Kì 2: Phối hợp thuốc theo khuyến cáo
1. Phối hợp 3 thuốc
Theo các khuyến cáo hiện nay, khi thất bại với khởi trị bằng phối hợp 2 thuốc ở liều tối đa dung nạp, bệnh nhân được chuyển sang phối hợp 3 thuốc với ức chế hệ Renin Angiotensin Aldosterone, chẹn kênh Canxi và lợi tiểu.
ThS. BS. NGUYỄN NGỌC THANH VÂN,
PGS.TS.BS.CHÂU NGỌC HOA
Bộ môn Nội Tổng quát, Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh
Các nghiên cứu chứng minh phối hợp 3 thuốc làm cải thiện hiệu quả hạ áp đáng kể và không gia tăng các biến cố bất lợi so với 2 thuốc. Điều này được quan sát thấy ở nhiều dân số khác nhau, về chủng tộc, yếu tố nguy cơ, hoặc thuốc đang sử dụng ban đầu.
Trên dân số Châu Á, trong nghiên cứu tại Nhật Bản, phối hợp 3 thuốc (Azilsartan/Amlodipine/Hydrochlorothiazide 20/5/12,5 mg hoặcTelmisartan/Amlodipine/Hydrochlorothiazide 80/5/12,5 mg) được chứng minh làm cải thiện hiệu quả hạ áp đáng kể so với phối hợp 2 thuốc (Azilsartan/Amlodipine 20/5 mg hoặc Telmisartan/Hydrochlorothiazide 80/12,5mg). Đặc biệt lợiíchnày xuất hiện sớm từ tuần 4 và duy trì đến hết 52 tuần nghiên cứu, với mức hạ áp ở tuần 12 và 52 lần lượt là -14,4 và -13,9 mmHg vớihuyết áp tâm thu, và -8,6 và -8,3 mmHg với huyết áp tâm trương. Không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các biến cố ngoại ý nặng, đe doạ tính mạng.
Trongphân tích dưới nhóm của nghiên cứu TRINITY, hiệu quả và sự dung nạp phối hợp 3 thuốc trên bệnh nhân nguy cơ cao (bệnh tim mạch mạn, đái tháo đường, bệnh thận mạn) cũng đượcghi nhận.
Phân tích gộp trên 7563 bệnh nhân chothấysựphối hợp 3 thuốc theo khuyến cáo (chẹn thụ thể AT1, chẹn kênh Canxi, lợi tiểu) ở các liều đều hạ áp tốt hơn sự phối hợp 2 nhóm thuốc bất kì (-5,8/-3,5mmHg, p<0,001),vàtác dụng ngoại ý ở 2 nhóm không cósự khác biệt về ý nghĩa thống kê (OR= 0,96, p= 0,426).
Hiện có nhiều viên thuốc phối hợp trên thị trường, với tỷ lệ kiểm soát cao trong các nghiên cứunhư70% với Telmisartan/Amlodipine/Chlorthalidone, 88,4% với Perindopril/Indapamide/Amlodipine.
Tuynhiên, bằngchứng trên các biến cố tim mạch chỉthấyrõvớisự phối hợp Perindopril/Indapamide/Amlodipine.
Trong một phân tích posthoc của nghiên cứu ADVANCE trên bệnh nhân đái tháo đường type 2, nhóm có bổ sung chẹn kênh Canxi bên cạnh Perindopril/Indapamide làmgiảm nguy cơ tử vong nhiều hơn so với nhóm không phối hợp (28% so với 5%, p=0,02), vàbiến cố tim mạchcũng có khuynh hướng ít xảy ra hơn (12% so với 6%, p>0,05). Các lợi ích này độc lập với hiệu quả hạ áp.
Một điểm đặc biệt khác của sự phối hợp thuốc này là thành phần lợi tiểu Indapamide.Như đã trình bày trong phần 1, các nghiên cứu COLM, CAFE, OLAS, J-CORE cho thấysựphối hợp thuốc ức chế hệ Renin với chẹn kênh Canxi ưu thế hơn với lợi tiểu. Lưuý thuốc đượcsử dụng trong các nghiên cứu trên là Thiazide(Hydrochlorothiazide).
