Điều trị rối loạn Lipid máu: Vị trí nào cho phối hợp thuốc?

Kiểm soát cholesterol LDL là một trong những biện pháp chính giảm nguy cơ tim mạch và statin hiện là nhóm thuốc hàng đầu được dùng để kiểm soát LDL. Năm 2004 các chuyên gia thuộc Chương trình Giáo dục Cholesterol

TS. Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Kiểm soát cholesterol LDL là một trong những biện pháp chính giảm nguy cơ tim mạch và statin hiện là nhóm thuốc hàng đầu được dùng để kiểm soát LDL. Năm 2004 các chuyên gia thuộc Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia Hoa Kỳ đã đưa ra hướng dẫn cập nhật về điều trị tăng cholesterol ở người lớn (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III, viết tắt là NCEP ATP III) ¹. Theo hướng dẫn này, mục tiêu LDL cần đạt đối với bệnh nhân nguy cơ cao (đã có bệnh mạch vành hoặc tình trạng tương đương về nguy cơ với bệnh mạch vành) là thấp hơn 100 mg/dl, riêng đối với những bệnh nhân có nguy cơ rất cao nên xem xét hạ LDL xuống dưới 70 mg/dl. Trên thực tế, việc đạt mục tiêu LDL không phải dễ thực hiện, ngay cả khi dùng liều tối đa của statin. Trong nghiên cứu STELLAR (Statin Therapies for Eevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) so sánh hiệu quả của các statin ở nhiều liều khác nhau, tỉ lệ đạt mục tiêu LDL theo NCEP ATP III là 89% với rosuvastatin 40 mg/ngày, 85% với atorvastatin 80 mg/ngày và 82% với simvastatin 80 mg/ngày (điều trị trong 6 tuần) ². Trong nghiên cứu SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin) trên người bệnh mạch vành, tỉ lệ đạt mục tiêu LDL < 70 mg/dl là 72,1% với rosuvastatin 40 mg/ngày và 56,1% với atorvastatin 80 mg/ngày (điều trị trong 104 tuần) ³. Trong những trường hợp không đạt được mục tiêu LDL dù đã dùng liều tối đa của statin, bước tiếp theo là gì? Có nên phối hợp thêm một thuốc ngoài nhóm statin hay không? Đây là một câu hỏi quan trọng cần có lời giải đáp.

Mặt khác, kiểm soát được LDL là điều kiện cần nhưng chưa phải là điều kiện đủ trong điều trị rối loạn lipid máu. Statin có hiệu quả nâng HDL và hạ TG yếu, do đó trong những trường hợp có rối loạn lipid máu hỗn hợp đơn trị bằng statin (ngay cả với liều tối đa) không giải quyết được tất cả các bất thường trong dung mạo lipid của bệnh nhân. Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ tim mạch vẫn ở mức khá cao dù LDL đã được kiểm soát nếu HDL thấp và/hoặc TG còn cao ^4,5. Trong những trường hợp này, câu hỏi có nên phối hợp thêm một thuốc ngoài nhóm statin hay không cũng được đặt ra.

Để đánh giá lợi ích của việc phối hợp thêm một thuốc ngoài nhóm statin, điều quan trọng nhất phải xem xét không phải là ảnh hưởng trên các chỉ số lipid máu mà chính là ảnh hưởng trên tử vong-biến cố tim mạch. Bài viết dưới đây tổng kết lại các kết quả lâm sàng đạt được khi phối hợp thêm các thuốc ngoài nhóm statin với statin.

