Điều trị chống đông bằng dabigatran: Có gì mới từ đầu 2015?

Năm 2009 nghiên cứu RE-LY được công bố, cho thấy ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim dabigatran có hiệu quả cao hơn warfarin (ở liều 150  mg x 2/ngày) hoặc tương đương warfarin (ở liều 110 mg x 2/ngày) trong phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống, đồng thời ít gây chảy máu nội sọ hơn.¹

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Dựa vào kết quả nghiên cứu này, ngày 19/10/2010 Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận cho dùng dabigatran với liều 150 mg x 2/ngày (75 mg x 2/ngày nếu độ lọc cầu thận trong khoảng 15-30 ml/phút) để ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở người rung nhĩ không do bệnh van tim.² Đầu tháng 8/2011, Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu (EMA) cũng đã chấp thuận cho dùng dabigatran (cả 2 liều 110 mg x 2/ngày và 150 mg x 2/ngày, liều 110 mg x 2/ngày ưu tiên cho người trên 80 tuổi hoặc có nguy cơ chảy máu cao) trong chỉ định trên.³ Cho đến nay những hiểu biết của y giới về điều trị chống đông bằng dabigatran được tích lũy ngày càng nhiều. Từ đầu năm 2015 có một số nghiên cứu được công bố, khẳng định tính ưu việt của dabigatran so với warfarin ở bệnh nhân Châu Á và bổ sung thông tin về xử trí chảy máu hoặc phẫu thuật/thủ thuật trong khi đang dùng dabigatran.

ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG BẰNG DABIGATRAN Ở BỆNH NHÂN CHÂU Á

  Đầu năm 2015 Ho và các cộng sự thuộc bệnh viện Queen Mary đã công bố một nghiên cứu quan sát so sánh lợi ích của các thuốc chống huyết khối khác nhau ở bệnh nhân rung nhĩ tại đặc khu Hongkong.⁴ Nhóm tác giả theo dõi 8754 bệnh nhân người Hoa rung nhĩ không do bệnh van tim có điểm CHA₂DS₂-VASc ≥ 1 (trung bình 4,1 ± 1,5), tuổi trung bình 79,5 ± 9,2 và điểm HAS-BLED trung bình 2,2 ± 0,9. Có 16,3% bệnh nhân được điều trị bằng warfarin, 41,1% được điều trị bằng aspirin, 4,5% được điều trị bằng dabigatran và 38,1% không dùng thuốc gì. Sau thời gian theo dõi trung bình 3 năm, trong toàn bộ dân số nghiên cứu tần suất đột quị dạng thiếu máu cục bộ là 7,74%/năm và tần suất chảy máu nội sọ là 0,75%/năm. Tần suất đột quị dạng thiếu máu cục bộ cao nhất ở những người không dùng thuốc gì (10,38%/năm), kế đến là ở những người được điều trị bằng aspirin (7,95%/năm). Ở những người được điều trị bằng warfarin, tần suất đột quị dạng thiếu máu cục bộ tùy thuộc vào tứ phân vị của tỉ lệ thời gian INR trong khoảng trị liệu (có 4 tứ phân vị là < 17,9%, 17,9%-38,8%, 38,8%-56,2% và > 56,2%): tần suất này giảm từ 7,34%/năm ở tứ phân vị thứ nhất xuống 3,1%/năm ở tứ phân vị thứ tư. Tần suất đột quị dạng thiếu máu cục bộ thấp nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng dabigatran (2,24%/năm). Hình 1 biểu diễn tần suất đột quị dạng thiếu máu cục bộ của bệnh nhân tham gia nghiên cứu.

  Tần suất chảy máu nội sọ thấp nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng dabigatran (0,32%/năm), kế đến là ở những người không dùng thuốc gì (0,53%/năm). Tần suất này ở những bệnh nhân được điều trị bằng aspirin là 0,8%/năm. Ở những người được điều trị bằng warfarin, tần suất chảy máu nội sọ cũng tùy thuộc vào tứ phân vị của tỉ lệ thời gian INR trong khoảng trị liệu: tần suất này giảm từ 1,37%/năm ở tứ phân vị thứ nhất xuống 0,74%/năm ở tứ phân vị thứ tư. Hình 2 biểu diễn tần suất chảy máu nội sọ của bệnh nhân tham gia nghiên cứu.

