1. MỞ ĐẦU:
Theo liên đoàn đái tháo đường thế giới năm 2014 ước tính có khoảng 422 triệu người trưởng thành bệnh đái tháo đường, so với 108 triệu vào năm 1980 bệnh đái tháo đường đã gia tăng gần gấp đôi, tăng từ 4,7% đến 8,5% trong dân số người lớn.
ThS.BS Lâm Văn Hoàng
Bệnh Viện Chợ Rẫy
Người ta ghi nhận 1,5 triệu ca tử vong do bệnh đái tháo đường trong năm 2012.
Nghiên cứu DCCT và UKPDS cho thấy hiệu quả việc kiểm soát đường huyết và giảm HbA1c có tác động làm giảm biến chứng mạch máu nhỏ. Tác động của kiểm soát đường huyết làm giảm biến cố tim mạch chưa được rõ,tuy nhiên các nghiên cứu dịch tễ cho thấy có mối liên hệ giữa đường huyết và biến chứng tim mạch. Vai trò của đường huyết sau ăn được đặt ra và ghi nhận mối liên hệ với HbA1c trong nhiều nghiên cứu. Do đó sự đồng thuận vai trò đường huyết sau ăn và mục tiêu kiểm soát đường huyết sau ăn được các hiệp hội khuyến cáo trong điều trị đái tháo đường.
2. VAI TRÒ KIỂM SOÁT ĐƯỜNG SAU ĂN
Đường huyết sau ăn ảnh hưởng đến HbA1c
Ở người khỏe mạnh, đường huyết 2-h sau ăn thường <120 mg/dL và hiếm khi> 140 mg / dl. nồng độ glucose cao tại thời điểm 1 h sau khi bắt đầu bữa ăn và sau đó trở lại mức trước bữa ăn trong vòng 2-3 h. [10,13]. Sự thay đổi này qua trung gian bởi các tác động của pha insulin sớm, một lượng lớn insulin nội sinh đưoc tiết ra. thường là trong vòng 10 phút, để đáp ứng với lượng thức ăn. Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, pha bài tiết sớm của insulin bị suy giảm hậu quả là sự gia tăng đường huyết sau ăn [12]
Nghiên cứu của Bonora và cộng sự [ 3 ] trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 không điều trị insulin cho thấy A1C liên quan chặt chẽ với đường huyết đói hơn đường huyết sau ăn, mặc dù phần lớn bệnh nhân được nghiên cứu có mức dao động đường huyết cao trước và sau ăn.
Ngược lại, Avignon và công sự [1] cho thấy đường huyết sau bữa ăn trưa đáng tin cậy hơn trong việc dự đoán kiểm soát đường huyết kém hơn giá trị đường huyết trước ăn sáng và trưa. Một số nghiên cứu khác[4-15] đã chỉ ra rằng dao động đường huyết sau ăn và giá trị đường huyết sau ăn tương quan với mức độ HbA1c hơn đường huyết đói. Soonthornpun và công sự [15] chứng minh rằng tăng đường huyết 2 h sau ăn có liên quan với mức A1C cao.
Nghiên cứu của Feinglos và công sự [9] cho thấy sự cải thiện của tăng đường huyết sau ăn, sử dụng lispro insulin (Humalog) kết hợp với sulfonylurea, không chỉ giảm đường huyết sau ăn mà còn giảm HbA1c từ 9,0% đến 7,1% (P <0,0001).
Bastyr và cộng sự [2] cho thấy rằng việc giảm đường huyết sau ăn so với đường huyết đói làm giảm A1c.
Hầu hết các nhà nghiên cứu đồng ý rằng A1C bị ảnh hưởng cả đường huyết đói và sau ăn.đạt được mức đường huyết sau ăn gần như bình thường là điều cần thiết để đạt được kiểm soát tổng thể đường huyết.
Đường huyết sau ăn có mối liên hệ với biến chứng.
