Dapagliflozin và việc giảm nguy cơ tổn thương thận cấp trên bệnh nhân bệnh thận mạn

ThS.BS. ĐƯỜNG MẠNH LONG

Trung tâm Thận – Tiết niệu & Lọc máu, Bệnh viện Bạch Mai

TÓM TẮT

Tỷ lệ mắc bệnh thận mạn (BTM) đang gia tăng nhanh chóng và hiện ảnh hưởng đến hơn 840 triệu người trên toàn cầu, dự kiến sẽ trở thành nguyên nhân gây tử vong phổ biến thứ 5 vào năm 2040.¹ Các thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2i) đã được chứng minh có hiệu quả bảo vệ tim mạch và thận ở bệnh nhân BTM thông qua các thử nghiệm lâm sàng DAPA-CKD (Dapagliflozin và Phòng ngừa các kết cục bất lợi trong bệnh thận mạn) và EMPA-KIDNEY (Đánh giá hiệu quả của Empagliflozin đối với các kết cục tim – thận ở bệnh nhân BTM). Do đó, nhóm thuốc ức chế SGLT2 được KDIGO 2024 khuyến cáo là nhóm thuốc điều trị bước một trong điều trị BTM. Tuy nhiên, một số quan ngại trước đây cho rằng thuốc ức chế SGLT2 với cơ chế giảm áp lực lọc cầu thận có thể làm gia tăng nguy cơ TTTC. Trong khi đó, tổn thương thận cấp (TTTC) xảy ra trên bệnh nhân mắc BTM có liên quan đến các biến cố nghiêm trọng cho người bệnh như tim mạch, gia tăng nguy cơ lọc máu và tử vong. Đồng thời nguy cơ TTTC cũng tăng dần theo tiến triển nặng hơn của bệnh thận mạn.²

Để làm rõ vấn đề này, một phân tích thứ cấp từ nghiên cứu DAPA-CKD đã đánh giá các biến cố suy giảm chức năng thận đột ngột (được định nghĩa là sự tăng gấp đôi creatinine huyết thanh giữa 2 lần khám liên tiếp) cho thấy so với giả dược, dapagliflozin giúp làm giảm 32% (HR = 0,68; 95% CI = 0,49-0,94) nguy cơ tổn thương thận cấp trên bệnh nhân bệnh thận mạn và đồng nhất theo các phân nhóm về tuổi, giới tính, tình trạng có hoặc không có đái tháo đường, theo các mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) và tỉ lệ albumin/creatinin niệu (uACR) khác nhau. Kết quả này cho thấy các bệnh nhân bệnh thận mạn có thể nhận được thêm lợi ích từ liệu pháp dapagliflozin, giúp bổ sung thêm chứng cứ cho các khuyến cáo điều trị BTM hiện tại về việc sử dụng SGLT2i trên bệnh nhân BTM.²

Từ khóa: Bệnh thận mạn (BTM), tổn thương thận cấp (TTTC), thuốc ức chế SGLT2 (SGLT2i), Dapagliflozin, eGFR, uACR, bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD)

MỞ ĐẦU

TTTC xảy ra ở khoảng 13 triệu người trên toàn cầu mỗi năm, chủ yếu ở những bệnh nhân nhập viện.³ BTM càng nghiêm trọng có thể càng làm gia tăng nguy cơ TTTC, đồng thời, dữ liệu mới từ các nghiên cứu dịch tễ học lớn đã chứng minh rằng các đợt TTTC cũng làm tăng nguy cơ tiến triển của BTM, cho thấy đây là hai tình trạng bệnh có mối liên quan với nhau chứ không hề tách biệt như những quan điểm trước đây.^4–6 TTTC làm gia tăng 2,67 lần nguy cơ tiến triển bệnh thận mạn; tăng 4,81 lần nguy cơ đến bệnh thận giai đoạn cuối và 1,8 lần nguy cơ tử vong.⁷ Bên cạnh đó, theo một nghiên cứu hệ thống của Coca và cộng sự, những bệnh nhân bị TTTC có nguy cơ mắc BTM (HR = 8,8, 95% CI 3,1–25,5), bệnh thận giai đoạn cuối (HR = 3,1, 95% CI 1,9–5,0) và tử vong cao hơn (HR = 2,0, 95% CI 1,3–3,1) so với những bệnh nhân không bị TTTC. Mối quan hệ giữa AKI và BTM hoặc bệnh thận giai đoạn cuối được phân loại dựa trên mức độ nghiêm trọng của TTTC và tốc độ giảm mức lọc cầu thận của người bệnh.⁴

