Điều trị với thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 linagliptin hoặc giả dược và glimepiride theo sau trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 suy giảm chức năng thận mức độ trung bình đến nặng: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên,mù đôi, có nhóm chứng trong 52 tuần

Bệnh thận mạn (CKD) thường đi kèm với đái tháo đường týp 2, và các lựa chọn để điều trị giảm đường huyếtcho các đối tượng này còn rất hạn chế.

Markku Laakso,¹Julio Rosenstock,²Per-Henrik Groop,³Anthony H. Barnett,⁴Baptist Gallwitz,

⁵Uwe Hehnke,⁶Ilkka Tamminen,⁷Sanjay Patel,⁸Maximilian von Eynatten,⁶ vàHans-Juergen Woerle⁶

¹Khoa Y, Đại học Eastern Finland và Bệnh viện Đại học Kuopio, Kuopio, Phần Lan

²Trung tâm Đái tháo đường và Nội tiết Medical City, Dallas, Texas

³Khoa Y, Bộ môn Thận học, Bệnh viện Trung tâm Đại học Helsinki, Helsinki, Phần Lan; Viện di truyền học Folkh¨alsan, Trung tâm nghiên cứu Folkh¨alsan, Biomedicum Helsinki, Helsinki, Phần Lan; Viện Đái Tháo Đường và Tim mạch Baker IDI, Melbourne, Úc

⁴Trung tâm Đái tháo đường và Nội tiết, Quỹ Dịch vụ Y tế Quốc Gia – Trái tim Anh Quốc, Đại học of Birmingham, Birmingham, Vương Quốc Anh.

⁵Khoa Y IV, Đại học – Bệnh viện T¨ubingen, T¨ubingen, Đức

⁶Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Đức

⁷Boehringer Ingelheim Ky, Helsinki, Phần Lan

⁸Boehringer Ingelheim Ltd., Bracknell, Vương Quốc Anh.

Bác sỹ tổng hợp: ThS.BS Phạm Hoà Bình

Giảng viên bộ môn Lão – Đại Học Y Dược – TPHCM

Chúng tôi nghiên cứu tính hiệu quả và an toàn của linagliptin, một thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4, trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có suy giảm chức năng thận mức độ trung bình đến nặng và kiểm soát đường huyết chưa đạt mục tiêu.

Nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng bao gồm 2 giai đoạn, kéo dài trong 12 tuần so sánh với giả dược, sau đó là kéo dài 40 tuần so sánh với thuốc điều trị. Nghiên cứu được tiến hành từ ngày 17 tháng 03 năm 2010 đến ngày 18 tháng 06 năm 2012, tại 52 phòng khám ngoại trú ở 9 quốc gia (ClinicalTrials.gov, NCT01087502). Bệnh nhân đái tháo đường týp 2, HbA_1C 7,0 – 10,0 % (53 – 86 mmol/mol) và độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) <60ml/ph/1,73m² được phân nhóm ngẫu nhiên 1:1 để nhận điều trị mù đôi với linagliptin 5mg/ngày hay giả dược trong 12 tuần; các bệnh nhân dùng giả dược sau đó được chuyển sang dùng glimepiride 1-4mg/ngày, với sự duy trì tình trạng mù đôi sử dụng thiết kếgiả đôi (double-dummy), và điều trị được duy trì đến tuần thứ 52. Glimepiride có thể được tăng dần mỗi lần 1mg từ liều khởi đầu 1mg đến liều tối đa 4mg trong khoảng thời gian 4 tuần, trong 12 tuần đầu nếu trị số đường huyết đói do bệnh nhân tự theo dõi >110mg/dl. Tiêu chí chính của nghiên cứu là thay đổi HbA_1C từ mức nền ban đầu đến tuần 12 trong nhóm được phân tích hoàn toàn (FAS full-analysis set, tất cả các bệnh nhân sau khi được phân nhóm ngẫu nhiên nhận ≥ 1 liều thuốc được nghiên cứu và có mức đo lường HbA_1Cnền và ≥ 1 lần đo lường sau mức nền); dữ liệu bị thiếu (missing data) được gán giá trị từ dữ liệu cuối cùng quan sát đượcngay trước đó (LOCF last observation carried forward).Tiêu chí thứ phát bao gồm các thay đổi HbA_1c từ mức nền theo thời gian.Tỉ lệ tác dụng phụ (AE adverse events) được đánh giá trong mẫu được nhận điều trị (TS treated set; tất cả bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên mà nhận được ≥1 liều thuốc nghiên cứu).

Tổng số 235 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng linagliptin (n = 113) hay giả dược (n = 122), tạo thành TS. FASbao gồm 113 bệnh nhân dùng linagliptin và 120 bệnh nhân dùng giả dược. Đặc điểm dân số học và lâm sàng của dân số nghiên cứu tương đồng nhau giữa hai nhóm.Một cách tổng thể, người tham gia có độ tuổi trung bình là 66,6±9,3 tuổi và HbA_1clà8,1 ± 0,9% (65 ± 10 mmol/mol); 63,4%là nam, 70,2% là nữ, 86%được sử dụng insulin, và giá trị eGFR trung bình là 37,2 mL/ph/1,73 m2.Sau 12 tuần, giá trịtrung bình thay đổi so với mức HbA_1C nền đã hiệu chỉnh là –0,53 ± 0,11% (–5,8 ± 1,2 mmol/mol) với nhóm linagliptin và–0,11 ± 0,11%(–1,3 ± 1,2 mmol/mol) với giả dược, một sự thay đổi được hiệu chỉnh theo giả dược của linagliptinlà–0,42% (95% CI –0,60 đến–0,24[–4,6 mmol/mol, 95% CI –6,5 đến–2,6];P < 0,0001). Sau 52 tuần, thay đổi trung bình HbA_1C so với mức nền đã hiệu chỉnh là  –0,64% (–7,0 mmol/mol) và–0,50% (–5,5 mmol/mol) lần lượt ở nhóm linagliptinvà nhóm giả dược/glimepiride(Hình. 1A).