PHỐI HỢP STATIN-FIBRATE

Phối hợp một fibrate với statin thường được dùng trong thực hành lâm sàng, tuy nhiên cho đến nay chưa có chứng cứ gì về lợi ích của phối hợp này xét về mặt giảm nguy cơ tử vong-bệnh tật. Đầu thập niên 2000, các chuyên gia thuộc Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia Hoa Kỳ đã thiết kế thử nghiệm lâm sàng ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) nhằm kiểm tra hiệu quả giảm biến chứng mạch máu ở người bệnh đái tháo đường týp 2 của từng biện pháp sau: kiểm soát đường huyết tích cực, kiểm soát huyết áp tích cực và kiểm soát lipid máu tích cực. Nhánh kiểm soát lipid máu tích cực của ACCORD được thiết kế nhằm kiểm chứng giả thuyết là ở người bệnh đái tháo đường týp 2 nguy cơ cao, phối hợp một fibrate (nhằm tăng HDL và hạ TG) với một statin giảm tần suất các biến cố tim mạch nặng nhiều hơn là đơn trị bằng statin. Bệnh nhân tham gia vào nhánh nghiên cứu này là những người bệnh đái tháo đường týp 2 có HbA_1c ≥ 7,5%, tuổi 40-79 nếu có bệnh tim mạch trên lâm sàng hoặc tuổi 55-79 nếu có bệnh tim mạch dưới mức lâm sàng hoặc ít nhất 2 yếu tố nguy cơ tim mạch. Các tiêu chuẩn chọn bệnh khác như sau: LDL trong khoảng 60-180 mg/dl, HDL dưới 55 mg/dl đối với nữ và người da đen và dưới 50 mg/dl đối với những đối tượng còn lại, và TG dưới 750 mg/dl nếu chưa dùng thuốc hoặc dưới 400 mg/dl nếu đã dùng thuốc. Tất cả bệnh nhân được cho dùng simvastatin (liều 40 mg/ngày đối với những người đã có bệnh tim mạch hoặc LDL khởi điểm > 100 mg/dl và 20 mg/ngày đối với những người còn lại). Sau 1 tháng điều trị bằng simvastatin, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng fenofibrate hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết và chết do nguyên nhân tim mạch. Thời gian theo dõi trung bình là 4,7 năm. Kết quả ACCORD cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm không khác biệt (2,2%/năm ở nhóm simvastatin phối hợp fenofibrate và 2,4%/năm ở nhóm simvastatin đơn trị, p = 0,32) ⁶.

PHỐI HỢP STATIN-NIACIN

Niacin có khả năng nâng HDL và hạ TG rất mạnh. Để kiểm tra giả thuyết phối hợp niacin với statin có thể ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng hữu hiệu hơn so với statin đơn trị ở người có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch và rối loạn lipid máu sinh xơ vữa, các nhà nghiên cứu đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes). Tiêu chuẩn chọn vào AIM-HIGH là tuổi ≥ 45, có bệnh mạch vành ổn định, bệnh mạch máu não hoặc bệnh động mạch ngoại vi và rối loạn lipid máu: HDL thấp (< 40 mg/dl đối với nam và < 50 mg/dl đối với nữ), TG cao (150-400 mg/dl) và LDL < 180 mg/dl (nếu chưa dùng statin). Bệnh nhân được điều trị bằng simvastatin 40-80 mg/ngày và được phân ngẫu nhiên cho dùng niacin phóng thích chậm 1500-2000 mg/ngày hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố: chết do bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim không chết, đột quị dạng thiếu máu cục bộ, nhập viện vì hội chứng mạch vành cấp và tái tưới máu mạch vành hoặc mạch não do bệnh nhân có triệu chứng. Nghiên cứu đã được ngưng sau 3 năm vì mặc dù niacin cải thiện rõ rệt dung mạo lipid máu (tăng HDL, hạ LDL và TG) so với placebo, tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá của 2 nhóm không khác biệt: 16,4% ở nhóm simvastatin phối hợp niacin và 16,2% ở nhóm simvastatin đơn trị (p = 0,79) ⁷.