Gần đây, thuốc ức chế SGLT2 được KDIGO 2024 khuyến cáo là liệu pháp điều trị bước một cùng với các thuốc ức chế hệ Renin Angiotensin Aldosterone (RASi) trong điều trị BTM do giúp giảm tiến triển BTM và tử vong tim mạch.⁸ Đặc biệt dapagliflozin là thuốc ức chế SGLT2 đầu tiên chứng minh được hiệu quả giảm tử vong do mọi nguyên nhân trên đối tượng bệnh nhân này.⁹ Mặc dù vậy, nhiều giả thuyết được nêu ra lo ngại rằng nhóm thuốc này có thể làm tăng nguy cơ TTTC do giảm thể tích tuần hoàn hiệu dụng, giảm mức lọc cầu thận (eGFR) và gây ra tổn thương tủy thận do thiếu oxy.

Hiểu được mối quan hệ giữa các thuốc ức chế SGLT2 và nguy cơ TTTC ở những bệnh nhân bị BTM có albumin niệu là rất quan trọng, vì những bệnh nhân bị BTM có tỷ lệ mắc TTTC cao hơn những bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc gần bình thường. Phân tích thứ cấp này được thực hiện để xác định mối liên hệ giữa việc sử dụng dapagliflozin và nguy cơ TTTC trên bệnh nhân BTM.²

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Phân tích lấy dữ liệu từ nghiên cứu DAPA-CKD, một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược tại 386 địa điểm nghiên cứu trên 21 Quốc gia. Nghiên cứu thu tuyển 4304 bệnh nhân ≥ 18 tuổi, có hoặc không có đái tháo đường típ 2 với eGFR ≥ 25 và ≤ 75 ml/phút/1,73m², tỷ lệ albumin/creatinin niệu (uACR) ≥ 200 và ≤ 5000 mg/g. Các bệnh nhân đủ điều kiện thu tuyển đều được điều trị bằng liều ổn định thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) trong 4 tuần trước khi phân nhóm, trừ trường hợp không dung nạp. Sau đó, các bệnh nhân sẽ được phân ngẫu nhiên 1:1 vào nhóm sử dụng dapagliflozin 10 mg hoặc giả dược, uống mỗi ngày một lần. Tiêu chí chính được xác định trước của phân tích thứ cấp này là sự suy giảm đột ngột chức nặng thận (được định nghĩa là sự tăng gấp đôi creatinine huyết thanh giữa 2 lần khám liên tiếp trung bình 100 ngày). Các tiêu chí khác của nghiên cứu cũng được đưa vào phân tích hậu kiểm như tất cả các đợt lọc máu, các đợt lọc máu kéo dài ít nhất 28 ngày và tử vong sau các đợt tăng gấp đôi creatinin máu hoặc các biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến TTTC, cũng như so sánh tỷ lệ bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) hoặc tử vong do thận và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giữa hai phân nhóm không có và có ít nhất một biến cố suy giảm chức năng thận trên bệnh nhân BTM.

