Đánh giá và kiểm soát sự biến thiên huyết áp

Tóm tắt

Huyết áp (HA) được đặc trưng bởi những dao động ngắn hạn đáng kể xảy ra trong khoảng thời gian 24 giờ (những thay đổi từng nhịp, từng phút, từng giờ và ngày-đêm) và cũng như những dao động dài hạn xảy ra trong thời gian dài hơn (ngày, tuần, tháng, mùa, và thậm chí cả năm).

Gianfranco Parari, Juan E.Ochoa, Carolina Lombardi and Grzegorz Bilo

Người dịch: TS. BS. Hoàng Văn Sỹ – Bệnh viện Chợ Rẫy

Sự biến thiên này không phải do ‘tiếng ồn xung quanh’ hay hiện tượng ngẫu nhiên xuất hiện, mà là hậu quả của sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố môi trường bên ngoài và hành vi và các cơ chế điều hòa tim mạch nội tại.Mặc dù các hậu quả tim mạch của tăng huyết áp phụ thuộc phần lớn vào các trị số tuyệt đối của HA, các bằng chứng từ các nghiên cứu quan sát và phân tích hậu kiểm từ các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng những kết cục lâm sàng này cũng có thể phụ thuộc vào sự biến thiên HA tăng lên. Biến thiên HA ngắn hạn và dài hạn có liên quan đến sự xuất hiện, tiến triển và mức độ tổn thương tim, mạch máu và thận và liên quan tới sự gia tăng nguy cơ các biến cố tim mạch và tử vong.Một trong mối quan tâm đặc biệt là những phát hiện từ các phân tích hậu kiểm từ các nghiên cứu can thiệp lớn về tăng huyết áp, cho thấy sự biến thiên HA ngay trong cùng một bệnh nhântrong các lần thăm khám là yếu tố dự báo mạnh mẽ nguy cơ bệnh tật và tử vong tim mạch. Kết quả này đã thúc đẩy thảo luận về mục tiêu điều trị hạ huyết áp không chỉ nhằm giảm mức huyết áp trung bình mà còn nhằm ổn định sự biến thiên HA với mục đích đạt được kiểm soát huyết áp ổn định theo thời gian, điều này có thể giúp bảo vệ tim mạch.

Mở đầu

Huyết áp (HA) được đặc trưng bởi sự biến động ngắn hạn đáng kể xảy ra trong khoảng thời gian 24 giờ, bao gồm những thay đổi từng nhịp, từng phút, từng giờ và ngày-đêm. Sự biến đổi đáng kể trong dài hạn của HA cũng đã được chứng minh xảy ra trong thời gian kéo dài hơn, ví dụ ngày, tuần, tháng, mùa, và thậm chí cả năm [1]. Sự biến thiên này không phải do ‘tiếng ồn xung quanh’ hay hiện tượng ngẫu nhiên xuất hiện, mà là hậu quả của sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố môi trường bên ngoài và hành vi và các cơ chế điều hòa tim mạch nội tại (phản xạ thần kinh, thần kinh trung ương, và ảnh hưởng của thể dịch) mà vẫn chưa được biết đầy đủ.Mặc dù các hậu quả tim mạch của tăng huyết áp phụ thuộc phần lớn vào các trị số tuyệt đối của HA, các bằng chứng từ các nghiên cứu quan sát và phân tích hậu kiểm từ các thử nghiệm lâm sàng, nhiều nghiên cứu được thảo luận trong phần tổng quan này, đã chỉ ra rằng những kết cục lâm sàng này cũng có thể phụ thuộc vào biến thiên HA tăng lên.Thực tế, các nghiên cứu này cho thấy cả sự gia tăng biến thiên HA trong ngắn hạn và dài hạn liên quan đến sự xuất hiện, tiến triển và mức độ tổn thương tim, mạch máu và thận và liên quan tới sự gia tăng nguy cơ các biến cố tim mạch và tử vong, độc lập với sự tăng HA trung bình. Một trong mối quan tâm đặc biệt là những phát hiện từ các phân tích hậu kiểm năm 2010 từ các nghiên cứu can thiệp lớn về tăng huyết áp, cho thấy sự biến thiên HA ngay trong cùng một bệnh nhân trong các lần thăm khám là yếu tố dự báo mạnh mẽ nguy cơ bệnh tật và tử vong tim mạch [2]. Trong một số trường hợp, mối quan hệ này được báo cáo là mạnh hơn mối quan hệ giữa huyết áp trung bình và nguy cơ tim mạch [2].

