này là 4.55% thì giới hạn trên của độ tin cậy là 4.98%. Để làm giảm thiểu những yếu tố nhiễu, một chiến lược ngẫu nhiên sử dụng các chuỗi được tạo ra bởi máy tính được thực hiện thông qua một hệ thống phản hồi tương tác máy tính.
Để cung cấp một khuôn khổ thống kê nhằm xác định những khác biệt giữa 2 nhóm điều trị, giá trị p được thiết lập. Phân tích tiêu chí chính và phụ dựa trên cắt đốt, bao gồm tất cả những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên sử dụng thuốc nghiên cứu và cắt đốt rung nhĩ. …
KẾT QUẢ
Những người tham gia
Nghiên cứu gồm 704 bệnh nhân ở 104 trung tâm trên 11 quốc gia từ tháng 4- 2015 đến tháng 7- 2016. Với 678 bệnh nhân trong số này được tiến hành cắt đốt rung nhĩ (317 trong nhóm dabigatran và 318 trong nhóm warfarin). Đặc điểm của 2 nhóm dân số nghiên cứu này khác biệt không ý nghĩa. Sự tuân thủ điều trị của nhóm dabigatran được tính dựa trên số viên thuốc uống (80- 120% liều dự kiến). Tuân thủ warfarin được theo dõi bằng sử dụng INR. Tuân trị trung bình của dabigatran là 97.6% và ở warfarin là 66% (đạt mục tiêu INR). Phần lớn bệnh nhân (86.1% ở nhóm dabigatran và 84.3% ở nhóm warfarin) tiếp tục dùng thuốc kháng đông ít nhất 8 tuần sau thủ thuật, và hơn 98% dung thuốc ít nhất 6 tuần (không có sự khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm).
Tiêu chí đánh gíá chính
Có 27 bệnh nhân bị xuất huyết nghiêm trọng. Tỉ lệ này ở nhóm dabigatran thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm dung warfarin 5 bệnh nhân [1.6%] so với 22 bệnh nhân [6.9%]), khác biệt nguy cơ tuyệt đối, điểm cắt5.3%; (độ tin cậy 95%, P< 0.001). Mức giảm nguy cơ tương đối so với warfarin là 77.2%. Số lượng của những xuất huyết nghiêm trọng gồm: chén ép tim (1 ở nhóm dabigatran và 6 ở nhóm warfarin), tràn dịch màng ngoài tim (1 và 0), chảy máu ở bẹn (2 và 2), hematoma bẹn (0 và 8), xuất huyết não (0 và 2), giả phình (0 và 1), xuất huyết tiêu hóa (1 và 2), và hematoma (0 và 2). Nhìn chung, nhóm dabigatran có ít biến cố chảy máu nghiêm trọng hơn nhóm warfarin tính từ khi thực hiện thủ thuật cho đến 7 ngày sau (4 so với 17 biến cố).
Trong nhóm dabigatran, 131 bệnh nhân (41.3%) dùng liều cuối dabigatran < 4 giờ trước khi chọc vách liên nhĩ, 116 bệnh nhân (36.6%) dung liều cuối từ 4- 8 giờ trước chọc vách, và 62 bệnh nhân (19.6%) dùng >= 8 giờ. Thiếu thông tin ở 8 bệnh nhân. 2 biến cố chính xảy ra ở nhóm 4 giờ và 3 biến cố ở nhóm 4- 8 giờ. Trong nhóm dùng warfarin, INR trung bình tại thời điểm cắt đốt ở ở những bệnh nhân có và không có biến cố xuất huyết nghiêm trọng là tương đương nhau (2.4 và 2.3). Mức ACT trung bình trong thời gian thủ thuật trên những bệnh nhân có xuất huyết nặng ở nhóm dabigatran là 374 giây và nhóm warfarin là 314 giây; trên những bệnh nhân không có xuất huyết nặng thì mức ACT trung bình là 329 ở nhóm dabigatran và nhóm warfarin là 344 giây.