Trongmột phân tích gộp trên 112.113 bệnh nhân, các tác giả ghi nhận tác động bảo vệ của lợi tiểu (giảm các biến cố tim mạch, suy tim và đột quỵ) chủ yếu đến từ nhóm Thiazide-like vớiORlần lượt là 0,78, 0,57 và 0,82.
Trong nhóm Thiazide-like, Indapamide là thuốc có nhiều y học chứng cứ trên dân số nguy cơ: người già (HYVET), tiền sử đột quỵ (PROGRESS), đái tháo đường (ADVANCE).
2. Hiệu quả hạ áp
Hiệu quả và tính an toàn của phối hợp Perindopril/Indapamide/Amlodipine được chứng minh trong nhiều nghiên cứu: từ nghiên cứu quan sát, nhãn mở như PAINT, PIANIST, PETRA đến các nghiên cứu ngẫu nhiên, can thiệp như ADVANCE, TRIUMPH, nghiên cứu pha III tại Nga,…
Trong nghiên cứu PIANIST, 4731 bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát với nguy cơ tim mạch cao- rất cao được điều trị với Perindopril 10mg/Indapamide 2,5 mg kèm Amlodipine 5 hoặc 10 mg. Sau 4 tháng điều trị, 72% đạt kiểm soát huyết áp với mức giảm trung bình là -28,3/-13,8 mmHg với huyết áp đo tại phòng khám và -24,8/-9,3 với theo dõi huyết áp tại nhà.
Tương tự, trong nghiên cứu PETRA, sau 3 tháng điều trị, Perindopril/Indapamide/Amlodipine làm giảm trung bình -24,81 mmHg huyết áp tâm thu và -11,41 mmHg huyết áp tâm trương. Mức giảm này trong nghiên cứu DOKAZATEL’ STVO là -37,9/-17,9 mmHg.
Tác động hạ áp nhanh, ổn định và kéo dài của Perindopril/Indapamide/Amlodipine được chứng minh trong nghiên cứu tại Nga, với tỷ lệ kiểm soát huyết áp ở thời điểm 2 tuần, 1 tháng và 6 tháng lần lượt là >30%, >50% và >85%. Sự cải thiện huyết áp khi theo dõi tại nhà cũng được ghi nhận bằng nhật ký huyết áp trong nghiên cứu của tác giả Dénes Páll, PETRO, DOKAZATEL’ STVO, …Điều này phù hợp với thời gian bán huỷ dài của các thành phần thuốc Perindopril, Amlodipine và Indapamide, giúp kiểm soát huyết áp ổn định 24 giờ, tránh tăng huyết áp về đêm và đỉnh huyết áp sáng sớm.
Bất kể mức độ tăng huyết áp và số thuốc sử dụng ban đầu, Perindopril/Indapamide/Amlodipine đều cải thiện đáng kể kiểm soát huyết áp.
Trong nghiên cứu tại Nga, ở thời điểm ban đầu 74% bệnh nhân có huyết áp >190/110mmHg mặc dù 87,4% sử dụng ít nhất 2 thuốc. Sau 3 tháng điều trị, tỷ lệ đạt huyết áp <140/90 mmHg lần lượt là 87,1%, 85,9% và 86,8% ở bệnh nhân trước đó sử dụng 2 thuốc, 3 thuốc và hơn 3 thuốc.
Tương tự, tỷ lệ kiểm soát huyết áp với Perindopril/Indapamide/Amlodipine đều >70% ở cả 3 nhóm tăng huyết áp độ 1 (97,1%), độ 2 (88,8%) và độ 3 (73,5%).
Đặc biệt, trên những bệnh nhân đã sử dụng phối hợp thuốc ức chế men chuyển, chẹn kênh Canxi và lợi tiểu trước đó, sử dụng Perindopril/Indapamide/Amlidipine ở dạng viên phối hợp cũng làm tăng thêm hiệu quả hạ áp, với mức giảm -32,4/-16,0 mmHg.