Trên cơ sở của bằng chứng này, câu hỏi đặt ra là liệu việc điều trị các thuốc hạ huyết áp nên được nhắm tới mục tiêu để ổn định sự biến thiên HA, ngoài việc đạt được sự kiểm soát huyết áp trung bình, với mục đích tối ưu hóa việc bảo vệ tim mạch.Tuy nhiên, trước khi được thực hiện trong thực hành lâm sàng như là một mục tiêu bổ sung của điều trị hạ huyết áp, cần phải có hiểu biết và định nghĩa rõ ràng hơn về hiện tượng biến thiên HA và các thành phần khác nhau của nó.Sự liên quan đến lâm sàng và những gợi ý tiên lượng của biến thiên HA có thể thay đổi đáng kể tùy thuộc vào phương pháp đánh giá và khoảng thời gian được kiểm tra. Các định nghĩa khác nhau về biến thiên HA và đánh giá các thành phần khác nhau của nó có thể dẫn đến các diễn giải khác nhau về các cơ chế sinh lý và sinh lý bệnh của hiện tượng này.

Trong phần tổng quan này, các cơ chế của biến thiên HA, các phương pháp hiện đang được sử dụng để đánh giá biến thiên HA, và sự liên quan lâm sàng và tầm quan trọng tiên lượng của các loại biến thiên HA sẽ được thảo luận. Ngoài ra, câu hỏi liệu biến thiên HA có nên trở thành một mục tiêu điều trị hạ huyết áp trong phòng ngừa bệnh tim mạch hay không cũng được bàn luận.

Cơ chế và các yếu tố quyết định của biến thiên HA

Biến thiên HA ngắn hạn

Một số nghiên cứu đã được thực hiện với mục đích phân tích vai trò chính xác của các yếu tố thể dịch, thần kinh, và môi trường đối với sự biến thiên HA [3-7].Các phát hiện đã chỉ ra rằng những yếu tố này thường có liên quan chặt chẽ; tách chúng ra vẫn mang ý nghĩa khoa học, nhưng vô nghĩa trong bối cảnh lâm sàng. Sự biến thiên HA trong giai đoạn rất ngắn (từ nhịp này sang nhịp khác) và ngắn (trong khoảng thời gian 24 giờ) chủ yếu phản ánh ảnh hưởng của điều hòa tự động trung tâm và phản xạ (tăng cường giao cảm trung tâm và giảm phản xạ động mạch và phản xạ tim-phổi) [3,4,8], tính chất đàn hồi của động mạch (giảm sự đàn hồi động mạch) [9-11] và ảnh hưởng của thể dịch (angiotensin II, bradykinin, endothelin-1, insulin, nitric oxide), các yếu tố về lực chảy (độ nhớt của máu) và cảm xúc (căng thẳng tâm lý) có bản chất và thời gian khác nhau.