Phân tích dưới nhóm các biến cố xuất huyết nghiêm trọng trong và sau quá trình thủ thuật đều cho thấy dabigatran có ít biến chứng hơn, không phân biệt giới tính, độ tuổi, độ lọc cầu thận, điểm CHA2DS2-VASc, có tiền căn THA hay không, phân loại rung nhĩ, kiểu cắt đốt, vùng địa lý và chỉ số khối cơ thể.
Trong nhóm dabigatran, 4 bệnh nhân xuất huyết nghiêm trọng cần điều trị nội khoa, chỉ có 1 bệnh nhân chèn ép tim cần can thiệp thủ thuật (cụ thể là dẫn lưu màng ngoài tim). Trong những bệnh nhân có biến chứng được điều trị nội khoa đều không cần dùng đến antidote của dabigatran là Idarucizumab. Trong nhóm warfarin, 21 bệnh nhân có xuất huyết nghiêm trọng cần điều trị nội khoa, và 11 trong số đó cần can thiệp (6 bệnh nhân dẫn lưu màng ngoài tim, 3 bệnh nhân phẫu thuật ĐM đùi, 1 cắt bỏ polyp, và 1 can thiệp sau phúc mạc).
Tiêu chí đánh giá phụ
Không có biến cố đột quỵ, thuyên tắc hệ thống, hoặc TIA nào trong nhóm dabigatran và chỉ có 1 TIA trong nhóm warfarin kể từ khi cắt đốt cho đến 8 tuần sau đó. Tỉ lệ chảy máu nhẹ tương tự nhau giữa 2 nhóm (59 bệnh nhân [18.6%] nhóm dabigatran so với 54 bệnh nhân [17.0%] nhóm warfarin). Tỉ lệ cộng dồn của các biến cố chảy máu nặng và thuyên tắc huyết khối ở nhóm dabigatran thấp hơn so với nhóm warfarin (5 bệnh nhân [1.6%] so với 23 bệnh nhân [7.2%]).
Biến cố ngoại ý
Những biến cố ngoại ý nghiêm trọng được báo cáo ở 18.6% bệnh nhân dùng dabigatran và 22.2% bệnh nhân dùng warfarin. Không có biến cố tử vong ở cả 2 nhóm. Bên cạnh đó, nhóm dabigatran cho thấy tỉ lệ biến cố ngoại ý nặng thấp hơn (3.3% so với 6.2%) nhóm còn lại. Tỉ lệ biến cố ngoại ý nặng dẫn đến ngưng thuốc nghiên cứu là thấp ở cả 2 nhóm (5.6% nhóm dabigatran và 2.4% nhóm warfarin). Có 15 bệnh nhân bị ngưng hoặc trì hoãn cắt đốt do nhiều nguyên nhân; một bệnh nhân được xác định có huyết khối trong buồng tim bằng siêu âm tim qua thực quản.
BÀN LUẬN
Nghiên cứu này cho thấy hiệu quả và tính an toàn của việc duy trì dabigatran trước và trong quá trình cắt đốt rung nhĩ. Nhóm dùng dabigatran có tỉ lệ chảy máu nghiêm trọng thấp hơn warfarin, và không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ đột quỵ, thuyên tắc hệ thống giữa 2 nhóm.
Một trong những biến chứng đáng sợ nhất của thủ thuật cắt đốt rung nhĩ là đột quỵ. Những thử nghiệm lâm sàng trước đây cho thấy tiếp tục dùng kháng Vit K sẽ có ít biến chứng về thuyên tắc hơn là dùng gián đoạn.Hơn nữa những dữ liệu về sử dụng các thuốc kháng đông không kháng Vit K quanh thời gian thủ thuật cũng còn hạn chế. Đa số các nhà điện sinh lý sẽ ngưng kháng đông uống không kháng Vit K trước thủ thuật vì lo ngại những biến chứng chảy máu có thể dẫn đến kết cục xấu do chất kháng đông không trung hòa được. Những bệnh nhân nguy cơ cao dùng kháng đông uống không kháng Vit K thường đổi sang dùng kháng Vit K trong thời kì chu phẫu, do đó thủ thuật vẫn được tiến hành trên nền dùng kháng Vit K, và sẽ chuyển trở lại kháng đông không kháng Vit K sau cắt đốt từ 1- 2 tháng. Vì trên những bệnh nhân nguy cơ cao, như người lớn tuổi bị rung nhĩ dai dẳng, sẽ có một khoảng thời gian trước thủ thuật và trong thời gian sau khi rút sheat sẽ không có kháng đông, có thể làm gia tăng biến cố thuyên tắc. Tuy nhiên trong thực hành lâm sàng, việc chuyển đổi thuốc kháng đông qua lại tương đối “lằng nhằng” cho bệnh nhân và bác sĩ, và việc gia tăng số lượng người dùng kháng đông không kháng Vit K khiến cho tiếp cận này kém khả thi hơn.