  Từ kết quả nghiên cứu này có thể rút ra một số kết luận quan trọng. Thứ nhất, dabigatran có tương quan lợi ích-nguy cơ tốt nhất trong phòng ngừa đột quị dạng thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân rung nhĩ Châu Á. Thứ hai, hiệu quả lẫn tính an toàn của warfarin phụ thuộc hoàn toàn vào chất lượng của việc kiểm soát INR, tuy nhiên ngay cả trong trường hợp INR được kiểm soát rất tốt thì hiệu quả lẫn tính an toàn của warfarin đều kém dabigatran. Một điểm cuối cùng cũng rất quan trọng, đó là nếu không dùng thuốc gì cho bệnh nhân rung nhĩ thì vẫn có một tỉ lệ nhất định bị chảy máu nội sọ (tỉ lệ này thậm chí còn cao hơn so với ở những bệnh nhân được điều trị bằng dabigatran).  

Hình 1:Tần suất đột quị dạng thiếu máu cục bộ (%/năm); No Tx = không dùng thuốc; Q1-Q4 = các tứ phân vị của tỉ lệ thời gian INR trong khoảng trị liệu.

Hình 2:Tần suất chảy máu nội sọ (%/năm); No Tx = không dùng thuốc; Q1-Q4 = các tứ phân vị của tỉ lệ thời gian INR trong khoảng trị liệu.

XỬ TRÍ CHU PHẪU CHỐNG ĐÔNG BẰNG DABIGATRAN

  Mới đây Schulman và các cộng sự thuộc Viện Đại học McMaster (Canada) đã công bố một nghiên cứu mang tên Periop Dabigatran Study có mục tiêu là đánh giá tính an toàn của xử trí chu phẫu chống đông bằng dabigatran theo một phác đồ chuyên biệt.⁵ Đây là một nghiên cứu quan sát tiến cứu trên 541 bệnh nhân đang được điều trị bằng dabigatran được lên chương trình phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn. 541 ca phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn này gồm 324 ca có nguy cơ chảy máu thông thường và 217 ca có nguy cơ chảy máu cao. Bảng 1 liệt kê các phẫu thuật và thủ thuật có nguy cơ chảy máu cao.

Bảng 1:Các phẫu thuật và thủ thuật có nguy cơ chảy máu cao.

Qui trình xử trí chu phẫu như sau: Dabigatran được ngưng trước phẫu thuật hoặc thủ thuật, thời điểm ngưng tùy thuộc thanh thải creatinin và nguy cơ chảy máu (xem bảng 2). Không bắc cầu bằng thuốc chống đông tiêm. Việc tiếp tục aspirin hay không tùy thuộc bác sĩ điều trị ở mỗi nơi. Sáng ngày phẫu thuật hoặc thủ thuật bệnh nhân được lấy máu để làm xét nghiệm aPTT (activated partial thromboplastin time), kết quả aPTT không được thông báo cho bác sĩ điều trị. Sau phẫu thuật hoặc thủ thuật, dabigatran được bắt đầu lại theo qui trình (xem bảng 3 dành cho bệnh nhân có nguy cơ chảy máu thông thường và bảng 4 dành cho bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao). Bệnh nhân liệt ruột sau phẫu thuật bụng được hoãn dùng dabigatran cho đến khi uống thuốc được (có thể bắc cầu bằng heparin trọng lượng phân tử thấp tùy theo chỉ định của bác sĩ  điều trị).

  Tiêu chí đánh giá chính là chảy máu nặng trong vòng 30 ngày sau phẫu thuật hoặc thủ thuật. Chảy máu nặng được định nghĩa như sau: Chảy máu gây chết hoặc chảy máu vào một cơ quan quan trọng; Chảy máu ngoài chỗ mổ kèm giảm Hb ≥ 20 g/l hoặc phải truyền ≥ 2 đơn vị máu; Chảy máu ở chỗ mổ khiến phải can thiệp lần 2 hoặc gây tụ máu trong khớp khiến bệnh nhân chậm vận động lại hoặc kéo dài thời gian nằm viện hoặc gây nhiễm trùng sâu chỗ mổ; Chảy máu bất ngờ kéo dài và gây bất ổn huyết động.

Bảng 2:Thời điểm cho liều dabigatran cuối trước phẫu thuật hoặc thủ thuật.

* Dabigatran chống chỉ định ở những bệnh nhân này, nhưng nếu bệnh nhân có thanh thải creatinin thấp hơn 30 ml/phút ở lần khám đầu thì vẫn được thu nhận vào nghiên cứu.