PHỐI HỢP STATIN-AXÍT BÉO OMEGA-3

Axít béo omega-3 thuộc nhóm axít béo không bão hòa bội, có liên kết đôi đầu tiên ở nguyên tử carbon số 3. Axít béo omega-3 gồm DHA (docosahexaenoic acid) và EPA (eicosapentaenoic acid) hiện diện trong cá, DPA (docosapentaenoic acid) hiện diện trong một số thực phẩm có nguồn gốc động vật (trứng, thịt gà, thịt bò) và ALA (alpha-linolenic acid) hiện diện trong các loại dầu thực vật. Hiện tại lợi ích của việc phối hợp axít béo omega-3 với statin vẫn còn là một điều gây tranh cãi. Nghiên cứu JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) thực hiện trên 18.645 bệnh nhân người Nhật có tăng cholesterol (cholesterol toàn phần ≥ 6,5 mmol/l) cho thấy phối hợp EPA 1800 mg/ngày với statin ngăn ngừa các biến cố mạch vành nặng hữu hiệu hơn statin đơn trị ⁸. Dù có cỡ mẫu lớn, nghiên cứu này có một số nhược điểm quan trọng. Nhược điểm thứ nhất là nghiên cứu này không phải mù đôi mà được tiến hành theo kiểu nhãn mở, do đó không thể loại trừ hoàn toàn thiên vị. Nhược điểm thứ hai là liều statin được dùng quá thấp (pravastatin 10-20 mg/ngày hoặc simvastatin 5-10 mg/ngày), không giống thực hành thường ngày, trong khi liều EPA lại tương đối cao.

Nghiên cứu Alpha Omega Trial thực hiện tại Hà Lan cho kết quả không tốt như JELIS. Đây thực sự là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi. 4837 bệnh nhân đã từng bị nhồi máu cơ tim, tuổi từ 60 đến 80, được điều trị chuẩn (86% có dùng một thuốc hạ lipid máu, chủ yếu là statin) được phân ngẫu nhiên cho dùng một trong 4 loại margarin: Margarin bổ sung phối hợp EPA với DHA cung cấp 400 mg EPA-DHA/ngày, margarin bổ sung ALA cung cấp 2 g ALA/ngày, margarin bổ sung cả phối hợp EPA-DHA lẫn ALA, và margarin placebo. Thời gian dùng các loại margarin này là 40 tháng. Kết quả Alpha Omega Trial cho thấy không có loại margarin bổ sung axít béo omega-3 nào giảm được các biến cố tim mạch nặng so với margarin placebo ⁹. Điểm khác biệt giữa 2 nghiên cứu vừa nêu là liều EPA dùng trong Alpha Omega Trial thấp hơn nhiều so với liều EPA dùng trong JELIS.

PHỐI HỢP STATIN-TORCETRAPIB

Torcetrapib là một thuốc ức chế CETP (cholesteryl ester transfer protein), có tác dụng nâng HDL rất mạnh (60-100%) đồng thời hạ LDL khoảng 20%. Để kiểm tra giả thuyết phối hợp statin với torcetrapib có thể ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng hữu hiệu hơn so với statin đơn trị ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao, các nhà nghiên cứu đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi mang tên ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events). Bệnh nhân được tuyển vào ILLUMINATE là những người tuổi 45-75, có tiền sử bệnh tim mạch (nhồi máu cơ tim, đột quị, hội chứng mạch vành cấp, đau thắt ngực không ổn định, bệnh động mạch ngoại vi hoặc tái tưới máu tim) hoặc đái tháo đường týp 2. Tất cả bệnh nhân được cho dùng atorvastatin với liều được điều chỉnh để đạt LDL < 100 mg/dl, sau đó được phân ngẫu nhiên cho dùng torcetrapib hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố: chết do bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim không chết, đột quị và nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định. Nghiên cứu đã được ngưng trước thời hạn dự kiến (thời gian theo dõi trung vị là 550 ngày) vì torcertrapib không những không giảm mà còn tăng có ý nghĩa tử vong và các biến cố tim mạch nặng. Ở nhóm atorvastatin phối hợp torcetrapib tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính tăng 25% (p = 0,001) và tử vong do mọi nguyên nhân tăng 58% (p = 0,006) so với nhóm atorvastatin đơn trị ¹⁰.