Dữ liệu nghiên cứu gợi ý việc duy trì và gián đoạn thuốc kháng đông uống không kháng Vit K có tính an toàn và hiệu quả tương đương nhau trong thủ thuật cắt đốt rung nhĩ. Việc diễn giải các kết quả cũng bị ảnh hưởng bởi cỡ mẫu nhỏ, số lượng biến cố ít và không phân ngẫu nhiên hoặc thiết kế nghiên cứu hồi cứu. Trong một phân tích tổng hợp gần đây gồm 7996 bệnh nhân từ 19 nghiên cứu quan sát cho thấy kháng đông uống không kháng Vit K không khác biệt đáng kể so với điều trị duy trì hay gián đoạn warfarin nhằm mục tiêu ngăn ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối nhưng lại ít có biến chứng chảy máu các loại và chảy máu nhẹ hơn. Chỉ có 1 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên tiến cứu được thực hiện cho đến hiện tại là VENTURE- AF. Đây là thử nghiệm có đối chứng gồm 248 bệnh nhân được cắt đốt rung nhĩ, kết quả chi thấy dùng không gián đoạn ức chế yếu tố Xa là khả thi, không có sự khác biệt có ý nghĩa về biến cố thuyên tắc huyết khối hoặc chảy máu nghiêm trọng khi so sánh với dùng không gián đoạn thuốc kháng Vit K. Giới hạn chính của nghiên cứu này là cỡ mẫu nhỏ và số lượng biến cố chảy máu nghiêm trọng và biến cố thuyên tắc huyết khối thấp.
Điều lo lắng chính sau khi cắt đốt rung nhĩ khi vẫn dùng kháng đông không kháng Vit K là nguy cơ chảy máu, đặc biệt là những chảy máu đe dọa tính mạng như tràn máu tim gây chèn ép. Trong nghiên cứu này, tỉ lệ xuất huyết nghiêm trọng thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm dabigatran so với nhóm warfarin. Trong đó, chảy máu màng ngoài tim và chảy máu ở vùng bẹn thấp hơn ở nhóm dabigatran. Cơ chế của giảm biến cố này ở nhóm dabigatran có thể liên quan đến cơ chế tác động đặc hiệu (ức chế thrombin trực tiếp hơn là giảm những tiền chất đông máu) và thời gian bán hủy ngắn so với warfarin, cũng như số lượng yếu tố VII bình thường và tác dụng kháng đông ổn định. Ưu điểm khác của sử dụng dabigatran quanh quá trình thủ thuật là có antidote đặc hiệu (Idarucizumab) có thể trung hoà tức khắc và làm mất tác dụng kháng đông hoàn toàn. Tuy nhiên ngay trong nghiên cứu RE-CIRCUIT, những biến chứng chảy máu nặng ở nhóm dabigatran cũng chưa cần phải dùng antidote. Kết quả này cũng tương tự trong nghiên cứu RE-LY và những nghiên cứu độc lập khác cho thấy tính ưu thế của dabigatran (150 mg 2 lần/ ngày) so với thuốc kháng Vit K.
Giới hạn của nghiên cứu RE-CIRCUIT này là thiết kể nhãn mở. Liều dabigatran khác nhau, nhóm dùng warfarin cần xét nghiệm máu và chỉnh liều khiến cho việc làm mù về mặt lâm sàng kém thực tế. Tuy nhiên tất cả những biến cố xảy ra đều được phân tích độc lập bởi một hội đồng riêng và được làm mù về thuốc nghiên cứu. Cỡ mẫu vốn được tính cho thử nghiệm so sánh không kém hơn thông thường …
Phần thảo luận:
1.Tại sao tỉ lệ biến cố xuất huyết nghiêm trọng trong nghiên cứu RE-CIRCUIT của dabigatran và warfarin lại tương tự như trong thực hành lâm sàng?