KẾT QUẢ

• Tác động của dapagliflozin so với giả dược trên biến cố TTTC ở bệnh nhân bệnh thận mạn

Trong thời gian theo dõi trung bình 2.4 năm, có 166 biến cố suy giảm chức năng thận đột ngột (với khoảng thời gian trung bình giữa các lần thăm khám là 100 ngày) được ghi nhận trên 154 bệnh nhân. Trong đó, 63 trong số 2152 bệnh nhân (chiếm 2,9%; tỉ lệ biến cố 1,4 [95% CI, 1,1–1,7] trên mỗi 100 năm-người) trong nhóm dapagliflozin và 91 trong số 2152 bệnh nhân (chiếm 4,2%; tỉ lệ biến cố 2,0 [95% CI, 1,6–2,5] trên mỗi 100 năm-người) trong nhóm dùng giả dược (HR = 0,68 [95% CI, 0,49–0,94; p = 0,02]); Kết quả vẫn có sự đồng nhất khi các tác giả sử dụng mô hình Fine-Gray để phân tích rủi ro tử vong cạnh tranh (HR, 0,69 [95% CI, 0,50–0,95; p = 0,02]) (Hình 1)

Không có sự bất đồng nhất về hiệu quả của dapagliflozin so với giả dược đối khi so sánh trên khía cạnh tình trạng suy giảm đột ngột chức năng thận ở các phân nhóm được xác định trước. Đáng chú ý, các tác dụng này là nhất quán ở những bệnh nhân có hoặc không có đái tháo đường típ 2 và rất đồng nhất ở những bệnh nhân có eGFR ban đầu trên hoặc dưới 45 ml/phút trên 1,73 m² cũng như những bệnh nhân có UACR trên hoặc dưới 1000 mg/g (Hình 2). Hiệu quả cũng tương tự nhau ở các phân nhóm khác, gồm những bệnh nhân có hoặc không sử dụng thuốc lợi tiểu và những bệnh nhân có hoặc không có suy tim ban đầu (Hình 2).

Hình 1 | Đường cong nguy cơ tích lũy biến cố suy giảm đột ngột chức năng thận (Tăng ít nhất 2 lần nồng độ creatinin huyết thanh giữa các lần thăm khám cách nhau trung bình 100 ngày).²

• Các yếu tố trên bệnh nhân bệnh thận mạn và mối liên quan đến TTTC

Trong những bệnh nhân tham gia nghiên cứu, biến cố suy giảm chức năng thận đột ngột xảy ra nhiều hơn trên quần thể người da trắng so với người châu Á, trên phân nhóm có tăng huyết áp tâm thu, phân nhóm tăng HbA1c và UACR. Đồng thời tỉ lệ biến cố TTTC cũng gia tăng trên phân nhóm bệnh nhân có đái tháo đường typ 2, có tiền sử bệnh tim mạch hoặc suy tim và phân nhóm có sử dụng thuốc lợi tiểu tại thời điểm ban đầu (Bảng 1). Trong quá trình theo dõi, tình trạng mất nước, giảm thể dịch và nhiễm khuẩn là những yếu tố được báo cáo thường xuyên nhất liên quan đến tình trạng suy giảm đột ngột chức năng thận (Bảng 2).

Hình 2 | Biểu đồ nguy cơ suy giảm đột ngột chức năng thận (Tăng ít nhất 2 lần nồng độ creatinin huyết thanh giữa các lần thăm khám cách nhau trung bình 100 ngày) theo các phân nhóm xác định trước.²

• Mối liên hệ giữa TTTC và các biến cố ESKD/ tử vong do thận và tử vong do mọi nguyên nhân

Sau khi bệnh nhân gặp phải biến cố TTTC, tỷ lệ tiến triển đến ESKD hoặc tử vong do nguyên nhân thận là 48,7 trên mỗi 100 năm-người, so với 2,7 trên mỗi 100 năm người ở những bệnh nhân không bị TTTC. Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân cũng tăng lên ở nhóm bệnh nhân bị TTTC (Bảng 3). Trong một mô hình đa biến, bao gồm các biến số ban đầu đã được xác định trước và sự phân bổ điều trị, vẫn có mối liên hệ mạnh mẽ giữa việc tăng gấp đôi nồng độ creatinine huyết thanh và các biến cố ESKD hoặc tử vong do thận (HR, 13,7 [95% CI, 9,7–19,3]) cũng như tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (HR, 9,3 [95% CI, 6,6–13,2]) (Bảng 3).