Các ảnh hưởng hành vi (hoạt động thể chất, ngủ, thay đổi tư thế) có thể gây ra các dao động đáng kể về HA trong thời gian 24 giờ. Thêm vào đó, các dao động HA tự phát và nhịp nhàng ở các tần số khác nhau xảy ra một cách độc lập với hành vi trong suốt cả ngày và đêm, có lẽ do những ảnh hưởng có nguồn gốc từ hệ thống thần kinh trung ương, ví dụ như sóng Mayer (nhịp 10 giây trong dao động của HA) [8,12]. Dao động HA cũng xảy ra để đáp ứng với các lực cơ học tạo ra bởi thông khí. Tất cả các loại dao động HA, dù gây ra bởi những thay đổi về hành vi hoặc tư thế, hoặc bởi các chuyển động lồng ngực với thông khí, được điều hòa bằng phản xạ động mạch và tim-phổi, hiệu quả giảm có thể làm tăng sự biến thiên HA.Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về tác động của biến đổi di truyền đối với mức HA, nhưng ảnh hưởng của biến đổi di truyền đối với biến thiên HA ngắn hạn hoặc biến thiên HA ngày đêm chỉ có một vài nghiên cứu [13-18].

Trong dân số nói chung, HA ban đêm giảm trung bình 10-20% giá trị so với ban ngày [19]. Hiện tượng này được gọi là ‘trũng’.Tuy nhiên, ở một số người, sự giảm huyết áp ban đêm bị giảm sút (huyết áp tâm thu và tâm trương ban đêm giảm <10% so với ban ngày; những người này thuộc dạng ‘không trũng’), hoặc thậm chí HA còn tăng (thuộc dạng ‘tăng’ hay ‘trũng nghịch đảo’). Dạng trũng thể hiện sự giảm huyết áp vào ban đêm > 20% so với ban ngày được gọi là ‘cực trũng’ [20]. Không trũng thường đi kèm với HA ban đêm cao hơn dạng trũng (> 125/75 mmHg) [20]. Những thay đổi HA từ ngày sang đêm như vậy bị ảnh hưởng nặng nề bởi cả mức độ hoạt động của cá thể trong ngày và bởi chu kỳ thức – ngủ. Cơ chế đề xuất cho những thay đổi này bao gồm tăng hoạt hệ thần kinh giao cảm vào ban đêm [21], giảm khả năng bài tiết muối của thận [22], nhạy cảm muối [23], kiểu thở thay đổi trong suốt giấc ngủ (ví dụ như ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn), kháng leptin và insulin [24],rối loạn chức năng nội mạc [25], và sử dụng glucocorticoid [26,27].

Biến thiên HA dài hạn

Thông tin về các yếu tố liên quan đến biến thiên HA dài hạn, (hàng ngày, mỗi lần thăm khám, hoặc theo mùa) vẫn còn hạn chế. Những thay đổi về hành vi được xem là có vai trò chính trong biến thiên HA hằng ngày, như được chỉ ra bởi những thay đổi đáng kể quan sát được trong theo dõi HA 24 giờ (ABPM) giữa những ngày làm việc và cuối tuần [28]. Biến thiên HA dài hạn đã được chứng minh là một hiện tượng có thể xuất hiện lại, và không phải là ngẫu nhiên [29].Tuy nhiên, ít được biết về các yếu tố chịu trách nhiệm cho sự biến thiên HA được quan sát qua nhiều tháng hoặc nhiều năm trong các nghiên cứu quan sát và các thử nghiệm lâm sàng về thuốc hạ áp [2,30,31]. Một số cơ chế tiềm năng cho biến thiên HA dài hạn, đặc biệt là tăng độ cứng động mạch, đã được đưa ra trong các nghiên cứu công bố trong 2 năm qua [32,33]. Biến thiên HA dài hạn có thể không hoàn toàn bao gồm các thể thay đổi HA tự phát, cũng không phản ánh cùng các cơ chế kiểm soát sinh lý tim mạch giống như những biến động về huyết áp ngắn hạn; nó cũng có thể là kết quả của việc kiểm soát HA kém ở những bệnh nhân được điều trị (đặc biệt là sự thay đổi HA mỗi lầm thăm khám) hoặc phản ánh số đọc HA tại phòng khám không phù hợp (OBP) (Bảng 1) [34].