3. Lợi ích khác ngoài hạ áp
Ngoài tác động hạ áp, sự phối hợp Perindopril/Indapamide/Amlodipine còn cải thiện các biến cố tim mạch chung (ADVANCE) và chuyển hoá.
Trong nghiên cứu PETRA, sau 3 tháng điều trị ghi nhận giảm mức cholesterol toàn phần, LDL-c, Triglyceride, và đường huyết đói (-8,6%, -11,4%, -12,1%, -6,6% (p<0,001)). Tương tự, nghiên cứu tại Nga cũng ghi nhận sự cải thiện về lipid máu, HbA1c, Creatinin và Acid uric ở nhóm sử dụng Perindopril/Indapamide/Amlodipine. Điều này có thể có ý nghĩa quan trọng trong kiểm soát yếu tố nguy cơ trong dân số nghiên cứu với tỷ lệ rối loạn chuyển hoá lipid thường>60%, đái tháo đường khoảng 19-33%, bệnh mạch vành 15-39%, béo phì 32-45%.
Bảng 1- Đặc điểm dân số trong các nghiên cứu Perindopril/Indapamide/Amlodipine
|
|
PIANIST |
PETRA |
Nghiên cứu tại Nga |
|
Đái tháo đường |
32,9% |
25,6% |
19,2% |
|
Rối loạn chuyển hoá lipid |
63,9% |
52,5% |
66,8% |
|
Béo phì |
45,4% |
31,7% |
82,2% |
|
Bệnh mạch vành |
36% |
19,6% |
39,8% |
|
Đột quỵ |
14,3% |
Khoảng 9% |
8,9% |
|
Bệnh động mạch ngoại biên |
15,2% |
Khoảng 9% |
8,3% |
Về huyết động, trong nghiên cứu tại Belarus trên 796 bệnh nhân cho thấy điều trị với Perindopril/Indapamide/Amlodipine làm cải thiện vận tốc sóng mạch, huyết áp tâm thu động mạch chủ trung tâm, huyết áp mạch động mạch trung tâm, chỉ số gia tăng (Augmentation Index) và tuổi động mạch.
4. Tác dụng phụ và sự tuân thủ điều trị
Phù chân được ghi nhận ở 0,2% bệnh nhân trong nghiên cứu PIANIST nhưng chỉ là 0,12% trong nghiên cứu tại Nga, và 0,07% trong nghiên cứu PETRA, mặc dù trong các nghiên cứu này có >50% bệnh nhân sử dụng thuốc ở liều tối đa hoặc gần tối đa. Các tác dụng phụ khác cũng hiếm gặp: 0,04% với ho khan, 0,02% với tụt huyết áp. Các trường hợp biến cố ngoại ý nặng ghi nhận trong nghiên cứu đa phần không có mối liên quan rõ với thuốc (xuất huyết tiêu hoá trên, CABG, …).
Trong nghiên cứu tại Nga, sau 3 tháng điều trị với Perindopril/Indapamide/Amlodipine, tỷ lệ bệnh nhân tuân trị cao tăng từ <10% lên 38% và tỷ lệ bệnh nhân tuân trị kém giảm từ 65,8% xuống 6,1%. 50,2% bệnh nhân hoàn toàn hài lòng với điều trị dù 38,8% bệnh nhân không đánh giá hiệu quả thuốc. Tỷ lệ này ở bác sĩ là 88,3%.
5. Các quan ngại khi phối hợp thuốc trên lâm sàng
Với bệnh nhân lớn tuổi, tỷ lệ hạ huyết áp tư thế cao hơn, các cơ chế tự điều hoà huyết áp cũng thường rối loạn. Do đó bệnhnhân có thểtụt huyết áp nếu phối hợp thuốc sớm ngay từ đầu, gia tăng nguy cơ té ngã. Nguy cơ này thường cao hơn trong các nghiên cứu đời thực so với thử nghiệm lâm sàng. Trong nghiên cứu tại Lombardy, tỷ lệ nhập viện vì gãy cổ xương đùi sau 30 ngày khởi trị tăng huyết áp tăng có ý nghĩa thống kê ở một số nhóm thuốc so với nhóm chứng.
