Điều trị huyết khối tiểu nhĩ trái dai dẳng trên bệnh nhân rung nhĩ đã sử dụng kháng đông đường uống tối ưu: Các chiến lược chăm sóc cho tất cả người bệnh và bệnh nhân suy tim

BS. Nguyễn Thanh Hiền

BS. Nguyễn Ngọc Quỳnh Trâm

Tóm tắt

Hiện diện huyết khối nhĩ trái / tiểu nhĩ trái (NT/TNT) ở bệnh nhân rung nhĩ có liên quan đến gia tăng nguy cơ biến cố thuyên tắc huyết khối. Vì vậy, điều trị kháng đông, với kháng đông kháng vitamin K (VKA) hoặc kháng đông đường uống thế hệ mới (NOACs), là bắt buộc cho rung nhĩ với huyết khối NT/TNT để giảm nguy cơ đột quỵ hoặc các thuyên tắc huyết khối hệ thống khác. Tuy nhiên, bất kể hiệu quả của các phương pháp điều trị kháng đông này thì một số bệnh nhân vẫn còn huyết khối tồn lưu TNT, hoặc có thể chống chỉ định với kháng đông đường uống. Hiện tại, có rất ít thông tin về tần suất xuất hiện, các yếu tố nguy cơ và tỉ lệ hết huyết khối NT/TNT trên những bệnh nhân đã được điều trị đúng và đủ kháng đông đường uống lâu dài, bao gồm VKA hoặc NOACs. Một chiến lược điều trị phổ biến trong thực hành lâm sàng cho trường hợp này là chuyển sang một loại kháng đông có cơ chế tác dụng khác. Sau vài tuần điều trị sẽ kiểm tra lại huyết khối bằng hình ảnh học. Ngoài ra, dữ liệu về vai trò và điều trị NOACs sau bít TNT là rất khan hiếm. Mục đích của bài viết này là để đánh giá kỹ lưỡng các số liệu và cung cấp thông tin cập nhật về các chiến lược sử dụng thuốc chống huyết khối tốt nhất cho trường hợp lâm sàng đầy thử thách này.

Từ khóa:

Rung nhĩ, tiểu nhĩ trái, kháng đông đường uống không phải kháng vitamin K, kháng đông đường uống thế hệ mới, huyết khối dai dẳng, sự hình thành huyết khối, warfarin

I. Mở đầu

Rung nhĩ không do bệnh van tim là rối loạn nhịp tim kéo dài phổ biến nhất có liên quan đến gia tăng nguy cơ đột quỵ, thuyên tắc huyết khối hệ thống, suy tim và tử vong do mọi nguyên nhân. Nếu không điều trị kháng đông, nguy cơ đột quỵ do rung nhĩ sau khi điều chỉnh theo tuổi tăng gấp 5 lần (1,2). Trong các thập kỷ qua, kháng đông kháng vitamin K (VKA) là điều trị tiêu chuẩn cho phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc huyết khối hệ thống liên quan đến rung nhĩ, với giảm 64% nguy cơ đột quỵ (3). Do khoảng điều trị của VKAs hẹp, nên việc điều trị bằng warfarin bắt buộc phải nằm đúng trong khoảng điều trị và được theo dõi bằng các xét nghiệm đông máu, như thời gian prothrombin chuẩn hóa bởi INR. Thời gian bệnh nhân đạt trong khoảng điều trị (TTR) với VKA 65% là rất hiếm, ngay cả là trong các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn. Đó là chưa nói đến việc tuân thủ điều trị và TTR còn khó đạt được hơn rất nhiều trong đời thực so với các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (1-2).

Phân tích gộp của cả 4 loại NOACs cho thấy tỉ lệ biến cố đột quỵ hoặc thuyên tắc huyết khối hệ thống giảm 19% so với VKA (4). Ngoài ra, 13 – 19% bệnh nhân rung nhĩ không điều trị kháng đông ghi nhận có huyết khối NT/TNT (5). Nghiên cứu EMANATE báo cáo 7.1% huyết khối hình thành ở bệnh nhân rung nhĩ chưa từng điều trị kháng đông và 3.5 – 17.8% khi đã điều trị VKA (6). Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu gần đây cho thấy, mặc dù đã sử dụng kháng đông 3 tuần theo khuyến cáo trước khi chuyển nhịp, vẫn có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân (40%) phát hiện có huyết khối NT/TNT, đặc biệt ở bệnh nhân sử dụng warfarin cao hơn nhiều so với NOACs (7).

Ở những bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, huyết khối NT/TNT làm tăng nguy cơ biến cố thuyên tắc huyết khối và có cơ chế phức tạp (hình 1) (8). Sự hiện diện dai dẳng của huyết khối TNT có làm tăng nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc huyết khối về lâu dài để sử dụng kháng đông kéo dài hay không vẫn chưa được hiểu rõ. Những huyết khối dai dẳng như vậy có thể đã tự gom lại theo thời gian (huyết khối có tổ chức) và có nguy cơ gây thuyên tắc thấp hơn so với huyết khối NT/TNT mới hình thành. Giả định này được ủng hộ bởi thực tế là, mặc dù tỉ lệ phát hiện huyết khối NT/TNT được báo cáo lên tới 3.6% ở những bệnh nhân dùng thuốc kháng đông liên tục, nhưng tỉ lệ biến cố thuyên tắc huyết khối sau chuyển nhịp thì thấp hơn rất nhiều. Tóm lại, khi nói về nguy cơ đột quỵ, thì bằng chứng hiện tại cho thấy cả huyết khối mới và huyết khối có tổ chức đều có thể là nguồn gây thuyên tắc. Ngoài ra, vì huyết khối có tổ chức có thể khó phân biệt với nội tâm mạc, nên cần phải nghĩ đến và nghi ngờ cao khi gặp để có động thái chẩn đoán loại huyết khối này (9).