Do đó, các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ kiểm soát HA, chẳng hạn như tuân thủ chế độ điều trị được kê đơn, và liều đúng và điều chỉnh liều điều trị hạ huyết áp hoặc sai sót trong việc đo huyết áp có thể ảnh hưởng đến biến thiên HA hàng ngày và mỗi lần thăm khám. Biến thiên HA dài hạn cũng đã được báo cáo là do hậu quả của sự thay đổi khí hậu theo mùa.Huyết áp tâm thu và tâm trương được báo cáo là thấp hơn vào mùa hè và cao hơn vào mùa đông [35],  chủ yếu do sự thay đổi nhiệt độ ngoài trời [36]. Kết quả này hằng định qua các phương pháp khác nhau khi theo dõi HA tại phòng khám (OBPM), giá trị trung bình từ theo dõi huyết áp ở nhà [HBPM], và giá trị trung bình từ theo dõi HA 24 giờ. Ngoài ra, điều chỉnh liều thuốc hạ huyết áp không thích hợp dựa trên sự thay đổi HA trên OBPM trong mùa hè có thể làm giảm sự gia tăng kiểm soát HA trong 24 giờ và góp phần làm tăng huyết áp nghịch đảo vào ban đêm trong thời tiết nóng trong một số nghiên cứu [36].

Đánh giá biến thiên huyết áp

Sự biến thiên HA có thể được đo lường bằng các phương pháp khác nhau, ví dụ như ghi HA liên tục theo từng nhịp tim, theo dõi HA tại phòng khám(OBPM) nhiều lần, Holter HA 24 giờ (ABPM), hoặc đo HA tại nhà (HBPM) trong thời gian dài. Dao động của HA có thể được đánh giá trong thời gian rất ngắn hoặc ngắn hạn, và trong thời gian từ trung hạn đến dài hạn (hàng ngày, mỗi lần thăm khám, hoặc giữa các mùa). Những thành phần này của biến thiên HA có thể được đặc trưng bởi các cơ chế khác nhau và có thể ảnh hưởng khác nhau đến tiên lượng (Hình 1).

Biến thiên HA ngắn hạn

Cách thức dao động của HA trong 24 giờ lần đầu tiên được quan sát trong theo dõi HA động mạch xâm lấn ở những bệnh nhân cấp cứu [37-39]. Những ghi nhận này nhận diện sự thay đổi HA cả trong mỗi nhịp tim lẫn ngày – đêm [37].  Đánh giá chính xác về biến thiên HA ngắn hạn trong 24 giờ đòi hỏi ghi nhận huyết áp liên tục. Tuy nhiên, ngày nay đánh giá như vậy có thể thực hiện được (mặc dù ít chính xác hơn) thông qua việc sử dụng ABPM 24 giờ không liên tục và không xâm lấn. Từ các bản ghi nhận này, có thể tính độ lệch chuẩn của HA tâm thu, tâm trương trung bình, và huyết áp trong 24 giờ [40].Khoảng thời gian ban ngày và ban đêm có thể được xem xét riêng biệt [44]. Tính toán ‘trọng số’ độ lêch chuẩn của giá trị trung bình 24 giờ (nghĩa là trung bình độ lệch chuẩn HA ban ngày và ban đêm, mỗi trọng số cho thời gian tương ứng ngày hoặc đêm) đã được đề xuất như là một phương pháp loại trừ sự thay đổi HA ngày đêm từ định lượng độ lệch chuẩn24 giờ, mà không loại bỏ giá trị ban ngày hoặc ban đêm [41].Độ lệch chuẩn trung bình của HA chia cho HA trung bình tương ứng và nhân với 100 để diễn giải một biện pháp bình thường hóa biến thiên HA như là một hệ số của sự biến thiên. Các biện pháp khác bao gồm biến thiên HA “tồn lưu”, biểu hiện sự biến động HA nhanh sau khi loại trừ các thành phần chậm hơn trong kết quả HA 24 giờ thông qua phân tích phổ [42] và ‘sai số trung bình thực’, là mức trung bình của sự khác biệt tuyệt đối giữa các lần đo HA liên tiếp [43].Những thông số này, tập trung vào những thay đổi HA trong thời gian ngắn và không bị ảnh hưởng bởi hiện tượng ‘trũng’, đã được chứng minh là dự đoán tốt hơn về tổn thương cơ quan và nguy cơ tim mạch hơn so với độ lệch chuẩn24 giờ thông thường [41,43,44]. Sự biến động chậm về mức HA giữa ngày và đêm có thể được đánh giá bằng cách sử dụng ABPM 24 giờ để xác định mẫu biến thiên HA theo chu kỳ ngày đêm mà có liên quan đến tiên lượng bệnh tim mạch [23,45–48].