Ngoài ra, một phân tích posthoc từ nghiên cứu ONTARGET cũng cho thấy hiệu quả kiểm soát huyết áp lên bảo vệ tim mạch ở bệnh nhân nguy cơ cao tuân theo đường cong J. Hay nói cách khác, hạ áp quá mức sẽ dẫn đến tổn thương các cơ quan đích, gia tăng biến cố tim mạch. Do đó trong các khuyến cáo hiện tại, khởi đầu với đơn trị liệu nên được xem xét trên nhóm bệnh nhân này.
Khi nhìn lại các nghiên cứu về Perindopril/Indapamide/Amlodipine, tuổi trung bình vào khoảng 65, với tỷ lệ bệnh nhân >70 tuổi chiếm >20% trong nghiên cứu DOKAZATEV’STVO, 21,8% trong nghiên cứu PETRA, và 32,4% trong nghiên cứu PIANIST. Tuy nhiên, ở thời điểm kết thúc nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc ở liều tối đa, hoặc gần tối đa khá cao, khoảng 59,7% (DOKAZATEV’STVO), 54,9% (PETRA).
Vềsự điều trị tăng huyết áp theo tuổi, có sự khác biệt trong ngưỡng cắt giữa các khuyến cáo: >65 theo Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ và >80 theo Hội Tim Châu Âu.
Phân tích gộp trên 10 857 bệnh nhân tăng huyết áp >65 tuổi cho thấy, giữ huyết áp tâm thu <140 mmHg có liên quan giảm 29% các biến cố tim mạch chính, 33% tử vong do tim mạch và 37% suy tim. Các số liệu về tính an toàn còn hạn chế, nhưng có khuynh hướng gia tăng biến cố ngoại ý, tụt huyết áp, và suy thận.
Trên thực tế, mối lo ngại của bác sĩ thường tập trung ở nhóm người >80 tuổi. Đây là dân số được dự đoán tăng mạnh trong thời gian tới, từ 5% năm 2015 lên 10% năm 2040 tại Châu Âu. Tuynhiên trong các nghiên cứu phối hợp 3 thuốc, nhóm bệnh nhân này thường chiếm tỷ lệ thấp. Bên cạnh việc có ít về y học chứng cứ, tính đa dạng trên lâm sàng của nhóm dân số >80 tuổi cũng góp phần gây khó khăn trong điều trị. Các vấn đề thường gặp ảnh hưởng đến điều trị của bác sĩ bao gồm: nhiều bệnh đi kèm, nhiều thuốc phối hợp (kể cả thực phẩm chức năng, thuốc nam, thuốc bắc,…), khả năng tự sinh hoạt, nguy cơ té ngã và sa sút trí tuệ.
Một điểm quan trọng khác là ở người >80 tuổi, các lợi ích do kiểm soát huyết áp ít rõ ràng hơn. Ở độ tuổi 40-49, hạ 20 mmHg huyết áp tâm thu giúp giảm 64% nguy cơ đột quỵ, 51% bệnh mạch vành và 57% tử vong do bệnh lý mạch máu khác. Trong khi đó, ở người 80-89 tuổi, các tỷ lệ tương ứng chỉ là 33%, 33%, và 30%. Hay nói cách khác, không có điều trị chung cho tất cả bệnh nhân cao tuổi, mà sự lựa chọn loại thuốc, liều lượng,… phải xem xét riêng cho từng cá thể. Sự phối hợp thuốc trên nhóm dân số này nên cẩn trọng, cân nhắc các lợi ích và nguy cơ, và nhấn mạnh thay đổi lối sống.