II. Yếu tố tiên đoán hình thành huyết khối TNT dù đã điều trị kháng đông đường uống đầy đủ

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện huyết khối NT/TNT trên những bệnh nhân rung nhĩ đã điều trị kháng đông đường uống với VKA hoặc NOACs chủ yếu là chưa được tìm hiểu và nghiên cứu nhiều. Trong một nghiên cứu gần đây, Angelini và cộng sự báo cáo có đến 7.7% bệnh nhân rung nhĩ với chỉ định cắt đốt hoặc chuyển nhịp sốc điện có huyết khối NT/TNT ghi nhận bằng hình ảnh siêu âm qua thực quản (SATQTQ), mặc dù đã được điều trị NOACs theo khuyến cáo để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối (10). Ngoài ra, có 5.1% bệnh nhân có hình ảnh siêu âm tim cho thấy cản âm tự phát trong NT/TNT, và điều này có thể góp phần tạo huyết khối. Cuối cùng, họ phát hiện ra rằng các yếu tố tiên đoán quan trọng của huyết khối NT/TNT trong nhóm dân số này là điểm CHA₂DS₂-VASc >3 và béo phì, với tỉ số chênh (OR) cho sự hiện diện của huyết khối lần lượt là 4.54 và 6.01. Điều này phù hợp với dữ liệu trước đây của Bertaglia và cộng sự, với 3.6% bệnh nhân rung nhĩ đã được điều trị bằng NOAC trong ít nhất 3 tuần vẫn có hình ảnh huyết khối NT/TNT bằng SATQTQ và tất cả đều nằm trong TNT (11). Họ cũng nhận thấy rằng phát hiện này không phụ thuộc loại NOAC điều trị, và bệnh nhân có huyết khối TNT xu hướng thường có điểm CHA₂DS₂-VASc trung bình ≥3, do đó cần xem xét thực hiện SATQTQ trước thủ thuật trong nhóm bệnh nhân này (10).

Hình 1: Sinh lý bệnh học đề xuất của sự hình thành huyết khối trong tiểu nhĩ trái. Nhiều đặc điểm giải phẫu, tế bào và sinh lý góp phần tạo huyết khối tiểu nhĩ trái. Đáng chú ý, nguy cơ thuyên tắc khác nhau có thể được quy cho cấu hình giải phẫu của tiểu nhĩ trái cũng như dòng chảy và động lực học của máu. LAA, tiểu nhĩ trái; EC, tế bào nội mô; eNOS, men nitric oxide synthase nội mô; NO, nitric oxide; NOS, men nitric oxide synthase; PGI2, prostaglandin I2; ROS, các gốc oxy tự do; TXA2, thromboxane A2; vWF, yếu tố von Willebrand; mũi tên chỉ sự tăng hoặc giảm.

Những phát hiện tương tự đã được báo cáo ở các nghiên cứu khác, xác định mối tương quan giữa điểm CHA₂DS₂-VASc cao và sự hiện diện của huyết khối NT/TNT, cũng như mối liên hệ của nó với các biến cố mạch máu não trong tương lai trên bệnh nhân đã được điều trị kháng đông. Tuy nhiên, mối liên hệ này không chỉ đơn giản vậy vì ngay cả ở những bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim và có điểm CHA₂DS₂-VASc thấp, thì nồng độ homocysteine ​​huyết tương tăng cao cũng là yếu tố tiên đoán huyết khối NT/TNT (12,13). Tương tự, trong hai nghiên cứu đoàn hệ ở Ba Lan với tuyển chọn các bệnh nhân rung nhĩ liên tục với phần lớn hoặc tất cả đều được dùng thuốc kháng đông đường uống, sự hiện diện của huyết khối NT/TNT lần lượt là 5.7% và 7.5%, trong đó thể rung nhĩ dai dẳng và vĩnh viễn, suy giảm chức năng thận (với độ lọc cầu thận ước tính <56 ml/phút/1.73m2), tốc độ dòng chảy TNT trung bình thấp hơn và tiền sử bệnh mạch máu được coi là yếu tố tiên đoán độc lập chắc chắn cho sự hình thành huyết khối NT/TNT (9,14).

Ở những bệnh nhân nguy cơ đột quỵ thấp, dữ liệu thu được từ nghiên cứu sổ bộ hồi cứu trên 820 bệnh nhân rung nhĩ liên tục đã điều trị kháng đông apixaban trong ít nhất 4 tuần trước khi SATQTQ cho thấy không phát hiện huyết khối ở những bệnh nhân có điểm CHA₂DS₂-VASc ≤1 (15).

Ngoài ra, cấu trúc và chức năng TNT có tác động khác nhau đến quá trình tạo huyết khối NT ở bệnh nhân rung nhĩ. Ví dụ, hình thái TNT phức tạp như tăng số lượng thùy TNT có liên quan độc lập đến huyết khối NT/TNT, cản âm tự phát và tần suất đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Nghiên cứu của Di Biase và cộng sự nghiên cứu trên các bệnh nhân cắt đốt rung nhĩ đã chia ra được 4 dạng cấu trúc tiểu nhĩ khác nhau (hình 2): dạng cánh gà (48%), dạng xương rồng (30%), dạng vớ (19%) và dạng bông cải (3%). Sau phân tích đa biến, cấu trúc tiểu nhĩ dạng cánh gà có tỉ lệ đột quỵ là thấp nhất. Hình dạng xương rồng làm tăng nguy cơ đột quỵ lên 4 lần so với dạng cánh gà, dạng bông cải làm tăng nguy cơ đột quỵ lên 8 lần so với dạng cánh gà. Những nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự. Tuy nhiên kết quả của các nghiên cứu vẫn chưa có sự thống nhất với nhau chủ yếu là do có sự khác biệt về đánh giá cấu trúc nhĩ trái giữa những bác sĩ thực hiện thủ thuật. Ngoài ra các nghiên cứu còn có hạn chế là đều là những nghiên cứu hồi cứu, chỉ bao gồm một phần nhỏ bệnh nhân rung nhĩ (chỉ những bệnh nhân rung nhĩ có chỉ định cắt đốt). Do đó, cần thêm các nghiên cứu tiến cứu trong tương lai để xác định lại liệu cấu trúc tiểu nhĩ trái có thể được sử dụng để phân tầng nguy cơ đột quỵ trên dân số bệnh nhân rung nhĩ chung.

Giảm tốc độ dòng chảy TNT gây tình trạng ứ trệ tuần hoàn trong TNT và hiện tượng này thường xảy ra ở những bệnh nhân rung nhĩ; do đó, nó có thể làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối một cách độc lập. Trong một số nghiên cứu, các thông số siêu âm tim và hình thái học, như giảm tốc độ sóng a, tăng kích thước nhĩ trái, độ cầu của tâm nhĩ và mức độ xơ hóa tâm nhĩ được định lượng bằng thì muộn trên MRI tim có cản từ gadolinium, đã được chứng minh có liên quan độc lập với huyết khối tiểu nhĩ, biến cố thuyên tắc huyết khối và cản âm tự phát. Mức độ rối loạn chức năng nhĩ trái trong rung nhĩ không do bệnh van tim, chẳng hạn như phân suất làm rỗng nhĩ trái <30%, cộng với điểm CHA₂DS₂-VASc, là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với huyết khối NT/TNT hoặc cản âm tự phát trong NT/TNT ở bệnh nhân rung nhĩ (16).