Nghiên cứu Kumamoto, và UKPDS, chứng minh rằng kiểm soát đường huyết tốt làm chậm sự tiến triển của các biến chứng vi mạch máu lâu dài[10]. Phân tích dịch tễ học của dữ liệu UKPDS cho thấy kết quả tác động trên mạch máu lớn cũng đã được cải thiện bằng cách giảm đường huyết [9] do đó,kiểm soát đường huyết sau ăn đóng góp độc lập đến các biến chứng bệnh đái tháo đường.
Nhiều nghiên cứu dịch tễ học đã cho thấy tăng đường huyết sau ăn là yếu tố nguy cơ độc lập với các biến chứng mạch máu lớn và nguy cơ tử vong.
Nghiên cứu Honolulu Tim [21] tìm thấy một mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ đường huyết sau ăn và tỷ lệ tử vong tim mạch. Nghiên cứu DECODE [8] theo dõi hơn 25.000 đối tượng thời gian trung bình 7,3 năm, cho thấy nguy cơ tử vong tăng liên hệ chặt chẽ hơn nhiều với mức đường huyết tải sau 2 giờ.
Mặc dù Chưa có đủ các nghiên cứu lâm sàng chứng minh mối quan hệ nhân quả giữa giảm đường huyết sau ăn và các biến chứng bệnh đái tháo đường, tuy nhiên, có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy một mối quan hệ giữa đường huyết sau ăn và đường huyết trung bình.
3. YẾU TỐ NGUY CƠ TRONG HẠ ĐƯỜNG HUYẾT TRONG ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC
Hạ đường huyết do thuốc trong điều trị Đái tháo đường type 2:
Hạ đường huyết là tác dụng phụ quan trọng liên quan đến sử dụng thuốc điều trị hạ đường huyết đặc biệt sulphonylurea trong điều trị đái tháo đường type 2. Hầu hết hạ đường huyết có các triệu chứng, tuy nhiên các triệu chứng này giảm dần theo thời gian khi biến chứng hạ đường huyết lặp đi lặp lại và tuổi tác của người bệnh. Hạ đường huyết nặng dẫn đến nhập viện hoặc và có thể gây, tử vong.
Tuy nhiên tầm quan trọng của vấn đề ít được quan tâm, dễ gây bỏ sót. Nghiên cứu ghi nhận[ 19] 404 trường hợp hạ đường huyết trên 1000 bệnh nhân mỗi năm liên quan đến sulfonylurea [7,8], dữ liệu từ nghiên cứu UKPDS cho thấy rằng khoảng30% bệnh nhân được điều trị bằng glibenclamid và insulin có triệu chứng hạ đường huyết trong năm đầu của điều trị và tần xuất giảm dần với điều trị SU theo dõi trên 10 năm. Trung bình tần xuất hạ đường huyết mỗi năm được ghi nhận lần lượt là 11%, 17,7% và 36,5% theo các nhóm sử dụng chlopropamide, glibenclamid, và insulin tương ứng tỷ lệ hạ đường huyết nặng hằng năm là 1,0%, 1,4% và 1,8%,
bằng chứng cho thấy rằng biến cố hạ đường huyết nặng có nhiều khả năng bị kéo dài và để dẫn đến tử vong khi kết hợp sulphonylureas với insulin [4]. Nghiên cứu ở Thụy Sĩ cho thấy tỷ lệ tử vong do sulphonylurea-trong nhóm bệnh nhân hạ đường huyết nhập viện khoảng 4,3% (CI, 1,9 ± 9,7%)[5]
Hạ đường huyết nặng tử vong liên quan đến việc sử dụng sulphonylureas có tác động kéo dài. Suy giảm độ lọc cầu thận ở người cao tuổi, suy thận, hay tương tác thuốc xảy ra.
