Điều trị chống huyết khối cho bệnh nhân can thiệp mạch vành qua da có rung nhĩ

Rung nhĩ là yếu tố nguy cơ hàng đầu của đột quị dạng thiếu máu cục bộ. Trong nghiên cứu Framingham, sự hiện diện rung nhĩ làm tăng gấp 5 lần tần suất đột quị ở những người không có hẹp van 2 lá hậu thấp trong quá trình theo dõi.¹

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Cho đến gần đây, warfarin được xem là liệu pháp chuẩn nhằm phòng ngừa đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ nguy cơ cao. Theo kết quả của một phân tích gộp được Lip và cộng sự thực hiện và công bố năm 2002, điều trị bằng warfarin giảm 62% (KTC 95% từ 48% đến 72%) đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống so với placebo và giảm 36% (KTC 95% từ 14% đến 52%) đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống so với aspirin.² Warfarin cũng có hiệu quả ngừa đột quị cao hơn rõ rệt so với phối hợp aspirin-clopidogrel ở bệnh nhân rung nhĩ, điều đã được chứng minh bởi nghiên cứu ACTIVE W.³

  Sau can thiệp mạch vành qua da, nhất là nếu có kèm theo đặt stent, liệu pháp chống huyết khối chuẩn là phối hợp aspirin-clopidogrel. Trong các thử nghiệm lâm sàng ISAR (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen trial) và STARS (Stent Anticoagulation Regimen Study) thực hiện trên bệnh nhân đặt stent mạch vành, phối hợp aspirin với ticlopidine (là một thuốc cùng nhóm thienopyridine với clopidogrel nhưng có nhiều tác dụng phụ nên hiện không còn lưu hành) giảm đáng kể các biến cố tim mạch nặng (chết, nhồi máu cơ tim, huyết khối stent, tái tưới máu mạch vành đích) so với aspirin đơn trị và aspirin phối hợp warfarin.^4,5

  Một thách thức lớn đối với y giới là điều trị chống huyết khối cho bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da có rung nhĩ. Điều trị phải vừa phòng ngừa được đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống liên quan với rung nhĩ vừa phòng ngừa hữu hiệu huyết khối gây tắc stent mạch vành. Vấn đề là khi phối hợp cả 3 thuốc (vừa warfarin, vừa aspirin-clopidogrel), nguy cơ chảy máu tăng đáng kể. Làm sao cân bằng giữa một bên là hiệu quả ngừa huyết khối và một bên là giảm thiểu nguy cơ chảy máu là nhiệm vụ rất khó khăn đối với thầy thuốc, nhất là khi chưa có nhiều dữ liệu lâm sàng cho phép xác định một tiếp cận tối ưu.

PHÂN TẦNG NGUY CƠ ĐỘT QUỊ VÀ NGUY CƠ CHẢY MÁU

  Để xác định lợi ích “ròng” của điều trị chống đông đối với từng đối tượng cụ thể, biện pháp hợp lý nhất là dựa vào phân tầng nguy cơ đột quị và phân tầng nguy cơ chảy máu. Nguy cơ đột quị càng cao và nguy cơ chảy máu càng thấp thì lợi ích “ròng” của điều trị chống đông càng lớn. Hiện thang điểm CHA₂DS₂-VASc được chấp nhận rộng rãi trong phân tầng nguy cơ đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Thang điểm này được tóm tắt trên bảng 1. Điểm CHA₂DS₂-VASc càng lớn, nguy cơ đột quị trong tương lai càng cao. Theo hướng dẫn 2014 của Trường Môn Tim Hoa Kỳ, Hiệp hội Tim Hoa Kỳ và Hội Nhịp tim Hoa Kỳ, ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu cục bộ não thoáng qua hoặc có điểm CHA₂DS₂-VASc ≥ 2, thuốc chống đông uống được khuyến cáo dùng.⁶

  Hiện nay thang điểm phân tầng nguy cơ chảy máu ở người đang điều trị bằng thuốc kháng vitamin K được dùng rộng rãi nhất trong lâm sàng là thang điểm HAS-BLED (bảng 2). Điểm HAS-BLED ≥ 3 tương ứng với nguy cơ chảy máu cao.