Hình 2: Các cấu trúc tiểu nhĩ trái (16)

Hơn nữa, việc giảm liều NOACs không đúng có khả năng làm tăng hình thành huyết khối NT/TNT, do đó việc đánh giá kỹ lưỡng những ưu và nhược điểm của việc giảm liều NOAC ở mỗi bệnh nhân rung nhĩ là rất cần thiết (17). Cuối cùng, một số thuốc sử dụng đồng thời với NOACs, như thuốc chống động kinh (phenobarbital, phenytoin và carbamazepine), có thể làm giảm hiệu quả điều trị của NOACs, từ đó góp phần hình thành huyết khối NT/TNT, mặc dù đã điều trị thuốc kháng đông đường uống liên tục theo khuyến cáo (18).

III. Đặc điểm và sự hiện diện của huyết khối TNT dựa trên phân suất tống máu thất trái và tình trạng suy tim

Chúng ta đều biết rằng, huyết khối NT/TNT có thể là nguồn gốc chính gây thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân suy tim, đặc biệt là những bệnh nhân có bệnh cơ tim giãn nở. Hình dạng giải phẫu của TNT góp phần vào quá trình đông máu, đặc biệt là trong trường hợp chức năng tâm thu kém và dòng chảy chậm. Do đó, đây là vị trí phổ biến hình thành huyết khối ở bệnh nhân suy tim (19). Trong phân tích phụ của nghiên cứu quan sát sổ bộ tiến cứu đa trung tâm LATTEE, người ta thấy rằng tỷ lệ huyết khối NT/TNT cao hơn gấp gần ba lần ở những bệnh nhân suy tim so với những bệnh nhân không suy tim (12.8% so với 4.4%) (20). Thật vậy, sự hiện diện của huyết khối NT/TNT tăng lên khi chức năng tâm thu giảm, đồng nghĩa với suy tim với phân suất tống máu giảm có liên quan đến khả năng xuất hiện huyết khối NT/TNT tăng cao đáng kể, gấp 4.1 lần (KTC 95% [3.13–5.46]) so với bệnh nhân không suy tim. Tuy nhiên, mối tương quan này không đáng kể ở những bệnh nhân có chức năng tâm thu giảm nhẹ hoặc bảo tồn. Phân tích hồi quy đa biến trong cùng nghiên cứu này cho thấy phân suất tống máu thấp là một yếu tố tiên đoán độc lập về sự hình thành huyết khối NT/TNT, trong đó phân suất tống máu ≤48% có liên quan đến gia tăng nguy cơ xuất hiện huyết khối NT/TNT. Một điều đáng chú ý trong nghiên cứu này là việc sử dụng thuốc kháng đông kéo dài trên 88% bệnh nhân trước SATQTQ; 1.5% đang điều trị kháng đông tạm thời, và chỉ có 10% là chưa từng sử dụng thuốc kháng đông đường uống trước đó (9).

Tuổi ≥75 và suy tim có liên quan chặt chẽ đến sự hiện diện huyết khối NT/TNT ở những bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim khi lựa chọn vào nghiên cứu ENSURE-AF. Những kết quả tương tự đã được xác thực trong một phân tích tổng hợp lớn bao gồm 56660 bệnh nhân rung nhĩ đã được cắt đốt hoặc sốc điện chuyển nhịp. Sự hiện diện huyết khối NT/TNT lần lượt là 1.3% và 4.9% ở những bệnh nhân dùng kháng đông đường uống đầy đủ. Nghiên cứu này cho thấy suy tim là một yếu tố tiên đoán thiết yếu của sự hình thành huyết khối NT/TNT: OR 4.3 trong số các bệnh nhân rung nhĩ đã cắt đốt và tỉ số chênh (OR) 2.8 đối với những bệnh nhân được sốc điện chuyển nhịp. Điều thú vị là tỉ số chênh cho huyết khối NT/TNT gần như giống hệt với kết quả trong nghiên cứu của Wu và cộng sự trên bệnh nhân suy tim sung huyết (OR 4.4; KTC 95% [1,6–12]) (21).

Gần đây, các thông số siêu âm tim mới như đỉnh biến dạng nhĩ trái trục dọc (PALS: peak LA longitudinal strain) cho huyết khối NT/TNT đã được đánh giá trên các bệnh nhân suy tim. Trong một nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân suy tim sung huyết có chức năng tâm thu giảm nặng (LVEF <25%) và nhịp xoang, người ta thấy rằng huyết khối NT/TNT xuất hiện trong gần 1/3 số bệnh nhân (31.7%), trong đó biến dạng nhĩ trái dọc hình cầu (global PALS) là một yếu tố tiên đoán huyết khối NT/TNT mạnh (OR 30.4; KTC 95% [7.2–128]), với sự hiện diện huyết khối khi giá trị PALS đo được là <8%. Nghiên cứu này cũng cho thấy xu hướng hình thành huyết khối ở TNT tăng lên đáng kể ở bệnh nhân suy tim có chức năng tâm thu giảm nặng, ngay cả khi không có rung nhĩ (22).

Yếu tố nguy cơ, yếu tố tiên đoán và các đặc điểm góp phần tạo huyết khối NT/TNT được tóm tắt trong hình 3.

IV. Chiến lược điều trị cho huyết khối TNT dai dẳng trên bệnh nhân đã sử dụng kháng đông đường uống liên tục

Chiến lược điều trị bệnh nhân có huyết khối TNT dù đã điều trị kháng đông đường uống còn chưa rõ ràng và chủ yếu dựa trên ý kiến đồng thuận các chuyên gia hoặc số ít báo cáo các ca lâm sàng. Một khảo sát gần đây của Hội nhịp học Châu Âu tại 54 bệnh viện trung tâm về điều trị huyết khối nhĩ dai dẳng cũng cho thấy điều này. Đa số các trung tâm sẽ đổi từ VKA sang NOACs ở những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn (42.5% các trường hợp). Mặt khác, 17% sẽ tiếp tục VKA với mục tiêu INR cao hơn, trong khoảng 2.5 – 3.5 (23). Có khoảng 6.4% các trung tâm chuyển từ VKA sang heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH). Ngoài ra, trên cùng một khảo sát cho thấy việc bổ sung thuốc kháng kết tập tiểu cầu là không được thực hành thường xuyên trên lâm sàng, và không có trung tâm nào sử dụng kháng kết tập tiểu cầu kép. Việc đổi sang heparin không phân đoạn ở các trung tâm này cũng rất hiếm.