Bảng 3:Qui trình dùng dabigatran lại sau phẫu thuật hoặc thủ thuật có nguy cơ chảy máu thông thường.

Bảng 4:Qui trình dùng dabigatran lại sau phẫu thuật / thủ thuật có nguy cơ chảy máu cao.

*Nhằm giảm nguy cơ tụ máu chỗ cấy hộp máy dưới da.

  Trong 541 bệnh nhân có 379 người (70%) là nam giới, tuổi trung bình của bệnh nhân là 72,2 ± 10,8. Chỉ định điều trị chống đông là rung nhĩ trong 97% các trường hợp, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong 1,8% các trường hợp, đột quị hoặc cơn thiếu máu cục bộ não thoáng qua trong 0,7% các trường hợp. Liều dabigatran duy trì trước phẫu thuật hoặc thủ thuật là 150 mg x 2/ngày trong 57% các trường hợp, 110 mg x 2/ngày trong 42% các trường hợp và 75 mg x 2/ngày trong 1% các trường hợp. Có 4,4% bệnh nhân đã từng bị chảy máu phải nhập viện, 4,1% có tiền sử chảy máu dạ dày-ruột, 3,3% có loét tiêu hóa không chảy máu và 0,2% có giảm tiểu cầu.

  Kết quả nghiên cứu như sau: Trong vòng 30 ngày sau phẫu thuật hoặc thủ thuật có 10 ca chảy máu nặng tương ứng với tỉ lệ 1,8% (KTC 95%: 0,7% đến 3,0%), 28 ca chảy máu nhẹ tương ứng với tỉ lệ 5,2% (KTC 95%: 3,3% đến 7,0%), 1 ca thiếu máu cục bộ não thoáng qua tương ứng với tỉ lệ 0,2% (KTC 95%: 0% đến 0,5%). Có 4 ca chết nhưng không liên quan với chảy máu hoặc huyết khối cấp. Không có bệnh nhân nào phải bắc cầu bằng thuốc chống đông tiêm trước mổ và có 9 bệnh nhân (1,7%) phải bắc cầu bằng thuốc chống đông tiêm sau mổ. Trong hầu hết các trường hợp, aPTT đo buổi sáng ngày phẫu thuật hoặc thủ thuật ở trong giới hạn bình thường (≤ 40 giây). Kết quả nghiên cứu Periop Dabigatran Study chứng tỏ xử trí chu phẫu chống đông bằng dabigatran theo phác đồ chuyên biệt vừa an toàn, giảm thiểu nguy cơ chảy máu lẫn nguy cơ huyết khối cấp, vừa tiện lợi vì giảm thiểu nhu cầu bắc cầu bằng thuốc chống đông tiêm.

IDARUCIZUMAB: THUỐC HÓA GIẢI TÁC DỤNG CỦA DABIGATRAN

  Việc tìm kiếm một thuốc hóa giải tác dụng của dabigatran bởi các nhà khoa học của Boehringer Ingelheim đã bắt đầu từ trước khi dabigatran được đưa ra thị trường năm 2010. Kết quả của những nỗ lực nghiên cứu này là việc tìm ra idarucizumab, một kháng thể đơn dòng có ái lực với dabigatran cao gấp 350 lần thrombin.^6,7 Idarucizumab gắn vào cả dabigatran tự do lẫn dabigatran kết hợp thrombin và hóa giải tác dụng của dabigatran.^6,7 Các nhà khoa học của Boehringer Ingelheim đã phối hợp với các chuyên gia lâm sàng ở Hoa Kỳ, Canada, Hongkong và một số nước Châu Âu (Đức, Bỉ, Hà Lan) tiến hành một nghiên cứu quan sát mang tên RE-VERSE AD (Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran) nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của idarucizumab. Ngày 22/6/2015 báo The New England Journal of Medicine đã đăng bài công bố kết quả trên 90 bệnh nhân đầu tiên tham gia nghiên cứu này.⁸ Bệnh nhân gồm 2 nhóm: nhóm A gồm 51 bệnh nhân bị chảy máu nặng trong khi đang dùng dabigatran và nhóm B gồm 39 bệnh nhân cần phải phẫu thuật khẩn trong khi đang dùng dabigatran. Bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch 5 g idarucizumab chia làm 2 liều, mỗi liều (50 ml) 2,5 g cách nhau không quá 15 phút. Các mẫu máu xét nghiệm được lấy trước khi tiêm thuốc, sau liều tiêm đầu, sau đó trong khoảng 10 đến 30 phút và 1, 2, 4, 12 và 24 giờ sau liều tiêm thứ 2. Có 2 xét nghiệm đông máu được thực hiện là thời gian thrombin pha loãng (dilute thrombin time) và thời gian đông ecarin (ecarin clotting time – ECT). Các xét nghiệm này được chọn vì có tương quan chặt chẽ với nồng độ dabigatran không gắn kết trong huyết tương. Tiêu chí đánh giá chính là phần trăm đảo ngược tối đa (maximum percentage reversal) tác dụng chống đông của dabigatran trong vòng 4 giờ sau khi tiêm idarucizumab. Công thức tính phần trăm đảo ngược tối đa như sau:

  Phần trăm đảo ngược = (kết quả xét nghiệm trước tiêm [tính bằng giây] – kết quả xét nghiệm nhỏ nhất sau tiêm [tính bằng giây]) / (kết quả xét nghiệm trước tiêm [tính bằng giây] – giới hạn trên của khoảng bình thường [tính bằng giây]) x 100.

  Trị số tính được bằng 100% hoặc cao hơn được diễn giải là đảo ngược hoàn toàn tác dụng của dabigatran. Các nhà nghiên cứu còn tính tỉ lệ bệnh nhân có bình thường hóa hoàn toàn thời gian thrombin pha loãng và ECT trong 4 giờ đầu và mức giảm nồng độ dabigatran không gắn kết. Các kết cục lâm sàng được đánh giá bởi bác sĩ điều trị cũng được xem là tiêu chí đánh giá phụ.

  Kết quả nghiên cứu như sau: Trong số 68 bệnh nhân có thời gian thrombin pha loãng và 81 bệnh nhân có ECT tăng lúc ban đầu, phần trăm đảo ngược tối đa trung vị là 100%. Idarucizumab bình thường hóa thời gian thrombin pha loãng ở 98% bệnh nhân nhóm A và 93% bệnh nhân nhóm B. Idarucizumab bình thường hóa ECT ở 89% bệnh nhân nhóm A và 88% bệnh nhân nhóm B. Hiệu quả này xuất hiện chỉ sau vài phút. Nồng độ dabigatran không gắn kết được duy trì ở mức dưới 20 ng/ml sau 24 giờ ở 79% bệnh nhân. Trong số 35 bệnh nhân nhóm A được theo dõi đầy đủ, tình trạng cầm máu đã đạt được sau thời gian trung vị 11,4 giờ. Trong số 36 bệnh nhân nhóm B được phẫu thuật, tình trạng cầm máu chu phẫu bình thường được báo cáo ở 33 người (92%). Cầm máu bất thường ở mức nhẹ và vừa được báo cáo lần lượt ở 2 và 1 bệnh nhân. Có 1 biến cố huyết khối xảy ra trong vòng 72 giờ sau khi tiêm idarucizumab ở một bệnh nhân không được khởi trị bằng thuốc chống đông lại.

  Kết quả bước đầu của RE-VERSE AD chứng tỏ kháng thể đơn dòng idarucizumab có khả năng hóa giải hoàn toàn tác dụng chống đông của dabigatran trong vòng vài phút. Theo thông báo của FDA, cơ quan này đã đưa idarucizumab vào diện xem xét ưu tiên (priority review) để rút ngắn qui trình cấp phép lưu hành.⁹ Với sự xuất hiện của thuốc hóa giải idarucizumab, dabigatran đã gần như hội đủ tất cả các điều kiện để trở thành một thuốc chống đông lý tưởng cho bác sĩ thực hành lâm sàng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
2)    Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options – Why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran. N Engl J Med 2011;364:1788-1790.
3)    http://www.pharmatimes.com/Article/11-08-05/Europe_OK_for_Boehringer_s_Pradaxa_to_prevent_AF_related_stroke_aspx.
4)    Ho CW, Ho MH, Chan PH, et al. Ischemic stroke and intracranial hemorrhage with aspirin, dabigatran, and warfarin: Impact of quality of anticoagulation control. Stroke 2015;46:23-30.
5)    Schulman S, Carrier M, Lee AYY, et al, on behalf of the Periop Dabigatran Study Group. Perioperative management of dabigatran. Circulation 2015. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015688.
6)    van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103:1116-1127.
7)    Schiele F, van Ryn J, Canada K, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013;121:3554-3562.
8)    Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1502000.
9)    https://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2015/03_march_2015_dabigatranetexilate.html