Bảng 1: Cách tính điểm theo thang điểm CHA₂DS₂-VASc.

Bảng 2: Cách tính điểm theo thang điểm HAS-BLED.

Ghi chú: Bất thường chức năng thận là thận nhân tạo định kỳ, ghép thận hoặc creatinin huyết thanh ≥ 200 mmol/l; Bất thường chức năng gan là bệnh gan mạn như xơ gan hoặc bất thường sinh hóa rõ rệt, ví dụ bilirubin > 2 giới hạn trên kèm AST, ALT, alkaline phosphatase > 3 giới hạn trên; INR dao động là INR không ổn định hoặc tỉ lệ thời gian INR trong khoảng trị liệu < 60%; Thuốc tăng nguy cơ chảy máu gồm thuốc chống tiểu cầu và kháng viêm không steroid.

HƯỚNG DẪN CỦA HỘI CHUYÊN KHOA

  Năm 2010 Hội Tim Châu Âu đưa ra hướng dẫn xử trí rung nhĩ, trong đó lần đầu tiên đề cập đến phác đồ điều trị chống huyết khối sau đặt stent mạch vành cho bệnh nhân rung nhĩ có chỉ định dùng thuốc chống đông uống.⁷ Mới đây Hội Tim Châu Âu lại phối hợp với Hiệp hội Nhịp tim Châu Âu, Hiệp hội Can thiệp tim mạch qua da Châu Âu và Hiệp hội chăm sóc cấp cứu tim Châu Âu biên soạn hướng dẫn điều trị chống huyết khối cho bệnh nhân rung nhĩ bị hội chứng mạch vành cấp và/hoặc phải can thiệp mạch vành hay can thiệp van tim qua da.⁸  Hướng dẫn này trình bày một cách chi tiết phác đồ điều trị chống huyết khối sau đặt stent mạch vành cho bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ đột quị trung bình (CHA₂DS₂-VASc = 1) và cao (CHA₂DS₂-VASC ≥ 2). Có thể tóm tắt như sau: Sau khi đặt stent mạch vành cho bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quị từ vừa đến cao, cần dùng phối hợp 3 thuốc (một thuốc chống đông uống, clopidogrel và aspirin) trong thời gian đầu, sau đó bỏ bớt một thuốc chống tiểu cầu, và khi đủ 1 năm thì đơn trị bằng thuốc chống đông uống (thuốc kháng vitamin K hoặc một thuốc chống đông uống mới). Thời gian dùng 3 thuốc ban đầu và 2 thuốc sau đó tùy thuộc điểm HAS-BLED, nguy cơ đột quị và bối cảnh lâm sàng (xem bảng 3). Bệnh nhân được khuyên dùng thêm một thuốc ức chế bơm proton nhằm phòng ngừa chảy máu dạ dày tá tràng, nhất là trong thời gian uống aspirin. Cần nói rõ là vì không có đủ chứng cứ từ thử nghiệm lâm sàng, nhiều khuyến cáo được đưa ra trong hướng dẫn này chỉ là ý kiến đồng thuận của các chuyên gia.

Bảng 3: Điều trị chống huyết khối sau đặt stent mạch vành ở bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quị từ trung bình đến cao (Hướng dẫn Châu Âu 2014).

Ghi chú:CĐU = thuốc chống đông uống (warfarin nhằm đạt INR 2.0-2.5 hoặc một thuốc chống đông uống mới dùng với liều thấp nhất đã được chứng minh là có hiệu quả ngừa đột quị); ASA = aspirin; * Thuốc chống đông uống dùng suốt đời đơn độc hoặc có thể phối hợp với một thuốc kháng tiểu cầu trong một số tình huống rất chọn lọc (stent thân chung mạch vành trái, stent chỗ chia nhánh gần, nhồi máu cơ tim tái phát).