Một quan ngại khác khi sử dụng phối hợp 3 nhóm thuốc tình trạng tụt huyết áp quá mức, đặc biệt trên bệnh nhân tăng huyết áp độ 1 mới bắt đầu điều trị. Ở những bệnh nhân này, thường các cơ chế điều hoà huyết áp còn tốt, đáp ứng nhanh với các thuốc hạ áp. Do đó, hiện nay phối hợp 3 thuốc là khuyến cáo hàng thứ 2: chỉ bắt đầu sử dụng khi bệnh nhân thất bại với điều trị 2 thuốc.
Vấn đề này thực tế có thể tránh được với sự theo dõi sátbệnh nhânvà cá thể hoá điều trị.Hiện trên thị trường có nhiều liều khác nhau của viên phối hợp thuốc. Một mặt, điều này giúp bác sĩ dễ điều chỉnh, tăng dần liều thuốc theo khuyến cáo. Mặt khác, bệnh nhân cũng có tâm lý thoải mái hơn vì không cần tăng số viên thuốc khi chỉnh liều.
Trong các nghiên cứu về Perindopril/Indapamide/Amlodipine, bên cạnh bệnh nhân tăng huyết áp độ 2, 3, dân số nghiên cứu cũng bao gồm bệnh nhân tăng huyết áp độ 1. Các nghiên cứu cho thấy, nếu như mức hạ áp của Perindopril/Indapamide/Amlodipine rất ngoạn mục trên bệnh nhân tăng huyết áp độ 3 (-52,7/25,1 mmHg trong nghiên cứu tại Nga, -45,4/20,7 mmHg trong nghiên cứu PIANIST), thì mức hạ áp này ít hơn hẳn trên những bệnh nhân tăng huyết áp độ 1 (-25,2/11,6 mmHg và -18,7/9,7 mmHg). Điều này giúp ổn định huyết áp ở mức 120-<130 mmHg, 70-<80 mmHg, từ đó tránh được các biến cố tim mạch do huyết áp quá cao hoặc quá thấp. Sự khác biệt này có thể do sử dụng thuốc phối hợp ở liều phù hợp nhất cho từng cá thể.
Gần đây, vấn đề sử dụng thuốc phối hợp ở liều 1/4 – 1/2 liều thông thường được đặt ra. Liều thuốc thấp giúp hạn chế hạ áp quá mức cũng như tác dụng phụ, do đó tăng tuân thủ của người bệnh. Bên cạnh đó, sự phối hợp thuốc sớm giúp đạt kiểm soát huyết áp nhanh và tốt hơn, ngăn ngừa các biến cố tim mạch, đặc biệt trên dân số nguy cơ cao.
Trong một nghiên cứu tại Sri Lanka năm 2018, 700 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên thành 2 nhóm: phối hợp Telmisartan/Amlodipine/Chlotharlidone ở liều 20/2,5/12,5mg và nhóm điều trị thông thường. Những bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu có huyết áp >140/90 mmHg, chưa từng điều trị hoặc đang điều trị với một thuốc, 29% có đái tháo đường. Sau 6 tháng, tỷ lệ kiểm soát huyết áp cao hơn ở nhóm phối hợp thuốc (70% so với 55%). Các tác dụng ngoại ý không khác biệt nhiều giữa 2 nhóm, với ngoại lệ là tỷ lệ chóng mặt, tiền ngất, ngất và phù chân cao hơn (5,2% và 1,7% so với 2,8% và 1,4%) nhưng tỷ lệ ho khan thấp hơn (2,3% so với 5,1%) ở nhóm phối hợp thuốc. Không có sự khác biệt về số bệnh nhân rút lui khỏi nghiên cứu do tác dụng ngoại ý (6,6% và 6,8%).
Nghiên cứu gợi mở về khả năng sử dụng 3 thuốc phối hợp ở liều thấp trong khởi đầu điều trị bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao.