Bảng 1 | Các đặc điểm ban đầu của bệnh nhân có và không có suy giảm chức năng thận đột ngột trong suốt quá trình theo dõi.²

Bảng 2 | Các yếu tố có liên quan đến biến cố suy giảm chức năng thận đột ngột.²

Bảng 3 | Mối liên hệ giữa sự suy giảm chức năng thận đột ngột và các biến cố ESKD/ tử vong do thận và tử vong do mọi nguyên nhân.²

BÀN LUẬN

Việc khởi trị thuốc ức chế SGLT2 có liên quan tới sự gia tăng đột ngột creatinine huyết thanh và sự suy giảm tương ứng eGFR 3–5 ml/phút/1,73 m² da. Trước khi có dữ liệu từ các thử nghiệm an toàn tim mạch, một số bác sĩ lâm sàng lo ngại rằng sự gia tăng đột ngột creatinine có thể là tín hiệu có hại liên quan đến TTTC và gây ra tác động bất lợi đến khả năng sống còn – đặc biệt trên bệnh nhân có BTM. Phân tích thứ cấp từ thử nghiệm DAPA-CKD đã xác nhận rằng dapagliflozin, so với giả dược, có liên quan đến việc giảm nguy cơ suy giảm chức năng thận đột ngột.² Ngoài ra, các biến cố bất lợi nghiêm trọng do TTTC được báo cáo ít xảy ra hơn với dapagliflozin, so với giả dược. Những dữ liệu này hỗ trợ cho các bằng chứng có lợi về lợi ích – nguy cơ của dapagliflozin và củng cố các hướng dẫn thực hành lâm sàng cập nhật gần đây về việc khuyến nghị sử dụng thuốc ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân bị BTM.⁸

Đối với hiệu quả giảm nguy cơ các biến cố TTTC, kết quả này cũng đồng nhất với những phát hiện từ các phân tích trong những thử nghiệm lâm sàng khác. Cụ thể, trong nghiên cứu đánh giá tác động của Dapagliflozin đối với tỷ lệ suy tim nặng hơn hoặc tử vong do tim mạch ở những bệnh nhân suy tim mạn tính (DAPA-HF), kết quả cũng cho thấy dapagliflozin làm giảm nguy cơ TTTC (được định nghĩa là tăng gấp đôi creatinine huyết thanh giữa 2 lần khám liên tiếp) đến 44%.¹⁰ Tuy nhiên, việc làm giảm nguy cơ tổn thương thận cấp giữa các thuốc trong cùng nhóm ức chế SGLT2 không có sự tương đồng tuyệt đối. Nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả của Empagliflozin đối với các kết cục tim – thận trên bệnh nhân bệnh thận mạn” (EMPA-KIDNEY), cho thấy empagliflozin có xu hướng giảm nhưng chưa có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiệu quả giảm nguy cơ TTTC trên đối tượng bệnh nhân BTM (HR = 0,78 [95% CI 0,60–1,00; p = 0.0634]), điều này dẫn đến một số điểm khác biệt về hiệu quả giảm TTTC giữa các thuốc ức chế SGLT2 mà cơ chế dẫn đến sự khác biệt này vẫn chưa được làm rõ.¹¹

Nhìn chung, dù lý do giúp làm giảm tỷ lệ các biến cố TTTC của các thuốc ức chế SGLT2 vẫn chưa thực sự rõ ràng nhưng một vài cơ chế đã được đặt ra để giải thích cho hiệu quả này. Đầu tiên, thuốc ức chế SGLT2 làm giảm tình trạng thiếu máu cục bộ ống thận bằng cách làm giảm sự tái hấp thu chất tan tiêu tốn nhiều năng lượng, một quá trình tương tự như cách thuốc chẹn beta làm giảm tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim bằng cách giảm khối lượng công việc của tim.¹² Thứ hai, thuốc ức chế SGLT2i có liên quan đến sự gia tăng hematocrit, làm tăng khả năng vận chuyển oxy và quá trình oxy hóa tại thận, do đó làm giảm tình trạng thiếu máu cục bộ.¹² Thứ ba, việc sử dụng chất ức chế SGLT2 có thể có liên quan đến việc giảm sử dụng thuốc lợi tiểu quai, do đó tránh được tình trạng giảm thể tích tuần hoàn và thiếu máu cục bộ trước thận. Cuối cùng, thuốc ức chế SGLT2 có thể bảo tồn cấu trúc mao mạch và tưới máu nhu mô, bảo vệ chống lại sự chết tế bào theo chương trình cũng như các tổn thương do tái tưới máu sau thiếu máu nuôi, do đó giúp bảo tồn tưới máu thận và tránh được TTTC.¹² Nghiên cứu của Girish và cộng sự cũng cho thấy việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 không làm gia tăng nguy cơ tổn thương thận cấp ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như đái tháo đường typ 2.¹³