CÁC NGHIÊN CỨU HƯỚNG ĐẾN VIỆC RÚT NGẮN THỜI GIAN DÙNG 3 THUỐC SAU ĐẶT STENT MẠCH VÀNH

  Nghiên cứu WOEST (What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing) công bố tại Hội nghị khoa học thường niên 2012 của Hội Tim Châu Âu và sau đó được đăng trên báo The Lancet (2013) đã thu hút nhiều chú ý của y giới. Mục tiêu của WOEST là kiểm tra giả thuyết ở bệnh nhân đang uống thuốc kháng vitamin K được đặt stent mạch vành, clopidogrel đơn trị ít gây chảy máu hơn so với phối hợp aspirin-clopidogrel và cũng không tăng nguy cơ huyết khối.⁹ WOEST được tiến hành tại 15 bệnh viện ở Hà Lan và Bỉ. 573 bệnh nhân đang uống thuốc kháng vitamin K được đặt stent mạch vành được phân ngẫu nhiên cho dùng thêm clopidogrel (75 mg/ngày) hoặc phối hợp aspirin (80 mg/ngày)-clopidogrel (75 mg/ngày). Điều trị này kéo dài 1 tháng sau đặt stent thường (35% bệnh nhân) và 1 năm sau đặt stent phủ thuốc (65% bệnh nhân). Tất cả bệnh nhân được theo dõi đủ 1 năm. Kết quả WOEST cho thấy so với phối hợp aspirin-clopidogrel, đơn trị bằng clopidogrel giảm có ý nghĩa biến cố chảy máu (19,4% so với 44,4%, p < 0,001) và tử vong (2,6% so với 6,4%, p = 0,027). Ở nhóm clopidogrel đơn trị, tần suất nhồi máu cơ tim (3,3%) và huyết khối stent (1,5%) không cao hơn so với ở nhóm aspirin-clopidogrel (nhồi máu cơ tim 4,7%, huyết khối stent 3,2%). Từ kết quả này, nhóm tác giả WOEST đề nghị sau khi đặt stent mạch vành cho những bệnh nhân đang uống thuốc kháng vitamin K, chỉ cần dùng thêm clopidogrel là đủ. Hướng dẫn Châu Âu 2014 có xem xét kết quả WOEST và trong phần nói về can thiệp mạch vành qua da cho bệnh nhân mạch vành ổn định rung nhĩ có đưa ra khuyến cáo như sau: “Phối hợp một thuốc chống đông uống (kháng vitamin K hặc chống đông uống mới) với clopidogrel 75 mg/ngày có thể xem là một giải pháp thay thế cho liệu pháp 3 thuốc ở một số bệnh nhân chọn lọc có CHA₂DS₂-VASc ≥ 2” (khuyến cáo loại IIb).⁸

   Tại Hội nghị TCT (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics) 2014 được tổ chức mới đây ở Washington DC (Hoa Kỳ), BS Nicolaus Sarafoff (Viện Đại học Munich) đã trình bày kết quả nghiên cứu ISAR-TRIPLE là một nghiên cứu khá lớn được thực hiện trên 614 bệnh nhân tại 3 trung tâm ở Đức.¹⁰ Các bệnh nhân này đều được điều trị bằng thuốc kháng vitamin K (phenprocoumon hoặc warfarin) uống và được đặt stent mạch vành phủ thuốc. Chỉ định điều trị bằng thuốc kháng vitamin K là rung nhĩ (84% các trường hợp), van tim nhân tạo cơ học (7% các trường hợp), thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (6% các trường hợp) và một số chỉ định khác (3% các trường hợp). INR đích là 2,0 (2,5 đối với bệnh nhân mang van tim cơ học). Có 2/3 bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định và 1/3 bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp (tính chung có 27% bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim). Tất cả bệnh nhân được cho uống aspirin (75-200 mg/ngày) kéo dài kèm với thuốc kháng vitamin K. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm: một nhóm được dùng clopidogrel trong 6 tuần và một nhóm được dùng clopidogrel trong 6 tháng (liều clopidogrel là 75 mg/ngày). Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết, nhồi máu cơ tim, huyết khối stent được xác định, đột quị và chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI sau 9 tháng. Kết quả ISAR-TRIPLE được biểu diễn trên bảng 4, cho thấy dùng clopidogrel trong 6 tuần có hiệu quả ngừa các biến cố lâm sàng nặng không thua kém dùng clopidogrel trong 6 tháng, và có tỉ lệ chảy máu không khác biệt. Các tác giả ISAR-TRIPLE không cho biết rõ việc phân tầng nguy cơ chảy máu theo HAS-BLED của bệnh nhân tham gia, tuy nhiên với kết quả này chúng ta có thể yên tâm rút ngắn thời gian dùng 3 thuốc ban đầu ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao.