Nghiên cứu EHRA cho thấy khi có huyết khối hiện diện dù đã điều trị kháng đông kéo dài, thì chiến lược phổ biến nhất là đổi từ NOAC (bất kể loại) sang VKA với mục tiêu INR cao hơn 2.5 – 3.5 hoặc 2 – 3, chiếm khoảng 50% các trường hợp lâm sàng. Có 6.4 – 12.8% trung tâm chuyển từ NOAC sang LMWH, tuỳ vào loại NOAC, với tần suất cao nhất là apixaban và thấp nhất là edoxaban. Khi chuyển sang một loại NOAC khác, thì apixaban và dabigatran được lựa chọn nhiều nhất. Khảo sát EHRA cho thấy thời gian lặp lại hình ảnh học sau khi thay đổi kháng đông đường uống vẫn còn khác biệt nhiều giữa các trung tâm (24). Gần một nửa trung tâm sẽ lặp lại hình ảnh học 3 – 4 tuần sau khi đổi kháng đông để theo dõi huyết khối, và 1/3 sẽ lặp lại sau 5 – 6 tuần.

Dữ liệu đời thực có thể giúp hiểu rõ hơn về thực trạng sử dụng thuốc chống đông để điều trị huyết khối NT/TNT dai dẳng ở bệnh nhân rung nhĩ trên thực hành lâm sàng. Chẳng hạn như, Faggiano và công sự đã phân tích số liệu từ hai trung tâm lâm sàng lớn bao gồm 8888 bệnh nhân rung nhĩ có hình ảnh huyết khối qua SATQTQ. Đa số bệnh nhân phát hiện huyết khối TNT (3% trong tổng nghiên cứu đoàn hệ) đã điều trị kháng đông ít nhất 3 tuần trước khi siêu âm. Nghiên cứu này cho thấy, 52% bệnh nhân được kê đơn VKA, 27% là NOAC và LMWH được kê trên 18.5% bệnh nhân để điều trị huyết khối NT/TNT. 2/3 bệnh nhân được lặp lại SATQTQ trung bình trong vòng 39 ngày, và 1/3 còn lại thì không siêu âm lại. Điều quan trọng là 67% những bệnh nhân được lặp lại SATQTQ ghi nhận hết huyết khối, trong đó không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa VKA và NOACs (9).

Kolakowski và cộng sự đã có báo cáo cụ thể trên bệnh nhân dùng thuốc kháng đông kéo dài do rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ và vẫn phát hiện huyết khối NT/TNT trên SATQTQ (24). Nghiên cứu này ghi nhận có gần 52% bệnh nhân hết huyết khối NT/TNT, bất kể số đợt điều trị. Ngoài ra, bất kỳ sự thay đổi nào trong điều trị (chuyển sang kháng đông đường uống khác) đều có liên quan đến việc tăng tỷ lệ thành công. Tuy nhiên, chiến lược điều trị cụ thể nào có hiệu quả hơn thì vẫn còn chưa rõ. Nelles và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu tương tự và phân tích hồi cứu sổ bộ tại một trung tâm trên 78 bệnh nhân bị rung nhĩ. Trong nhóm bệnh nhân đó, có một tỷ lệ lớn được chẩn đoán có huyết khối NT/TNT dạng rắn dù được điều trị NOACs (45% bệnh nhân) hoặc VKA (41% bệnh nhân). Số liệu của họ cho thấy trong thời gian theo dõi trung bình là 1 năm có gần một nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu đã hết huyết khối, và không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả giữa NOACs và VKA. Tuy nhiên, trong số những bệnh nhân đáp ứng điều trị, thời gian trung bình để không thấy huyết khối trên hình ảnh học khi điều trị với NOACs ngắn hơn đáng kể so với VKA (81 so với 129 ngày; p=0,03) (25).

Harada và cộng sự trước đây đã cho thấy sử dụng 300 mg dabigatran (150 mg hai lần mỗi ngày) ở bệnh nhân có huyết khối NT/TNT và rung nhĩ trong khi đang điều trị NOACs liên tục có hiệu quả như thế nào trong việc giải quyết huyết khối. Tuy nhiên, kết quả này đến từ một nghiên cứu với cỡ mẫu nhỏ và việc tuân thủ NOACs trước đó cũng không được đánh giá kỹ lưỡng (26). Một nghiên cứu quy mô nhỏ của Yilmaz và cộng sự cũng cho ra kết quả tương tự trên 17 bệnh nhân rung nhĩ có huyết khối TNT và được kiểm tra huyết khối với SATQTQ tại thời điểm ban đầu và thời điểm theo dõi sau khi bắt đầu hoặc chuyển đổi chế độ điều trị kháng đông (9). Bệnh nhân trong nghiên cứu này được điều trị với 300 mg dabigatran mỗi ngày. 87% bệnh nhân (7/8, tất cả đều là rung nhĩ kịch phát hoặc dai dẳng) đã hết huyết khối. Trong đó, điều trị này không có hiệu quả trên duy nhất một bệnh nhân rung nhĩ kéo dài liên tục. Trong một báo cáo khác, hai bệnh nhân có huyết khối NT/TNT kháng trị với rivaroxaban đã hết huyết khối sau khi bắt đầu dùng dabigatran (27). Dabigatran là thuốc kháng đông đường uống duy nhất tác dụng ức chế trực tiếp thrombin và là thuốc tiền chất. Ngược lại, những loại NOACs khác (rivaroxaban, apixaban và edoxaban) ức chế yếu tố Xa ở dạng hoạt động, do đó có cơ chế hoạt động khác nhau. Họ kết luận rằng dabigatran dùng hai lần mỗi ngày có hiệu quả hơn thuốc ức chế yếu tố Xa dùng một lần mỗi ngày trong việc làm tan huyết khối sẵn có và ngăn chặn hình thành huyết khối mới. Nghiên cứu nhãn mở (open-label study) RIVA-TWICE cho thấy rằng khi điều trị tiêu chuẩn với rivaroxaban (20m/ngày) thất bại, có thể sử dụng rivaroxaban 15 mg hai lần mỗi ngày trong 8 tuần như một lựa chọn an toàn và có thể làm tan huyết khối TNT, với tỷ lệ là 46.7% (28)