PHỐI HỢP STATIN-EZETIMIBE

Ezetimibe ngăn sự hấp thu ở ruột của cholesterol trong thức ăn và mật qua cơ chế ức chế protein Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) trong các tế bào biểu mô được bao phủ vi mao của hỗng tràng. Phối hợp ezetimibe với statin giúp hạ LDL rất mạnh vì ức chế cả hấp thu cholesterol ở ruột lẫn tổng hợp cholesterol ở gan. Nghiên cứu đầu tiên chứng tỏ tiềm năng của phối hợp thuốc này là SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study), một thử nghiệm lâm sàng trên 499 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không có tiền sử bệnh tim mạch. SANDS cho thấy hạ LDL tích cực (đạt mục tiêu LDL < 70 mg/dl) bằng phối hợp statin với ezetimibe giảm có ý nghĩa bề dày thành động mạch cảnh so với hạ LDL qui ước (đạt mục tiêu LDL < 100 mg/dl) ¹¹.

Nghiên cứu chứng minh lợi ích của phối hợp simvastatin-ezetimibe trong việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch là SHARP (Study of Heart and Renal Protection) ¹². SHARP là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi trên những người tuổi ≥ 40 có bệnh thận mạn (creatinin/huyết thanh ≥ 1,7 mg/dl ở nam hoặc ≥ 1,5 mg/dl ở nữ). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp simvastatin 20 mg + ezetimibe 10 mg/ngày hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố tim mạch nặng: nhồi máu cơ tim không chết hoặc chết do bệnh mạch vành, đột quị không phải xuất huyết, thủ thuật hoặc phẫu thuật tái tưới máu động mạch. Tổng cộng có 9270 người được tuyển vào nghiên cứu, 4650 người được phân cho dùng phối hợp simvastatin-ezetimibe và 4620 người được phân cho dùng placebo. Tuổi trung bình của bệnh nhân à 61, nam giới chiếm tỉ lệ 62%, 15% có tiền sử bệnh tim mạch và 23% có đái tháo đường. Trị số trung bình của LDL ban đầu là 2,77 mmol/l. Đa số bệnh nhân có lọc cầu thận trong khoảng 15-60 ml/min/1,73 m², có 20% bệnh nhân có lọc cầu thận < 15 ml/min/1,73 m². 67% không phải điều trị thay thế thận, 27% chạy thận nhân tạo định kỳ và 6% được thẩm phân phúc mạc ngoại trú. Thời gian theo dõi trung vị là 4,9 năm.

Kết quả SHARP cho thấy phối hợp simvastatin-ezetimibe hạ LDL 0,85 mmol/l và giảm 17% (p = 0,0021) nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng so với placebo. Trên hình 1 là tần suất dồn các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm simvastatin-ezetimibe và placebo. Phối hợp simvastatin-ezetimibe giảm rất rõ rệt nguy cơ đột quị dạng thiếu máu cục bộ và nguy cơ phải tái tưới máu mạch vành. Bảng 1 tóm tắt tần suất từng biến cố ở 2 nhóm. Tần suất các biến cố ngoại ý (bệnh cơ, viêm gan, sỏi mật, ung thư) đều rất thấp và không khác biệt giữa 2 nhóm.

Hình 1: Tần suất dồn các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (nhồi máu cơ tim không chết, chết do bệnh mạch vành, đột quị không phải xuất huyết, thủ thuật/phẫu thuật tái tưới máu động mạch) ở nhóm placebo (đường trên) và nhóm simvastatin-ezetimibe (đường dưới).

Bảng 1: Tần suất các biến cố lâm sàng trong nghiên cứu SHARP.