Tỷ lệ hạ đường huyết nặng nhập viện ghi nhận khác nhau trong các nghiên cứu. Tại Thụy sĩ tỷ lệ hạ đường huyết hằng năm 0,24 trường hợp trên 1000 bệnh nhân [9], tại Thụy Điển tỷ lệ ước tính 4,2 trường hợp trên 1000 bệnh nhân hàng năm trong đó 4% trường hợp hạ đường huyết do Insulin(7)
Các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn trong khảo sát tại Hồng Kông và Nam Phi – nghiên cứu tại trung tâm Hồng Kông cho thấy tỷ lệ hạ đường huyết do SU và insulin chiếm tỷ lệ 29,7% và 13,5% tương ứng, Trong cuộc khảo sát Nam Phi, một phần ba trường hợp nhập viện hạ đường huyết là do sulphonylureas [6]
Sự khác biệt giữa các tỷ lệ này là do các nghiên cứu châu Âu trước đó có thể liên quan đến sulphonylureas có thời gian bán hủy ngắn và tỷ lệ hạ đường huyết cao trong khảo sát của Hồng Kông liên quan đến việc sử dụng Glibenclamid tác động kéo dài [11]
Hạ đường huyết là một thực tế và một mối đe dọa cho bệnh nhân đang điều trị, nó có thể xem như một cản trở đạt đường huyết mục tiêu.
Nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường type 1 cho thấy rằng sự sợ hãi tình trạng tái phát hạ đường huyết nặng đã gây ra sự lo lắng, suy sụy tinh thần cho bệnh nhân và người nhà một cách đáng kể, hậu quả ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, bênh nhân có hành vi bỏ điều trị hay không tuân thủ ý kiến của thầy thuốc.
trên nhóm bệnh nhân đái tháo đường type 1 có tiền sử hạ đường huyết chấp nhận tình trạng kiểm soát đường huyết kém [11]
trên bệnh nhân đái tháo đường type 2, thường để tránh hạ đường huyết thường sử dụng liều thuốc uống thấp hơn liều chỉ định.
4. REPAGLINIDE TRONG CÁC NGHIÊN CỨU
Repaglinide có vai trò trong điều trị đái tháo đường liên quan đến vấn đề kiểm soát đường huyết sau ăn và đường huyết đói.
– Điều hòa đường huyết sau bữa ăn, kích thích phòng thích insulin khi cần
Đây là một cách tiếp cận thay thế đang được sự ủng hộ trong kiểm soát đường huyết ở đái tháo đường Type 2.việc sử dụng các thuốc tác đồng bài tiết insulin trong thời gian ngắn và linh động vào bữa ăn có một số lợi thế về mặt lý thuyết trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 có sự khiếm khuyết trong bài tiết insulin ngay sau bữa ăn. Sự khó khăn trong kiểm soát đường huyết mục tiêu cũng đóng góp phần lớn sự gia tăng đường huyết sau ăn cùng với sự kiểm soát đường huyết đói. đó là lý do quan trong trong việc kiểm soát đường huyết sau ăn và duy trì mức đường huyết đói bình thường
– Repaglinide: điều hòa đường huyết sau ăn
Repaglinide là một axit benzoic carbamoylmethyl (CMBA) có vai trò kiểm soát đường huyết sau ăn, kích thích bài tiết insulin sau ăn, giống như sulphonylureas, cơ chế hoạt động bằng cách khử cực màng tế bào beta tuyến tụy bằng cách ức chế kênh vận chuyển Kali -ATPase từ đó kích thích bài tiết insulin. Tuy nhiên khác với sulphonylureas, Repaglinide không kích thích sự giải phóng insulin một cách độc lập.Tác động của nó trên các kênh của tế bào và không ức chếsinh tổng hợp insulin.Repaglinide làm tăng tiết insulin từ đảo tụy trong thực nghiệm liên quan đến sự hiện diện của glucose, do đó it khả năng gây hạ đường huyết.Repaglinide tác động rất nhanh và ngắn, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương, 50 phút sau khi dùng thuốc uống, thời gian bán hủy khoảng 32 phút.Thuốc được chuyển hóa phần lớn ở gan, bài tiết ra nước tiểu dạng không hoạt tính Do đó, động học của repaglinide không bị ảnh hưởng bởi suy giảm chức năng thận ở mức độ nhẹ đến trung bình.
– Repaglinide trong thực hành lâm sàng
Vai trò của repaglinide đã được chứng minh hiệu quả kiểm soát đường huyết qua nhiều nghiên cứu so sánh với giả dược , glibenclamide, metformin.