Tóm lại, dapagliflozin làm giảm nguy cơ suy giảm chức năng thận đột ngột ở các bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính có albumin niệu, bất kể việc họ có mắc đái tháo đường typ 2 hay không. Trong bối cảnh các nghiên cứu về thuốc ức chế SGLT2 có những kết quả khác nhau về hiệu quả trên bệnh nhân bệnh thận mạn, dapagliflozin có thể là một lựa chọn điều trị để phòng ngừa TTTC. Tuy nhiên, cần tiến hành thêm các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để xác nhận về vấn đề này trong tương lai. Những nghiên cứu này sẽ giúp cung cấp bằng chứng chính xác và đáng tin cậy hơn về hiệu quả cũng như tính an toàn của nhóm thuốc ức chế SGLT2 nói chung và dapagliflozin nói riêng, là cơ sở để sử dụng thuốc một cách an toàn và đem lại lợi ích cho người bệnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Kovesdy CP. Epidemiology of chronic kidney disease: an update 2022. Kidney Int Suppl (2011). 2022;12(1):7-11. doi:10.1016/j.kisu.2021.11.003
2. Heerspink HJL, Cherney D, Postmus D, et al. A pre-specified analysis of the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial on the incidence of abrupt declines in kidney function. Kidney Int. 2022;101(1):174-184. doi:10.1016/j.kint.2021.09.005
3. Susantitaphong P, Cruz DN, Cerda J, et al. World incidence of AKI: a meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(9):1482-1493. doi:10.2215/CJN.00710113
4. Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Chronic kidney disease after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int. 2012;81(5):442-448. doi:10.1038/ki.2011.379
5. Thakar CV, Christianson A, Himmelfarb J, Leonard AC. Acute kidney injury episodes and chronic kidney disease risk in diabetes mellitus. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(11):2567-2572. doi:10.2215/CJN.01120211
6. James MT, Grams ME, Woodward M, et al. A Meta-analysis of the Association of Estimated GFR, Albuminuria, Diabetes Mellitus, and Hypertension With Acute Kidney Injury. Am J Kidney Dis. 2015;66(4):602-612. doi:10.1053/j.ajkd.2015.02.338
7. See EJ, Jayasinghe K, Glassford N, et al. Long-term risk of adverse outcomes after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis of cohort studies using consensus definitions of exposure. Kidney Int. 2019;95(1):160-172. doi:10.1016/j.kint.2018.08.036
8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024;105(4S):S117-S314. doi:10.1016/j.kint.2023.10.018
9. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816
10. Jhund PS, Solomon SD, Docherty KF, et al. Efficacy of Dapagliflozin on Renal Function and Outcomes in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Results of DAPA-HF. Circulation. 2021;143(4):298-309. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050391
11. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Impact of primary kidney disease on the effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease: secondary analyses of the EMPA-KIDNEY trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(1):51-60. doi:10.1016/S2213-8587(23)00322-4
12. Antihypertensive and Renal Mechanisms of SGLT2 (Sodium-Glucose Linked Transporter 2) Inhibitors | Hypertension. Accessed March 16, 2025. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.11684
13. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A, et al. Acute Kidney Injury in Patients on SGLT2 Inhibitors: A Propensity-Matched Analysis. Diabetes Care. 2017;40(11):1479-1485. doi:10.2337/dc17-1011