Một nghiên cứu tổng quan và phân tích gộp gần đây so sánh NOACs và warfarin trong điều trị huyết khối NT ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim cho thấy sử dụng NOAC có liên quan đến khả năng giải quyết huyết khối NT/TNT tăng gấp 2.2 lần và điều này không bù trừ với nguy cơ xuất huyết hoặc đột quỵ/cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua cao hơn (29).Tuy nhiên, nên thận trọng với kết quả này vì các thuốc kháng đông sử dụng trước đó/hiện tại là rất khác nhau giữa các nghiên cứu trong phân tích gộp này. Một số nghiên cứu không báo cáo việc sử dụng thuốc kháng đông trước đó; một số khác thì điều trị tất cả bệnh nhân với NOACs hoặc VKAs, trong khi một số bệnh nhân trong nghiên cứu còn lại lại chưa được điều trị kháng đông đường uống trước đó.

Chiến lược tiếp cận và điều trị chính thức về sử dụng NOACs ở bệnh nhân rung nhĩ được trình bày trong hướng dẫn thực hành EHRA 2021 gần đây (30). Khuyến cáo đẩy mạnh việc điều trị nên được cá thể hóa trên từng bệnh nhân rung nhĩ có huyết khối dai dẳng, bất kể có tuân thủ tốt điều trị NOACs hay không. Một số nguyên tắc chung cần xem xét áp dụng trên thực hành lâm sàng – bệnh nhân có thể được chuyển sang một loại NOAC với cơ chế hoạt động khác (ví dụ: chuyển từ yếu tố Xa sang thuốc ức chế trực tiếp thrombin hoặc ngược lại) hoặc điều trị VKA với mục tiêu INR riêng. Tương tự, các chiến lược thay thế không sử dụng thuốc như đóng tiểu nhĩ trái bằng các dụng cụ có thể được xem xét trong các tình huống lâm sàng cụ thể. Tuy nhiên, các tác giả cũng nêu rõ việc thiếu bằng chứng triển vọng trong trường hợp này. Do đó, tất cả các quyết định điều trị kháng đông cần được cân nhắc cẩn thận bằng cách ước tính nguy cơ xuất huyết và nguy cơ huyết khối của từng bệnh nhân. Hình 4 dưới đây đề xuất một chiến lược điều trị những bệnh nhân có huyết khối NT/TNT dai dẳng dù đã dùng thuốc kháng đông đủ liều cho rung nhĩ không do bệnh van tim.

V. Bổ sung thuốc kháng kết tập tiểu cầu bên cạnh kháng đông điều trị huyết khối TNT dai dẳng

Cho đến nay, không có dữ liệu hoặc nghiên cứu ngẫu nhiên nào cho thấy tính ưu thế hoặc gia tăng hiệu quả của việc bổ sung thuốc kháng tiểu cầu vào phác đồ kháng đông hiện tại hoặc đổi kháng đông thành kháng kết tập tiểu cầu. Trong một nghiên cứu hồi cứu, Kolakowski và cộng sự đã đề xuất rằng việc giữ nguyên thuốc kháng đông đang sử dụng và thêm thuốc kháng kết tập tiểu cầu có liên quan đến hiệu quả cao hơn về mặt số lượng so với một số chiến lược giải quyết huyết khối NT/TNT khác (ví dụ: chuyển sang thuốc kháng đông có cơ chế hoạt động khác hoặc có cùng cơ chế, chuyển sang thuốc kháng đông khác và bổ sung kháng kết tập tiểu cầu, thêm thuốc kháng đông thứ hai hoặc cố tình không thay đổi điều trị). Tuy nhiên, việc kết hợp kháng đông đường uống và thuốc kháng kết tập tiểu cầu không chứng minh được lợi thế có ý nghĩa thống kê về hiệu quả so với bất kỳ chiến lược điều trị chống huyết khối nào khác. Có thể kết luận rằng vai trò của việc bổ sung kháng tiểu cầu cho chỉ định này rất hạn chế và hiện không được ủng hộ bởi bằng chứng, trừ trường hợp bệnh nhân có chỉ định khác, chẳng hạn như bệnh mạch vành đi kèm (8,9,31).

VI. Đóng tiểu nhĩ và phác đồ điều trị kháng đông đường uống liên tục sau bít tiểu nhĩ trái bằng dụng cụ

Trong khi liệu pháp kháng đông đường uống có hiệu quả cao trong việc giảm thiểu nguy cơ thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, thì đây lại là rào cản quan trọng trong việc chống đông hiệu quả trên một số bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết và không tuân thủ điều trị. Đối với những bệnh nhân này, sử dụng các dụng cụ bít TNT qua da và bằng phẫu thuật là những chiến lược quan trọng để vượt qua những thách thức điều trị thuốc kháng đông. Bít TNT cũng là một lựa chọn điều trị khả thi và an toàn cho những bệnh nhân bị tai biến mạch máu não mặc dù đã được điều trị kháng đông đầy đủ. Đồng thuận các chuyên gia khuyến cáo không thực hiện bít TNT qua da nếu người bệnh không đủ điều kiện điều trị kháng kết tập tiểu cầu đơn trong ít nhất 4 tuần.

Một phân tích gộp gần đây bao gồm 35% bệnh nhân có huyết khối TNT dai dẳng và nằm ở vị trí xa, cho thấy có thể xem xét thực hiện bít tiểu nhĩ trái trên những bệnh nhân này (32). Đã có tổng cộng có 3 nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCTs) và 7 nghiên cứu sử dụng phương pháp ghép cặp điểm khuynh hướng (PMS) với sự tham gia của 25,700 bệnh nhân, trong đó có 12,961 bệnh nhân điều trị bít TNT và 12,739 bệnh nhân điều trị với kháng đông đường uống. Sau một thời gian theo dõi trung bình là 2.6 năm (IQR 2–4.4), những bệnh nhân điều trị bít TNT có nguy cơ mắc bệnh tim mạch (RR = 0.62; 95%CI, 0.51–0.74, I²= 0%), tử vong do mọi nguyên nhân (RR = 0.67; 95% CI, 0.57–0.78, I² 68%) và xuất huyết nặng (RR = 0.68; 95%CI, 0.48–0.95 I²= 87%) thấp hơn so với nhóm bệnh nhân điều trị với kháng đông đường uống. Không có sự khác biệt nào được tìm thấy giữa hai nhóm về tỷ lệ đột quỵ (RR = 0.94; 95% CI, 0.77–1.15, I²= 0%) (33).