Hiệu quả của Repaglinide So với Metformin ở những bệnh nhân mới điều trị đái tháo đường type 2, thời gian 12 tháng của đơn trị liệu với repaglinide hoặc metformin cho thấy kết quả cải thiện đáng kể đường huyết so với ban đầu. khi đánh giá kết quả HbA1c và đường huyết đói [17] không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm, tuy nhiên có ý nghĩa trong việc cải thiện đường huyết sau ăn so với ban đầu ở pham vi lớn hơn (184 và 195 mg / dL) của nhóm điều trị repaglinide so với metformin (-29 so với -22 mg / dL; p <0,05 so với metformin và p <0,01 cho cả hai nhóm so với đường huyết ban đầu). Ở thời điểm 12 tháng mục tiêu đường huyết sau ăn (ví dụ:<160,3 mg / dL) đã đạt được đến 88,6% và 77,5% của bệnh nhân trong nhóm repaglinide và metformin.
Nghiên cứu ngẫu nhiên trên 576 bệnh nhân đái tháo đường type 2, ghi nhận được 15% bệnh nhân nhóm điều trị với repaglinide và 19% glibenclamide có triệu chứng của hạ đường huyết. [14]
Trong khi sự khác biệt không đáng kể về tỷ lệ, nhưng lượng đường trong máu đo tại thời điểm các triệu chứng hạ đường huyết là thấp hơn đáng kể với (P = 0.004) ở những bệnh nhân dùng glibenclamide
Nghiên cứu của Wolffenbuttel BHcùng cộng sự sử dụng repaglinide và glibenclamid trên 424 bệnh nhân ghi nhận tỷ lệ hạ đường huyết có triệu chứng 9% trong mỗi nhóm.[19] tuy nhiên phân tích dữ liệu đường huyết tự theo dõi đường huyết trước ăn trưa < 4mmol/dl chiếm 21% nhóm sử dụng Glibenclamide và chỉ chiếm 9% trong nhóm sử dụng Repaglinide.
Trong nghiên cứu gần đây thời gian 52 tuần, ở đa trung tâm về hiệu quả lâu dài và an toàn của repaglinide trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 đường huyết không được kiểm soát tốt với sitagliptin, ngoài chế độ ăn uống và tập thể dục liệu pháp [18]. Ghi nhận nồng độ hemoglobin glycated là 7,43-0,57% lúc ban đầu, và giảm xuống 6,93-0,91% vào cuối của nghiên cứu. Những thay đổi có ý nghĩa nồng độ hemoglobin glycated lúc 4 tuần và vào cuối của nghiên cứu là -0,44 – 0,28% và -0,50 – 0,82%, tương ứng. Hiệu quả giảm HbA1c được duy trì Sau 52 tuần tỷ lệ các tác dụng phụ là 86,0% (86/100), tỷ lệ các phản ứng có hại của thuốc là 21,0% (21/100). Hạ đường huyết 5,0% (5/100) của bệnh nhân, không ghi nhận tình trạng hạ đường huyết nặng.
5. KẾT LUẬN:
Vai trò của đường huyết sau ăn được xem có tác động trên HbA1c, và có mối liên hệ với biến chứng tim mạch. Các thuốc tác động trên đường huyết sau ăn được chứng minh hiệu quả tích cực, repaglinide được chứng minh hiệu giảm giúp kiểm soát HbA1c mục tiêu như khuyến cáo, và nghiên cứu gần đây vai trò phối hợp với thuốc ức chế DDP4 mang lại lới ích tích cực, kiểm soát biến chứng và ít nguy cơ hạ đường huyết.