SHARP không so sánh hiệu quả ngừa các biến cố tim mạch nặng của phối hợp simvastatin-ezetimibe với simvastatin đơn trị. Một câu hỏi được đặt ra là ezetimibe có góp phần gì vào lợi ích của điều trị hạ LDL được ghi nhận trong SHARP hay không, hay hiệu quả ngừa các biến cố tim mạch nặng chỉ là kết quả của điều trị bằng simvastatin? Để trả lời câu hỏi này, chúng ta cần xem lại kết quả của phân tích gộp CTT (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration) năm 2010 ¹³. Nhóm nghiên cứu CTT tổng hợp số liệu của 26 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên gồm 21 thử nghiệm lâm sàng so sánh statin với chứng và 5 thử nghiệm lâm sàng so sánh statin tích cực (liều cao) với statin liều thông thường (tổng cộng gần 170.000 người tham gia). Kết quả phân tích gộp cho thấy ứng với một mức hạ LDL là 1,0 mmol/l, tần suất các biến cố tim mạch nặng giảm 22% (p < 0,0001). Đường biểu diễn mối tương quan giữa mức hạ LDL và mức giảm các biến cố tim mạch nặng trong phân tích gộp CTT được thể hiện trên hình 2. Khi chồng kết quả của SHARP lên biểu đồ này, ta thấy kết quả SHARP (giảm các biến cố tim mạch nặng 17% ứng với mức hạ LDL 0,85 mmol/l hay 32 mg/dl) rất phù hợp với kết quả chung của CTT. Từ phân tích này, ta có thể kết luận là ezetimibe có góp phần vào lợi ích của điều trị hạ LDL được ghi nhận trong SHARP vì dùng ezetimibe phối hợp simvastatin mới đạt được mức giảm LDL như vậy, một mức giảm mà nếu chỉ dùng simvastatin đơn trị thì không thể đạt được.

Hình 2: Tương quan giữa mức hạ LDL (tính bằng mg/dl, trên trục hoành) và mức giảm các biến cố tim mạch nặng (tỉ lệ %, trên trục tung) trong phân tích gộp CTT. Hình vuông màu đen biểu diễn kết quả của nghiên cứu SHARP (mức giảm nguy cơ 17% ứng với mức hạ LDL 32 mg/dl, vạch đứng biểu diễn khoảng tin cậy 95% của mức giảm nguy cơ).

KẾT LUẬN

Hiện tại statin vẫn là nhóm thuốc chủ lực trong điều trị rối loạn lipid máu. Các thuốc khác dùng để điều chỉnh rối loạn lipid máu như fibrate, niacin hay torcetrapib khi phối hợp với statin có ảnh hưởng thuận lợi trên dung mạo lipid máu nhưng lại không giảm nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng và tử vong (thậm chí có thể tăng nguy cơ như torcetrapib). Chứng cứ về lợi ích của phối hợp axít béo omega-3 với statin (so với statin đơn trị) không vững chắc. Chỉ duy nhất ezetimibe khi phối hợp với statin có ảnh hưởng thuận lợi trên dự hậu lâm sàng, điều đã được chứng minh bởi nghiên cứu SHARP.

Các nhà nghiên cứu đang tiến hành một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi lớn mang tên IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) nhằm xác minh lợi ích của phối hợp simvastatin-ezetimibe so với simvastatin đơn trị. IMPROVE-IT dự kiến sẽ tuyển mộ 18.000 bệnh nhân đã ổn định trong vòng 10 ngày sau hội chứng mạch vành cấp ¹⁴. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm: nhóm dùng phối hợp simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg/ngày hoặc nhóm đơn trị bằng simvastatin 40 mg/ngày. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố: chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, tái tưới máu mạch vành và đột quị. Kết quả IMPROVE-IT một khi được công bố sẽ góp phần quan trọng xác định vị trí của phối hợp thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu.                                              

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. 1)Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB, et al, for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 227-239.
2. 2)Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al, for the STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR trial). Am J Cardiol 2003;93:152-160.
3. 3)Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011; doi:10.1056/NEJMoa1110874.
4. 4)Barter P, Gotto AM, LaRosa JC et al, for the Treating to New Targets Investigators. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med 2007;357:1301-1310.
5. 5)Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease. 10 158 incident cases among 262 525 participants in 29 western prospective studies. Circulation 2007;115:450-458.
6. 6)The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-1574.
7. 7)The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;doi:10.1056/NEJMoa1107579.
8. 8)Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al, for the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090-1098.
9. 9)Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM, et al, for the Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med 2010;363:2015-2026.
10. 10)Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al, for the ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients with high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-2122.
11. 11)Fleg JL, Mete M, Howard BV, et al. Effect of statins alone versus statins plus ezetimibe on carotid atherosclerosis in type 2 diabetes. The SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2198-2205).
12. 12)Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al, on behalf of the SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192.
13. 13)Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681.
14. 14)Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, et al, for the IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT: Comparison of ezetimibe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2008;156:826-832.