Trong suốt 12 tuần nhóm chứng là giả dược, tác dụng phụ xảy ra xấp xỉ ¾ cả hai nhóm (linagliptin, 76,1%; giả dược,73,8%) nhưng liên quan đến thuốc xảy ra ít hơn ¼ (linagliptin, 23,9%;giả dược, 24,6%). Ít hơn 10% số bệnh nhân dùng linagliptin và giả dược báo cáo các tác dụng phụ nghiêm trọng (lần lượt là 7,1% và 8,2%)haytác dụng phụ dẫn đến ngưng sử dụng thuốc nghiên cứu (3,5 và 4,9%). Trong giai đoạn theo dõi thêm, so với glimepiride thì trong nhóm linagliptin có ít bệnh nhân báo cáo bất kì tác dụng phụ nào (90,7 và 96,5%), một tác dụng phụ nghiêm trọng (22,4 và 26,3%), hay một tác dụng phụdẫn đến việc ngưng sử dụng(4,7 và 9,6%). Biến cố tim mạchxảy raít hơn ở bệnh nhândùnglinagliptin(n =3) so với bệnh nhân dùngglimepiride(n =8); nhập việnvì suy timxảy raở 7bệnh nhân dùng Linagliptinvà 6bệnh nhân dùnggiả dược/glimepiride. Hạ đường huyết do điều tra viênbáo cáo xảy ra ít hơn ở bệnh nhân dùngLinagliptin so với bệnh nhândùng giả dượchoặcglimepiridetrong 12tuầnđầu tiên và pha mở rộng(Hình. 1B). Hạ đường huyếtnặng (yêu cầu hỗ trợcủa bên thứ ba) xảy ra trong 6bệnh nhân dùng Linagliptinvà 6bệnh nhândùng giả dược/glimepiride. eGFRduy trì ổn địnhtrong suốt52tuầnở cả hai nhóm(Hình. 1C). Thông tin chi tiếtvềđặc điểm cơ bản, kết cục thứ phát, và các tác dụng phụcó thể được tham khảo thêm từ http://trials.boehringeringelheim.com/content/dam/internet/opu/clinicaltrial/com_EN/results/1218/1218.64_U13-1283-01-DS.pdf.

Tỉ lệ mới mắc của bệnh nhân mắc đái tháo đường týp 2 và bệnh thận mạn đã gia tăng đáng kể trong nhiều thập kỉ gần đây (1). Trong nghiên cứu kéo dài 52 tuần này, linagliptin dung nạp tốt và hiệu quả ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 với suy giảm độ lọc cầu thận mức độ trung bình đến nặng. Quan trọng hơn là chức năng thận duy trì ổn định trong suốt nghiên cứu. Hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ngày càng được công nhận là một vấn đề quan trọng; đối với một số bệnh nhân cóbệnh thận mạn, phòng ngừa hạ đường huyết có thể quan trọng hơn đạt được mức kiểm soát đường huyết chặt chẽ (1). Không quá bất ngờ, do tỉ lệ dùng insulin cao, tỉ lệ hạ đường huyết khá cao trong cả hai nhóm; tuy vậy, trong nhóm điều trị linagliptin có ít bệnh nhân bị hạ đường huyết hơn so với nhóm điều trị glimepiride. Các nghiên cứu trước đây sử dụng thiết kế so sánh đối đầu với sulfonylureas cho thấythuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 đạt được hiệu quả giảm đường huyết tương tự nhưng ít tác dụng phụ hơn ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận (2 – 4).Trong các hạn chế của nghiên cứu chúng tôi, quan sát trong giai đoạn kéo dài chỉ dùng để tìm kiếm giả thuyết, do thiết kế nghiên cứu. Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy linagliptin có hiệu quả trong kiểm soát đường huyết với tác dụng phụ có thể chấp nhận được ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 kèm suy giảm chức năng thận mức độ trung bình đến nặng, dân số được xem là dễ bị tổn thương với rất ít chọn lựa điều trị.

Hình 1—A: Thay đổi so với mức nền cơ bản của HbA_1c trong FAS (gán giá trị từ dữ liệu cuối cùng quan sát được ngay trước đó).

B: Hạ đường huyết báo cáo bởi các điều tra viên trong TS (kiểm chứng bằng nồng độ glucose huyết tương ≤70 mg/dL và/hoặc triệu chứng nghi do hạ đường huyết).

C: Thay đổi eGFR theo thời gian trong FAS (các trường hợp được quan sát). *Dữ liệu cho TS bao gồm 6 bệnh nhân từ địa điểm nghiên cứu không tuân thủ: linagliptin, n = 118; giả dược, n = 123.

Tài liệu tham khảo

1. National Kidney Foundation. KDOQI clinicalpractice guideline for diabetes and CKD: 2012update. Am J Kidney Dis 2012;60:850–886
2. Arjona Ferreira JC, Corry D, Mogensen CE,et al. Efficacy and safety of sitagliptin in patientswith type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis:a 54-week randomized trial. Am J Kidney Dis2013;61:579–587
3. Arjona Ferreira JC, Marre M, Barzilai N, et al.Efficacy and safety of sitagliptin versus glipizidein patients with type 2 diabetes and moderateto-severe chronic renal insufficiency. DiabetesCare 2013;36:1067–1073
4. Chan JC, Scott R, Arjona Ferreira JC, et al.Safety and efficacy of sitagliptin in patientswith type 2 diabetes and chronic renal insufficiency.Diabetes Obes Metab 2008;10:545–555