Tài liệu tham khảo:
1. Avignon A, Radauceanu A, Monnier L:Nonfasting plasma glucose is a better marker offasting plasma glucose diabetic control in coaltype 2 diabetes. Diabetes Care 20: 1822-1826,
2. Bastyr EJ, Stuart CA, Brodows RG, Schwartz S, Graf CJ, Zagar A, Robertson KE(IOEZ Study Group): Focused on lowering Therapy postprandial glucose, fasting glucose not for lowering HbA1c lẽ superior. Diabetes Care 23: 1236-1241, 2000
3. Bonora E, F Calcaterra, Lombardi S, BonfanteN, Formentini G, Bonadonna R, MuggeoM: Plasma glucose levels throughout the day andHbA1c in type 2 diabetes interrelationships: Implications for treatment and monitoring ofmetabolic control. Diabetes Care 24: 2023-2029, 2001
4. Bouma M, Dekker JH, de Sonnaville JJ, vander Does FE, de Vries H, Kriegsman DM,Kostense PJ, Heine RJ, van Eijk JT: How valid is fasting plasma glucose as a parameter of glycemic control in non-insulin-using Patients with type 2 diabetes? Diabetes Care 22: 904-907,1999
5. Berger W, Caduff F, Pasquel M, Rump A. The RelativelyIncidence of Severe frequent hypoglycemia-induced sulphonylureasy in the last 25 in Switzerland. Results of two surveysin Switzerland in 1969 and 1984. Schweiz Med Wochenschr1986; 116: 145 ± 151.
6. Chan TYK, Chan JCN, Tomlinson B, Critchley JAJH.Adverse Reactions to drugs as a cause of admissions to ateaching hospital in Hong Kong. Drug Saf 1992; 7: 235 ± 240
7. Dahlen M, Bergman U, Ýdman L, L Martinsson, Karlsson G.Epidemiology of hypoglycaemia in Patients on oral antidiabeticin the island of Gotland drugs, Sweden. Acta Endocrinol1984; 263 (Suppl): A21.
8. DECODE Study Group Glucose toleranceand mortality: comparison of WHO and AmericanDiabetic Association diagnostic criteria.Lancet 354: 617-621, 1999
9. Feinglos MN, Thacker Czech, English J,Bethel MA, JD Lane: Modification of postprandial Improves insulin lispro with hyperglycemia Patients with glucose control in type 2 diabetes.Diabetes Care 20: 1539-1542, 1997
10. Jennings AM, Wilson RM, Ward JD. Symptomatic hypoglycaemiaPatients Treated with NIDDM in oral hypoglycaemicagents. Diabetes Care 1989; 12: 203 ± 208.
11. Gonder-Frederick L, Cox D, Kovatchev B, Julian D, Clarke W. The psychosocial impact of severe hypoglycemic episodes on spouses of patients with IDDM. Diabetes Care 1997; 20:
1543 ± 1546.
12. Marbury T, Huang WC, Strange P, Lebovitz H. Repaglinide versus glibenclamide: a one-year comparison trial. Diabetes Res Clin Pract 1999; 43: 155 ± 166.
13. Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, Tillil H,Shapiro ET, Beebe C, BH Frank, JA Galloway,Van Cauter E: Abnormal patterns of insulin secretionnon-insulin-dependent in diabetes mellitus. NEngl J Med 318: 1231-1239, 1988
14. 12 Pfeifer MA, Halter JB, Porte D Jr: Insulindiabetes mellitus in secretion. Am J Med70: 579-88, 1981
15. Soonthornpun S, Rattarasarn C, LeelawattanaR, Setasuban W: postprandial plasma glucose:a good index of glycemic control in type 2 Patients having near-normal diabetic fasting glucose levels. Diabetes Res Clin Pract 46: 23-27,1999
16. Verges B: The impact of regulation of postprandialglucose in practice. Diabetes Metab 25(Suppl. 7): 22-25, 1999
17. 29 Polonsky KS 29. Evolution of b-cell dysfunction in impairedglucose tolerance and diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes1999; 107: S124 ± 127.
18. Ryuzo Kawamori1, Kohei Kaku2 Clinical study of repaglinide efficacy and safetyin type 2 diabetes mellitus patients with blood glucose levels inadequately controlled by sitagliptin- journal of diabetes invention
19. Wolffenbuttel BH, Landgraf R. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glibenclamide for the treatment of Type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group. Diabetes Care 1999; 22: 463 ± 467.