Điều trị chống huyết khối sau thủ thuật được sử dụng để đảm bảo quá trình nội mô hóa bề mặt thiết bị ngoại lai và ngăn ngừa hình thành huyết khối liên quan đến thiết bị, nhưng lại làm tăng nguy cơ xuất huyết nặng ở nhóm bệnh nhân bít TNT có nguy cơ xuất huyết cao, và là biến cố thường gặp nhất sau bít TNT cho đến thời điểm hiện tại. Không có nghiên cứu hệ thống nào thực hiện trên người bệnh về khung thời gian nội mô hóa thiết bị có thể bị thay đổi hoặc kéo dài trên từng bệnh nhân và thiết bị sử dụng. Dựa trên nghiên cứu thử nghiệm ở động vật, quá trình nội mô hóa được cho là kéo dài ít nhất 90 ngày, nhưng được mô tả vẫn chưa hoàn thành hết hoàn toàn. Phân tích gộp các số liệu quan sát gần đây cho thấy không có sự khác biệt về đột quỵ, xuất huyết nặng, huyết khối liên quan đến thiết bị và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân dùng thuốc kháng kết tập tiểu cầu so với thuốc kháng đông sau bít TNT (9, 33).

Rất tiếc là hiện chưa có một test quy chuẩn nào để xác định mức độ nội mô hóa của các thiết bị bít TNT. Thuốc chống huyết khối sau khi cấy ghép ngắn hạn lý tưởng là những thuốc ngăn ngừa hình thành huyết khối trên thiết bị hiệu quả mà không làm tăng nguy cơ xuất huyết. Tuy nhiên, dữ liệu về thuốc chống huyết khối sau bít TNT còn rất hạn chế. Liệu bệnh nhân sau bít TNT có nên điều trị thuốc kháng đông hay không, và nếu có thì trong bao lâu, với liều lượng như thế nào vẫn là một câu hỏi mở trong thực hành lâm sàng (34)

Trong thực hành, việc chọn lựa liệu pháp chống huyết khối và thời gian điều trị nên được cá nhân hóa tùy thuộc vào chỉ định bít TNT. Các yếu tố tiềm năng cần được xem xét bao gồm chỉ định bít TNT (xuất huyết nặng do kháng đông đường uống hoặc aspirin, đột quỵ trên bệnh nhân sử dụng kháng đông đường uống không có nguy cơ xuất huyết cao), bệnh đồng mắc (bệnh mạch vành, đái tháo đường, suy tim phân suất tống máu giảm), hình ảnh nhĩ trái trên siêu âm tim (nhĩ rất lớn, cản âm tự phát), và chất lượng sau bít TNT (sự hiện diện của rò, các thùy TNT không được che phủ, thiết bị nhô ra). Hầu hết các trung tâm Châu Âu khuyến cáo phác đồ DAPT, sau đó xuống thang với kháng kết tập tiểu cầu đơn trong một thời gian ngắn hoặc chỉ điều trị kháng kết tập tiểu cầu đơn tùy thuộc vào nguy cơ xuất huyết của người bệnh. Việc ngưng aspirin nên được xem xét vì dữ liệu so sánh ngẫu nhiên giữa aspirin và NOAC trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao đã cho thấy tỷ lệ xuất huyết đáng kể ở cả hai nhóm (9).

Kết quả của nghiên cứu tiến cứu thực tế, gồm 41% bệnh nhân không dùng kháng đông đường uống và 59% có sử dụng sau bít TNT với dụng cụ LARIAT (SentreHEART Inc) cho thấy không có sự khác biệt về các kết cục giữa hai nhóm như tỷ lệ đột quỵ/TIA, biến cố thuyên tắc huyết khối, xuất huyết, các biến cố đe dọa tính mạng/ gây tàn tật, và tỷ lệ tử vong hàng năm (35).

Gần đây, Cepas-Guillen và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu với chiến lược sử dụng apixaban liều thấp (2.5 mg hai lần mỗi ngày) so với điều trị kháng kết tập tiểu cầu đơn (aspirin liều thấp 100 mg một lần mỗi ngày) và kháng kết tập tiểu cầu kép (aspirin 100 mg + clopidogrel 75 mg một lần mỗi ngày) ở những bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim đã trải qua thủ thuật bít tiểu nhĩ (36). Các tác giả kết luận rằng apixaban liều thấp sau bít TNT có thể là một giải pháp thay thế khả thi và hiệu quả so với điều trị kháng kết tập tiểu cầu đơn và kép khi nói đến kết cục hiệu quả và độ an toàn. Tuy nhiên, đây không phải là nghiên cứu ngẫu nhiên và chỉ có một lượng ít bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu. Trong nghiên cứu ADRIFT, chiến lược dùng rivaroxaban hai lần một ngày được so sánh với điều trị kháng kết tập tiểu cầu kép bao gồm 75 mg aspirin và 75 mg clopidogrel trên những bệnh nhân được cấy thiết bị Amplatzer Amulet (Abbott) và WATCHMAN để bít TNT (37). Nghiên cứu này cho thấy số lượng phân đoạn prothrombin 1 và 2 lưu thông trong máu (phản ánh sự hình thành thrombin sau thủ thuật bít TNT) ở những bệnh nhân được điều trị bằng kháng kết tập tiểu cầu kép cao hơn so với rivaroxaban 10 hoặc 15 mg. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu tác dụng này có thể làm giảm các biến cố bất lợi sau thủ thuật như huyết khối liên quan đến dụng cụ hoặc các biến cố thuyên tắc huyết khối khác hay không. Trong một phân tích hồi cứu trên 213 bệnh nhân, Tjoe và cộng sự cho thấy việc sử dụng NOAC đơn độc hoặc cùng với aspirin sau khi cấy dụng cụ WATCHMAN có đặc điểm an toàn và hiệu quả tương tự khi so sánh với warfarin và aspirin (38).