  Các thông tin hiện có về điều trị chống huyết khối cho bệnh nhân can thiệp mạch vành qua da có rung nhĩ chủ yếu là về phối hợp một thuốc kháng vitamin K với clopidogrel và aspirin. Chúng ta chưa có nhiều thông tin về vị trí của các thuốc chống đông uống mới (ức chế trực tiếp thrombin và ức chế trực tiếp Xa) và hoàn toàn chưa có thông tin về các thuốc ức chế P2Y₁₂ mới ( prasugrel, ticagrelor) trong phác đồ điều trị này. Hiện có 2 nghiên cứu lớn đang được tiến hành nhằm làm rõ hơn vị trí của dabigatran và rivaroxaban trong điều trị chống huyết khối cho bệnh nhân can thiệp mạch vành qua da có rung nhĩ. Nghiên cứu Re-DUAL PCI so sánh hiệu quả và tính an toàn của 3 tiếp cận: (1) Dabigatran (150 mg x 2/ngày) phối hợp một thuốc ức chế P2Y₁₂ (clopidogrel hoặc ticagrelor); (2) Dabigatran (110 mg x 2/ngày) phối hợp một thuốc ức chế P2Y₁₂ (clopidogrel/ticagrelor); (3) Warfarin phối hợp một thuốc ức chế P2Y₁₂ (clopidogrel/ticagrelor) và aspirin (75-100 mg/ngày). Nghiên cứu PIONEER AF-PCI so sánh hiệu quả và tính an toàn của 3 tiếp cận: (1) Rivaroxaban (15 mg/ngày) phối hợp clopidogrel (75 mg/ngày) đủ 12 tháng; (2) Rivaroxaban (2,5 mg x 2/ngày trong 1-6 tháng, sau đó 15 mg/ngày cho đủ 12 tháng) phối hợp clopidogrel (75 mg/ngày trong 1-6 tháng) và aspirin (75-100 mg/ngày đủ 12 tháng); (3) Thuốc kháng vitamin K (INR 2-3) phối hợp clopidogrel (75 mg/ngày trong 1-6 tháng) và aspirin (75-100 mg/ngày đủ 12 tháng).

  Y giới đang hy vọng kết quả của 2 nghiên cứu này sẽ giúp xác định phác đồ điều trị chống huyết khối tối ưu cho bệnh nhân can thiệp mạch vành qua da có rung nhĩ.

Bảng 4: Kết quả nghiên cứu ISAR-TRIPLE.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)      Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-988.

2)      Lip GY, Hart RG, Conway DS. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation. BMJ 2002;325:1022-1025.

3)      The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-1912.

4)      Schomig A, Neumann FJ, Kastrati A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-aretery stents. N Engl J Med 1996;334:1084-1089.

5)      Leon M, Baim D, Popma J, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. N Engl J Med 1998;339:1665-1671.

6)      January CT, Wann S, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014;129.

7)      Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC): Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J 2010;31:2369-2429.

8)      Lip GYH, Windecker S, Huber K, et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working group on thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Socity (APHRS). Eur Heart J 2014; doi:10.1093/eurheartj/ehu298.

9)      Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al, for the WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013,381:1107-1115.

10)  O’Riordan M. Reassuring data on use of DAPT and anticoagulation. Medscape. Sep 15, 2014.