Biến thiên HA trung hạn và dài hạn

Biến thiên HA từ ngày này sang ngày khác

Các biện pháp đo sự biến thiên HA hàng ngày có thể đạt được bằng cách sử dụng ABPM được thực hiện trong nhiều ngày liên tiếp (nghĩa là trong khoảng thời gian 48 giờ). Tuy nhiên, chiến lược này không phải lúc nào cũng được bệnh nhân dung nạp tốt hoặc được chấp nhận. HBPM có thể được thực hiện bởi bệnh nhân trong điều kiện khá chuẩn là một biện pháp thay thế.Mặc dù HBPM có thể không cung cấp cùng một thông tin rộng rãi về cách thức dao động HA 24 giờ như ABPM, nhưng nó có thể được sử dụng để theo dõi sự thay đổi BP trong một khoảng thời gian (vài ngày) khi đặc điểm sinh lý và chế độ điều trị của bệnh nhân cả hai vẫn ổn định. Đáng chú ý, đo lường biến thiên HA hằng ngày cho phép một bác sĩ tối ưu hóa liệu pháp hạ áp sớm hơn nếu biến thiên HA được đo trên cơ sở mỗi lần thăm khám.Thông tin về biến thiên HA có thể được thu thập nhanh chóng, chứ không phải qua nhiều tháng hoặc nhiều năm, vào thời điểm mà những tổn thương dưới lâm sàng liên quan đến việc kiểm soát HA không hằng định đã có thể tiến triển và việc điều chỉnh điều trị có thể là quá muộn để có hiệu quả.

Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, việc đánh giá biến thiên HA bằng HBPM có thể có chi phí – hiệu quả và khả thi hơn đối với việc đánh giá lặp lại trong thời gian dài theo dõi bệnh nhân tăng huyết áp hơn so với việc sử dụng OBPM hoặc ABPM [49,50]. Ở bệnh nhân đang điều trị thuốc hạ huyết áp, chúng ta không thể loại trừ khả năng biến thiên HA hằng ngày có thể bị ảnh hưởng bởi sự tuân thủ các thuốc theo toa. Mức độ ảnh hưởng này, và liệu biến thiên HA mỗi ngày và mỗi lần thăm khám đều bị ảnh hưởng tương tự hoặc khác nhau do giảm tuân thủ điều trị, là những vấn đề cần được đánh giá trong các nghiên cứu tương lai.

Biến thiên HA mỗi lần thăm khám

HA dao động đáng kể giữa các lần tái khám [2,30]. Phân tích tổng hợp và hậu kiểm các dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng về điều trị hạ huyết áp đã cho thấy sự liên quan đến lâm sàng của biến thiên HA mỗi lần thăm khám, được đánh giá bởi OBPM hoặc ABPM giữa các lần thăm khám, đặc biệt là trong việc dự đoán các biến cố mạch não [2]. Tuy nhiên, trong bối cảnh lâm sàng, việc đo HA một số lần khám nhất định để đạt được một biến thiên HA ước tính có ý nghĩa thường rất khó.Hơn nữa, OBPM có thể không cung cấp thông tin về HA trong suốt các hoạt động thường ngày của bệnh nhân trong một thời gian dài và do đó không đại diện cho mức HA thực tế. Vì vậy, OBPM là một chỉ số không hoàn hảo về kiểm soát HA, và nó không phải là một phương tiện lý tưởng để đánh giá sự biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám.