Hơn nữa, dữ liệu toàn quốc về thuốc kháng đông đường uống sau bít TNT gần đây có thể tra cứu từ nguồn Dữ liệu Sổ bộ Tim mạch Quốc gia (National Cardiovascular Data Registry), nơi đăng ký bệnh nhân được cấy ghép dụng cụ WATCHMAN ở Hoa Kỳ (39). Phân tích chuyên sâu này trên 31 994 bệnh nhân đã trải qua thủ thuật bít TNT thành công cho thấy bệnh nhân sau thủ thuật được kê toa xuất viện với warfarin hoặc NOACs có liên quan đến giảm các kết cục bất lợi đáng kể so với NOAC + aspirin hoặc chỉ điều trị kháng kết tập tiểu cầu kép đơn độc. Các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên đang diễn ra (CLOSURE-AF, STROKECLOSE, CHAMPION-AF, và CATALYST) cùng với thử nghiệm lâm sàng FADE-DRT (NCT04502017) sẽ hỗ trợ xác định tốt hơn liệu pháp điều trị tối ưu sau can thiệp bít TNT. Hình 5 dưới đây giới thiệu các phác đồ chống huyết khối của hội tim mạch châu Âu sau bít tiểu nhĩ.

Hình 5: Các phác đồ điều trị chống huyết khối sau cấy ghép tùy theo hồ sơ nguy cơ của người bệnh. (N)OAC, thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới (8).

VII: Kết luận

Điều trị huyết khối NT/TNT dai dẳng trên bệnh nhân rung nhĩ đã dung kháng đông tối ưu là một thách thức. Hiện nay, hầu hết các trung tâm sẽ chuyển sang một loại thuốc kháng đông cơ chế tác dụng khác trong trường hợp bệnh nhân có huyết khối NT/TNT dù đã điều trị kháng đông kéo dài. Ngoài ra, lặp lại hình ảnh học để tìm huyết khối NT/TNT thường sẽ được thực hiện trong vòng 3–6 tuần trong hơn 80% trường hợp. Hiện vẫn chưa có câu trả lời rõ ràng cho một số câu hỏi thiết yếu trong trường hợp huyết khối NT/TNT mặc dù đã tuân thủ điều trị kháng đông đường uống kéo dài: đó là những câu hỏi về lựa chọn loại thuốc kháng đông trong những trường hợp này, nên điều trị trong bao lâu, nên chọn phác đồ liều thuốc như thế nào và khi nào nên lặp lại hình ảnh học để theo dõi. Như đã trình bày chi tiết ở trên, phân tích gộp liên quan đến vấn đề này cho thấy hiệu quả của NOAC cao hơn so với warfarin, và có ít bằng chứng lâm sàng đã chứng minh sử dụng dabigatran 300 mg là có thể có hiệu quả. Tuy nhiên, những quan sát này cần được xác thực bằng nghiên cứu tiến cứu ngẫu nhiên. Vai trò của việc sử dụng thuốc kháng đông liên tục sau khi bít TNT bằng dụng cụ cũng cần được xác thực trong tương lai bằng các nghiên cứu ngẫu nhiên.