Việc phối hợp 3 thành phần trong 1 viên thuốc là một ưu điểm giúp tăng sự tuân trị bệnh nhân, cũng là một hạn chế nếu bệnh nhân quên uống thuốc. Khi ngưng đột ngột 3 thuốc cùng lúc, huyết áp có khuynh hướng tăng phản ứng (rebound), dẫn đến tổn thương cơ quan đích. Ngược lại, nếu bệnh nhân uống thuốc nhiều lần, có thể gây hạ áp quá mức, giảm tưới máu đến các cơ quan.
Một trường hợp khác cũng có thể dẫn đến tụt huyết áp nặng khi phối hợp 3 thuốc là tăng huyết áp kháng trị giả tạo. Khi bệnh nhân thất bại với 3 thuốc (có lợi tiểu) hoặc kiểm soát được huyết áp với 4 thuốc, trước khi kết luận tăng huyết áp kháng trị, bác sĩ cần kiểm tra lại (1) có hiệu ứng áo choàng trắng không, (2) thuốc đã sử dụng ở liều tối đa dung nạp chưa, (3) bệnh nhân có thực sự uống thuốc không, (4) có yếu tố nào khác ảnh hưởng đến kiểm soát huyết áp không (ăn mặn, bệnh cấp tính,…) và (5) tăng huyết áp thứ phát. Trong nhiều trường hợp, bệnh nhân không uống thuốc đều đặn, do đó khi tăng liều và thành phần thuốc hạ áp, các cơn tụt huyết áp thường xảy ra hơn.
Mặc dù cũng có trường hợp khó kiểm soát huyết áp với nội khoa tối ưu, tỷ lệ này thường không cao trên lâm sàng, chỉ khoảng <10%. Khi đó, nên chuyển bệnh nhân đến các chuyên gia đầu ngành để được kiểm tra lại và có hướng xử trí phù hợp nhất.
6. Kết luận
Điều trị tăng huyết áp đã có nhiều bước tiến lớn trong 70 năm qua, nhưng đến nay tỷ lệ kiểm soát huyết áp còn thấp, dẫn đến gánh nặng lên nền kinh tế – y tế.
Dù có nhiều y học chứng cứ về tăng huyết áp, sự ứng dụng các khuyến cáo vào thực tế vẫn còn ít, một phần do sự do dự của bác sĩ, phần khác do các khó khăn trên lâm sàng về phía bệnh nhân, hệ thống y tế,…
Khuynh hướng điều trị hiện tại là ứng dụng khuyến cáo theo hướng cá thể hoá. Trong đó sự phối hợp thuốc được đặt ra, nhằm đem lại các lợi ích không chỉ về hiệu quả hạ áp mà còn là các cơ chế bảo vệ tim mạch khác. Bên cạnh đó, cần tăng dần thuốc đến liều khuyến cáo hoặc liều tối đa dung nạp để đạt được hiệu quả bảo vệ theo các nghiên cứu lâm sàng.
Không nên vì chỉ tập trung vào điều trị triệu chứng hoặc các lợi ích trước mắt mà bỏ qua các lợi ích bảo vệ lâu dài. Ngược lại, không nên vội vã tăng liều quá nhanh mà luôn phải đánh giá lợi ích và nguy cơ, cũng như theo dõi sát bệnh nhân để phát hiện và xử trí các biến cố bất lợi kịp thời.