Sự biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám trong cùng một người được đánh giá bởi ABPM 24 giờ đã được chứng minh là thấp hơn so giá trị huyết áp đo được tại phòng khám bác sĩ [51]. Vì vậy, trong quá trình điều trị lâu dài, đáng chú ý là HA ổn định hơn khi đánh giá với ABPM trong cuộc sống hàng ngày khi so với đánh giá trên cơ sở OBPM.Hiện tượng này một phần là do sự thay đổi của OBP do các tác nhân kích thích gây ra bởi môi trường, và bởi sự gia tăng HA do cảm xúc gây ra khi bệnh nhân tới khám trong bối cảnh lâm sàng (hiệu quả của áo choàng trắng). Những yếu tố này không ảnh hưởng đến huyết áp 24 giờ. Do đó, sự biến thiên HA trung bình trong 24 h mỗi lần khám không thể dự đoán được một cách dễ dàng từ sự thay đổi các giá trị huyết áp thu được từ OBPM.

Mặc dù ABPM cung cấp thông tin rộng rãi về mức độ HA trong một khoảng thời gian 24 giờ, nhưng không thể lặp lại thường xuyên và do đó không thể sử dụng thường quy để đánh giá biến thiên HA mỗi lần thăm khám. Như đã đề cập ở trên, mặc dù HBPM không cung cấp thông tin về hồ sơ huyết áp 24 giờ, chiến lược này là một cách tiếp cận thay thế phù hợp để đánh giá biến thiên HA trung hạn và dài hạn.HBPM cho phép đo HA hàng ngày theo các điều kiện khá chuẩn (phác đồ điều trị ổn định, không có thay đổi sinh lý đáng kể) mà không gây ảnh hưởng đến hiệu quả áo choàng trắng và ít thay đổi theo mức hoạt động hàng ngày khi so với ABPM [52]. Vì vậy, HBPM dường như phù hợp hơn cho việc đánh giá sự biến thiên HA trung hạn và dài hạn và kiểm soát HA so với OBPM hoặc ABPM lặp lại.Thật vậy, khi được thực hiện đúng, HBPM đã được chứng minh trong một số nghiên cứu cải thiện đáng kể sự kiểm soát HA trong số những bệnh nhân điều trị thuốc hạ huyết áp dài hạn khi so sánh với OBPM thường quy [53,54]. Dựa trên các bằng chứng này, và lợi ích tiên đoán và lâm sàng của nó, việc sử dụng HBPM được khuyến cáo trong các hướng dẫn quốc tế hiện nay [20,49,55-57] như là một phần của cách tiếp cận chẩn đoán và điều trị thường quy đối với bệnh tăng huyết áp, để xác định tỷ lệ bình thường hóa HA đạt được với các phác đồ thuốc khác nhau [49].Trong thực hành lâm sàng, HBPM có thể xác định bệnh nhân tăng huyết áp kháng giả (những người có HA ở nhà bình thường mà HA tại phòng khám không dễ kiểm soát mặc dù sử dụng một số thuốc hạ huyết áp), do đó ngăn ngừa việc tăng liều thuốc hay phối hợp thuốc không cần thiết, và giảm sự cần thiết số lần theo dõi [50].Thiết bị HBPM được trang bị bộ nhớ, hoặc kết hợp giữa HBPM và telemedicine, có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng thường quy chiến lược này trong thực tiễn hàng ngày mà không làm tăng gánh nặng cho người chăm sóc sức khoẻ [49,58].