Trong nghiên cứu này, tỉ lệ xuất huyết nghiêm trọng là 6.9% ở nhóm warfarin và 1.6% ở nhóm dùng dabigatran. Khi được xem xét rộng rãi, những tỉ lệ này nằm trong hạn mức của những biến cố chảy máu lớn có thể xảy ra trong thủ thuật cắt đốt rung nhĩ.
Khi xem xét những tỉ lệ này, quan trọng là cần nhận thấy rằng tỉ lệ chảy máu thay đổi tùy theo định nghĩa của nó, thời gian theo dõi, và những khíc cạnh khác của thiết kế nghiên cứu bao gồm nghiên cứu là hồi cứu hay tiến cứu, một trung tâm hay đa trung tâm, và có một ủy ban phân định riêng biệt hay không.
Ở thời điểm hiện tại, rất khó để so sánh những kết quả này với y văn.
Nghiên cứu RE- CIRCUIT là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tiến cứu đa trung tâm nhằm đánh giá chiến lược duy trì kháng đông dabigatran nên sẽ tập trung vào tỉ lệ xuất huyết nặng tính từ thời điểm rút sheat đùi cho đến 8 tuần sau đó. Định nghĩa của ISTH cho xuất huyết nặng được sử dụng và những biến cố xảy ra được làm mù và phân tích bởi một ủy ban độc lập trong suốt quá trình nghiên cứu.
Hầu hết các thử nghiệm đánh giá kháng đông trong rung nhĩ trước đó là quan sát và không theo chuẩn định nghĩa của ISTH về xuất huyết nặng. Chỉ có 1 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên tiến cứu dùng NOAC có một phần ba cỡ mẫu của RE-CIRCUIT, sử dụng những định nghĩa về xuất huyết nặng khác, và vài biến cố chảy máu đáng kể.
Sự thật là nghiên cứu này được thiết kế tốt, đa trung tâm và mang tính quốc tế, kháng đông dùng quanh quá trình thủ thuật được kiểm soát chặt chẽ, thủ thuật được thực hiện theo đúng khuyến cáo của ExpertConsensus 2012, nên có thể tin tưởng rằng tỉ lệ xuất huyết trong nghiên cứu này phản ánh đúng thực tế những biến cố xuất huyết nặng theo tiêu chuẩn của ISTH.
2. Điều nổi bật trong nghiên cứu này làviệc dùng duy trì dabigatran khi thực hiện cắt đốt rung nhĩ làm giảm 5.3% nguy cơ tuyệt đối và giảm 77% nguy cơ tương đối của các xuất huyết nặng khi so sánh với duy trì warfarin. Hơn thế nữa, sự khác biệt này bắt đầu ngay khi tiến hành thủ thuật. Nhóm dùng warfarin đạt 66% trong miêu tiêu điều trị trong suốt quá trình nghiên cứu. giữa bệnh nhân bị xuất huyết nặng và không xuất huyết nặng không có sự khác biệt đáng kể về mức INR và ACT, tương tự mức ACT trong nhóm dabigatran. Trong cả 2 nhóm, ACT được kiểm soát tốt theo đúng khuyến cáo hiện tại. Không có mức INR quá cao nào được ghi nhận trước thủ thuật ở nhóm bệnh nhân dùng warfarin có biến cố xuất huyết nặng.
Mặc dù lí do của đặc biệt của tỉ lệ thấp các biến cố xuất huyết ở nhóm dabigatran không thể xác định rõ ràng từ nghiên cứu này, nhưng có vẻ như là do dabigatran là yếu tố ức chế thrombin trực tiếp- và chỉ ức chế một thành phần trong chuỗi đông máu. Còn warfarin thì ngược lại, là một chất ức chế vitamin K và tác động lên nhiều yếu tố khác nhau trong dòng thác đông máu gồm cả yếu tố VII.