Ngày nay, quản lý tăng huyết áp không chỉ chú trọng vào tỷ lệ kiểm soát huyết áp mà còn là sự duy trì hạ áp ổn định, nhằm đẩy lùi các biến cố tim mạch và tử vong.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Abraham, G., & Dezsi, C. A. (2017). The Antihypertensive Efficacy of the Triple Fixed Combination of Perindopril, Indapamide, and Amlodipine: The Results of the PETRA Study. Adv Ther, 34(7), 1753-1763. doi:10.1007/s12325-017-0572-1
2. Burnier, M. (2015). Antihypertensive Combination Treatment: State of the Art. Curr Hypertens Rep, 17(7), 51. doi:10.1007/s11906-015-0562-0
3. Chen, P., Chaugai, S., Zhao, F., & Wang, D. W. (2015). Cardioprotective Effect of Thiazide-Like Diuretics: A Meta-Analysis. Am J Hypertens, 28(12), 1453-1463. doi:10.1093/ajh/hpv050
4. Dusing, R., Waeber, B., Destro, M., Santos Maia, C., & Brunel, P. (2017). Triple-combination therapy in the treatment of hypertension: a review of the evidence. J Hum Hypertens, 31(8), 501-510. doi:10.1038/jhh.2017.5
5. Higaki, J., Komuro, I., Shiki, K., Ugai, H., Taniguchi, A., Ikeda, H., . . . Ogihara, T. (2017). The efficacy and long-term safety of a triple combination of 80 mg telmisartan, 5 mg amlodipine and 12.5 mg hydrochlorothiazide in Japanese patients with essential hypertension: a randomized, double-blind study with open-label extension. Hypertens Res, 40(1), 51-60. doi:10.1038/hr.2016.100
6. Kobalava, Z. D., Troitskaya, E. A., & Tolkacheva, V. V. (2018). Combined Therapy of Arterial Hypertension With Triple Fixed-Dose Combination of Amlodipine/Indapamide/Perindopril Arginine in Real Clinical Practice: the Organization and the Main Results of the DOKAZATEL’STVO (Proof) Study. Kardiologiia, 58(9), 21-30. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30295196.
7. Mancia, G., Rea, F., Corrao, G., & Grassi, G. (2019). Two-Drug Combinations as First-Step Antihypertensive Treatment. Circ Res, 124(7), 1113-1123. doi:10.1161/circresaha.118.313294
8. Messerli, F. H., Bangalore, S., & Messerli, A. W. (2018). Age, Blood Pressure Targets, and Guidelines: Rift Between Those Who Preach, Those Who Teach, and Those Who Treat? Circulation, 138(2), 128-130. doi:10.1161/circulationaha.118.034390
9. Pall, D., Szanto, I., & Szabo, Z. (2014). Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR. Clin Drug Investig, 34(10), 701-708. doi:10.1007/s40261-014-0223-0
10. Salam, A., Atkins, E. R., Hsu, B., Webster, R., Patel, A., & Rodgers, A. (2019). Efficacy and safety of triple versus dual combination blood pressure-lowering drug therapy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens. doi:10.1097/hjh.0000000000002089
11. Sung, K. C., Oh, Y. S., Cha, D. H., Hong, S. J., Won, K. H., Yoo, K. D., . . . Kim, H. S. (2018). Efficacy and Tolerability of Telmisartan/Amlodipine + Hydrochlorothiazide Versus Telmisartan/Amlodipine Combination Therapy for Essential Hypertension Uncontrolled With Telmisartan/Amlodipine: The Phase III, Multicenter, Randomized, Double-blind TAHYTI Study. Clin Ther, 40(1), 50-63.e53. doi:10.1016/j.clinthera.2017.11.006
12. Thomopoulos, C., Katsimagklis, G., Archontakis, S., Skalis, G., & Makris, T. (2017). Optimizing the Management of Uncontrolled Hypertension: What do Triple Fixed-Dose Drug Combinations Add? Curr Vasc Pharmacol, 16(1), 61-65. doi:10.2174/1570161115666170414115301
13. Toth, K. (2014). Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs, 14(2), 137-145. doi:10.1007/s40256-014-0067-2
14. Webster, R., Salam, A., de Silva, H. A., Selak, V., Stepien, S., Rajapakse, S., . . . Patel, A. (2018). Fixed Low-Dose Triple Combination Antihypertensive Medication vs Usual Care for Blood Pressure Control in Patients With Mild to Moderate Hypertension in Sri Lanka: A Randomized Clinical Trial. Jama, 320(6), 566-579. doi:10.1001/jama.2018.10359
15. Yamout, H., & Bakris, G. L. (2014). Evidence-based triple antihypertensive therapy yields lower mortality in older patients with diabetes mellitus. Hypertension, 63(2), 220-221. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24324049. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02659