Tầm quan trọng tiên lượng của biến thiên HA

Biến thiên HA ngắn hạn

Nói chung mức độ biến thiên HA có tương quan trực tiếp với các giá trị HA trung bình [37]. Nghiên cứu ban đầu sử dụng ABPM trong động mạch trong thời gian 24 giờ, lần đầu tiên cho thấy biến thiên HA (độ lệch chuẩncủa HA trung bình 24 giờ, ngày và đêm) tăng ở bệnh nhân tăng huyết áp so với những người có HA bình thường [37].Sự gia tăng độ lệch chuẩncủa huyết áp tỷ lệ thuận với gia tăng HA trung bình, mà không thay đổi hệ số biến thiên [37]. Thật thú vị, sự gia tăng biến thiên HA cũng được biểu hiện ngay chính trong các cá nhân, vì huyết áp trung bình của họ tăng giữa các giai đoạn trong 24 giờ. Phần lớn các dữ liệu sẵn có xác nhận giá trị tiên lượng tốt hơn của huyết áp trung bình so với biến thiên HA, mặc dù các bằng chứng từ các nghiên cứu dọc và quan sát đã chỉ ra rằng biến thiên HA ngắn hạn trong 24 giờ có thể là một yếu tố góp phần quan trọng trong nguy cơ tim mạch. Một số nghiên cứu, trong đó có sử dụng theo dõi HA xâm lấn và không xâm lấn, thực sự đã chứng minh rằng tổn thương tim, mạch máu và thận đối với giá trị huyết áp trung bình 24 giờ là phổ biến và nặng hơn sự gia tăng biến thiên HA 24 giờ [38,59–64] (Figures 2,3).

Điều quan trọng nhất là các nghiên cứu tiến cứu đã cung cấp bằng chứng cho thấy sự gia tăng đầu tiên biến thiên HA trong 24 giờ tiên lượng độc lập với sự tiến triển tổn thương cơ quan dưới lâm sàng, thay đổi cấu trúc tim và mạch máu (như tăng chỉ số khối lượng cơ thất trái hoặc độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh) [64,65], các biến cố tim mạch [42,44,65-71] và tử vong do tim mạch [42,44,71,72].Nhìn chung, những bằng chứng này ủng hộ quan niệm rằng những hậu quả bất lợi về tim mạch của tăng HA phụ thuộc vào biến thiên HA cũng như huyết áp trung bình. Một báo cáo từ Dữ liệu Quốc tế về Huyết áp Ngoại trú liên quan đến Kết cục Tim mạch đã cho thấy các chỉ số biến thiên HA, như trung bình của độ lệch chuẩnHA trung bình ngày và đêm, với trọng số là khoảng thời gian ban ngày và ban đêm và mức dao động trung bình thực tế, sẽ tiên lượng kết cục lâm sàng [73].Tuy nhiên, các chỉ số này cải thiện dự đoán các biến cố tim mạch tổ hợp bằng HA trung bình chỉ bằng 0,1% [73], khẳng định vai trò cao hơn của HA trung bình 24 giờ đối với dự đoán kết cục trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, kết quả của nghiên cứu này có thể bị ảnh hưởng bởi các phương pháp khác nhau về ABPM 24 giờ được sử dụng trong các dân số khác nhau có dữ liệu được được phân tích tổng hợp.Như đã đề cập, ABPM cung cấp thông tin về thay đổi HA hàng ngày. Sự liên quan tiên lượng của HA ban đêm và độ trũng HA ban đêm giảm đã được đánh giá trong một số nghiên cứu. Phân tích dọc và quan sát đã cho thấy giá trị tiên lượng vượt trội của HA đêm khi so sánh với HA ban ngày hoặc HA 24 giờ trong dự báo bệnh tim mạch và tử vong [45,46,74-80] và tử vong do mọi nguyên nhân [74,75,77,79, 81,82] cả ở bệnh nhân tăng huyết áp và trong số những người khỏe mạnh trong dân số nói chung.Những phát hiện này không gây ngạc nhiên khi cho rằng HA ban đêm nếu không có ảnh hưởng của hoạt động thể lực, căng thẳng tinh thần, và kích thích môi trường có mặt trong ngày, có thể lặp lại nhiều lần và đại diện cho tình trạng HA thực sự và tổn thương cơ quan. Thêm vào đó, mẫu HA ‘không trũng’ cũng đã được chứng minh có vai trò tiên đoán. Một người có tình trạng giảm huyết áp ở đêm ít hơn được báo cáo là có tổn thương cơ quan dưới lâm sàng cao hơn [47,65,83] và tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch [84] và tử vong [46] so với những người có HA ban đêm giảm bình thường. Ở những người thuộc nhóm HA ‘risers’ hoặc ‘trũng ngược’, nguy cơ tim mạch thậm chí còn lớn hơn [85].