Tài liệu tham khảo

1. Van Gelder.IC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal (2024) 00, 1–101. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae176
2. JA et al. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS Guideline for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation. J O U R N A L O F T H E A M E R I C A N C O L L E G E O F C A R D I O L O G Y. 2023. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.08.017
3. Hart RG et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131:492–501. https://doi.org/10.7326/0003-4819-131-7-199910050-00003; PMID: 10507957
4. Chen YY, Liu Q, Liu L, et al. Effect of metabolic syndrome on risk stratification for left atrial or left atrial appendage thrombus formation in Patients with nonvalvular atrial Chin Med J (Engl) 2016; 129:2395–402. https://doi. org/10.4103/0366-6999.191744; PMID: 27748329
5. Cohoon KP, et al. Relationship between body mass index and left atrial appendage
   thrombus in nonvalvular atrial fibrillation. J Thromb Thrombolysis 2016; 41:613–8. https://doi.org/10.1007/s11239- 015-1266-7; PMID: 26282111
6. Kitkungvan D, et al. Detection of LA and LAA thrombus by CMR in patients referred for pulmonary vein isolation. JACC Cardiovasc Imaging 2016; 9:809–18.
   https://doi.org/10.1177/1747493018778713; PMID: 29786478
7. Erickson M, et al. Incidence of left atrial appendage thrombus desthreeite three weeks of
   anticoagulation and the need for precardioversion Ann Noninvasive Electrocardiol 2022; 27: e12989. https://doi.org/10.1111/anec.12989; PMID: 35802810
8. U et al. Left atrial appendage closure for stroke prevention in atrial fibrillation: current status and perspectives. European Heart Journal (2024) 45, 2914–2932
9. J and Borovac.JA. Treatment of Persistent Left Atrial Appendage Thrombus in
   Patients with Atrial Fibrillation on Adequate Oral Anticoagulation: Pathways of Care for All-comers and Heart Failure Patients. Cardiac Failure Review 2023;9: e05. DOI: https://doi.org/10.15420/cfr.2022.28
10. Angelini F et al. Prevalence and predictors of left atrial thrombosis in atrial fibrillation
    patients treated with non-vitamin K antagonist oral Acta Cardiol 2021. https://doi.org/10.1080/000 15385.2021.2005307; PMID: 34821203;
11. Bertaglia E, et al. NOACs and atrial fibrillation: incidence and predictors of left atrial thrombus in the real world. Int J Cardiol 2017; 249:179–83. https://doi. org/10.1016/j.ijcard.2017.07.048; PMID: 29121724
12. Yao Y, sheng SM, et al. Elevated homocysteine increases the risk of left atrial/left atrial appendage thrombus in nonvalvular atrial fibrillation with low CHA2DS2-Vasc score.
    Europace 2017;20:1093–8. https://doi.org/10.1093/europace/eux189; PMID: 28637244
13. Karwowski J, et al. Left atrial appendage thrombus in patients with atrial fibrillation
    who underwent oral anticoagulation. Cardiol J https://doi.org/10.5603/CJ.a2022.0054;
14. Kapłon-Cieślicka A, et al. Atrial fibrillation type and renal dysfunction as essential predictors of left atrial thrombus. Heart 2019; 105:1310–5. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2018-314492; PMID: 31040170.
15. Whiteside HL et al. Prevalence and clinical characteristics associated with left atrial thrombus detection: apixaban. World J Cardiol 2019; 11:84–93. https://doi.org/10.4330/wjc.v11.i2.84;
16. Trần Đăng Khương, Nguyễn Thanh Hiền. đánh giá nguy cơ đột quỵ và chảy máu ở bệnh nhân rung nhĩ. Chuyên đề tim mạch học. 2021
17. Lee WC, Fang CY, Chen YL, et al. Left atrial or left atrial appendage thrombus resolution after adjustment of oral anticoagulant treatment. J Stroke Cerebrovasc Dis 2019; 28:90–6. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.09.015; PMID: 30301596.
18. Vazquez SR. Drug-drug interactions in an era of multiple anticoagulants: a focus on clinically relevant drug Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018; 2018:339–47. https://doi.org/10.1182/asheducation-2018.1.339; PMID: 30504330
19. Ellis CR, Kanagasundram AN. Atrial fibrillation in heart failure left atrial appendage management. Cardiol Clin 2019; 37:241– https://doi.org/10.1016/j.ccl.2019.01.009; PMID: 30926025.
20. Wybraniec MT et al. Heart failure and the risk of left atrial thrombus formation in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. ESC Heart Fail 2022; 9:4064–76. https://doi.org/10.1002/ehf2.14105;
21. Noubiap JJ, et al. Atrial thrombus detection on transoesophageal echocardiography in patients with atrial fibrillation undergoing cardioversion or catheter ablation: a pooled analysis of rates and predictors. J Cardiovasc Electrophysiol 2021; 32:2179–88. https://doi.org/10.1111/jce.15082; PMID: 33969568.
22. Kurzawski J, et al. Global peak left atrial longitudinal strain assessed by transthoracic
    echocardiography is a good predictor of left atrial appendage thrombus in patients in sinus rhythm with heart failure and very low ejection fraction – an observational Cardiovasc Ultrasound 2020; 18:7. https://doi.org/10.1186/s12947-020-00188-0; PMID: 32061249
23. Farkowski MM, et al. Diagnosis and management of left atrial appendage thrombus in patients with atrial fibrillation undergoing cardioversion or percutaneous left atrial procedures: results of the European Heart Rhythm Association survey. Europace 2019; 22:162–9. https://doi.org/10.1093/europace/euz257; PMID: 31501852.
24. Kołakowski K, et al. The comparative effectiveness and safety of different anticoagulation strategies for treatment of left atrial appendage thrombus in the setting of chronic anticoagulation for atrial fibrillation or flutter. Cardiovasc Drugs Ther 2023; 37:159-68. https://doi.org/10.1007/s10557-021-07278-9; PMID: 34669102
25. Nelles D, et al. Clinical outcomes and thrombus resolution in patients with solid left atrial appendage thrombi: results of a single-center real-world Clin Res Cardiol 2021; 110:72–83. https://doi.org/10.1007/s00392-020-01651-8; PMID: 32307589.
26. Harada M, et al. Left atrial appendage thrombus prior to atrial fibrillation ablation in the era of direct oral anticoagulants. Circ J 2018;82: 2715–21. https://doi.org/10.1253/circj.CJ-18-0398;
27. Watanabe T, et al. Dabigatran therapy resulting in the resolution of Rivaroxaban-resistant left atrial appendage thrombi in patients with atrial fibrillation. Intern Med 2017; 56:1977–80. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.56.8508; PMID: 28768967.
28. Piotrowski R, et al. Rivaroxaban TWICE daily for lysis of thrombus in the left atrial appendage in patients with non-valvular atrial fibrillation: the RIVA-TWICE study. Arch Med Sci AMS 2019; 16:289–96. https://doi.org/10.5114/aoms.2019.86616;
29. Dong SJ, et al. Efficacy and safety profile of novel oral anticoagulants in the treatment of left atrial thrombosis: a systematic review and meta-analysis. Curr Ther Res Clin Exp 2022; 96:100670. https://doi.org/10.1016/j. 2022.100670; PMID: 35515958.
30. Steffel J et al. 2021 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of nonvitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europace 2021; 23:1612–76. https://doi. org/10.1093/europace/euab065; PMID: 33895845
31. Kołakowski K et al. The comparative effectiveness and safety of different anticoagulation strategies for treatment of left atrial appendage thrombus in the setting of chronic anticoagulation for atrial fibrillation or flutter. Cardiovasc Drugs Ther 2023; 37:159-68. https://doi.org/10.1007/s10557-021-07278-9; PMID: 34669102.
32. Sharma SP, et al. Feasibility of left atrial appendage occlusion in left atrial appendage thrombus a systematic review. JACC Clin Electrophysiol 2020; 6:414–24. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2019.11.017;
33. Franchin^. L et al. Efficacy and safety of left atrial appendage closure compared with oral anticoagulation in atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials and propensity-matched studies. Front. Cardiovasc. Med., 27 September 2023. https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1212161
34. Chew DS, Piccini JP. Postprocedural antithrombotic therapy following left atrial appendage occlusion: no longer adrift in uncertainty? Circ Cardiovasc Interv 2020;13: https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.120.009534;
35. Litwinowicz R, et al. Long-term effect of anticoagulation following left atrial appendage occlusion with the LARIAT device in patients with nonvalvular atrial fibrillation: impact on thromboembolism, bleeding and Real-life data. Postepy Kardiol Interwencyjnej 2020; 16:89–96. https://doi.org/10.5114/aic.2020.93916;
36. Cepas-Guillen PL, et al. Low dose of direct oral anticoagulants after left atrial appendage
    J Cardiovasc Dev Dis 2021; 8:142. https://doi. org/10.3390/jcdd8110142
37. Duthoit G, et al. Reduced rivaroxaban dose versus dual antiplatelet therapy after left atrial appendage closure: ADRIFT a randomized pilot study. Circ Cardiovasc Interv 2020; https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.008481; PMID: 32674675.
38. Tjoe B, Nguyen H, Mandava S, et al. Use of direct oral anticoagulation therapy following implantation of the Watchman left atrial appendage occlusion device. Struct Heart 2021; 5:295–301. https://doi.org/10.1080/24748706.202 1890286.
39. Freeman JV, et al. Antithrombotic therapy after left atrial appendage occlusion in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2022; 79:1785–98. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.02.047