3. Với ý kiến của một nhà điện sinh lý, giải thích tại sao về sự khác biệt về biến cố chảy máu chính cần phải điều trị nội khoa hay phẫu thuật?
. Từ nghiên cứu này cho thấy có những điều quan trọng có ích cho lâm sàng. Đặc biệt là sự lựa chọn duy trì dabigatran trong nghiên cứu rất có ý nghĩa. Mục tiêu của chúng ta là thực hiện cắt đốt rung nhĩ thành công và an toàn. Hai trong số những biến chứng đáng sợ nhất của thủ thuật này là những biến chứng thuyên tắc huyết khối như đột quỵ và TIA, và biến chứng chảy máu, đặc biệt là tràn máu màng ngoài tim gây chèn ép tim. Từ kết quả rất ấn tượng của việc giảm 77% nguy cơ tương đối của những chảy máu nghiêm trọng, gồm cả chèn ép tim, cũng như không có đột quỵ hoặc TIA trong nhóm duy trì dabigatran, sẽ ảnh hưởng đáng kể đến việc áp dụng trong lâm sàng.
4. Có phải thời gian giữa liều cuối dabigatran và bắt đầu thủ thuật có tác động đến sự hiện diện của biến cố xuất huyết nặng?
Điều quan trọng khác rút ra từ nghiên cứu là tỉ lệ chảy máu thấp ở những bệnh nhân duy trì dabigatran bất kể liều cuối dùng lúc nào, trong vòng 4h, từ 4- 8 giờ hay hơn 8h trước thủ thuật.
Sự lựa chọn duy trì dabigatran trong nghiên cứu này được hỗ trợ bởi các khuyến cáo nhưng vẫn chưa có trong chỉ định rõ. Tuy nhiên, là một nhà điện sinh lý, kết quả này cho biết những bệnh nhân đang dùng dabigatran có thể duy trì liều ổn định. Và trong tương lai việc giữ tiếp một hoặc nhiều hơn liều dabigatran trước thủ thuật cắt đốt rung nhĩ có thể được điều chỉnh lại.
5. Với kết quả này, idarucizumab có đóng vai trò nào không trong quyết định sử dụng dabigatran cho thủ thuật cắt đốt rung nhĩ?
Không có bệnh nhân nào trong nghiên cứu này phải cần dùng đến idarucizumab. Vai trò của chất antidote này giúp ta mạnh dạn hơn trong quyết định sử dụng dabigatran trong chiến lược điều trị kháng đông. Cả bệnh nhân lẫn BS đều yên tâm hơn khi biết rằng có idarucizumab và trong các biến cố chảy máu cực kỳ nghiêm trọng (như rách thành tâm nhĩ hoặc steam pop) thì đặc tính kháng đông có thể được đảo ngược ngay lập tức.
6. Những kết quả này có giống như những gì chúng ta biết về dabigatran?
Dabigatran là một thuốc kháng đông an toàn và có hiệu quả cao. Nghiên cứu RE-LY đã chứng minh cả hai liều dabigatran (110 mg và 150 mg dùng 2 lần/ ngày) an toàn và hiệu quả trong phòng ngừa đột quỵ do rung nhĩ. Đặc biệt liều 150 mg 2 lần/ ngày là liều NOAC duy nhất vược trội hơn warfarin trong việc phòng ngừa đột quỵ thiếu máu. Những đặc tính này được tái khẳng định qua nhiều nghiên cứu độc lập với những chứng cứ mạnh mẽ.
Phân tích sâu hơn nghiên cứu RELY cho thấy ở nhóm bệnh nhân nhỏ hơn 75 tuổi, liều 150 mg 2 lần/ ngày làm giảm 30% nguy cơ tương đối của biến chứng chảy máu nặng so với warfarin và giảm 37% nguy cơ tương đối của đột quỵ mà không gia tăng xuất huyết tiêu hóa.
Trong nghiên cứu RE-CIRCUIT, tuổi trung bình của dân số nghiên cứu là 59. Việc giảm tỉ lệ những biến cố chảy máu nghiêm trọng trong nghiên cứu này cũng đồng nhất với kết quả nghiên cứu RELY đã thảo luận ở trên.