Bằng chứng cũng cho thấy tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch và mạch máu não tăng cao vào buổi sáng [86-89], có thể liên quan đến sự gia tăng HA nhanh chóng xảy ra ở một số người khi thức giấc. Để hỗ trợ cho quan niệm này, một số nghiên cứu, hầu hết đã được thực hiện ở Nhật Bản, đã cung cấp bằng chứng cho thấy tăng quá mức BP buổi sáng có liên quan đến tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch và tử vong cao hơn [68,69,84,90].Tuy nhiên, giá trị tiên đoán thực sự của tăng quá mức HA buổi sáng vẫn là một vấn đề tranh luận do những khó khăn trong việc xác định và đánh giá tham số này và mối tương quan giữa mức độ tăng quá mức HA buổi sáng (một hiện tượng có nguy cơ cao) và mức độ giảm HA vào ban đêm (một hiện tượng bảo vệ tiềm ẩn). Do đó, tác động tiên lượng xấu của việc kém giảm huyết áp vào ban đêm hoặc tăng nghịch đảo trong ban đêm dường như rất khó để đối chiếu với giả thuyết rằng tăng quá mức huyết áp vào buổi sáng cũng tiên lượng kết cục xấu.Trong một nghiên cứu trên 3.012 bệnh nhân tăng huyết áp [48], độ trũng HA ngày – đêm giảm, nhưng không tăng đột ngột HA vào buổi sáng (tương phản với các nghiên cứu trước đó [ 68,84]), đã cho thấy đây là một yếu tố dự báo then chốt về kết cục tim mạch. Thực tế, nguy cơ các biến cố tim mạch tăng lên thay vì giảm, như dự kiến ở những bệnh nhân có tăng quá mức HA khi thức dậy, liên quan đến việc giảm hoặc vắng mặt độ trũng HA ban đêm. Theo các nhà nghiên cứu, dấu hiệu này có thể một phần là do khả năng ghi nhận lặp lại HA ban đêm tốt hơn so với sự gia tăng HA vào buổi sáng sớm [48].

Biến thiên HA trung hạn và dài hạn

Ngày qua ngày

Hầu hết các nghiên cứu về sự liên quan đến tiên lượng của biến thiên HA đều tập trung vào những thay đổi HA ngắn hạn được đánh giá bằng ABPM 24 giờ. Tuy nhiên, các bằng chứng cũng cho thấy tăng biến thiên HA mỗi ngày được đo bằng HBPM có liên quan đến sự gia tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của tổn thương tim, mạch máu và thận [91], và tăng nguy cơ các biến cố tim mạch tử vong và không tử vong [92,93].Một phân tích cắt ngang về những người tăng huyết áp không được điều trị đã cho thấy biến thiên HA hàng ngày tăng (được đánh giá là trung bình tối đa của ba lần huyết áp tâm thu tại nhà trong 14 ngày) liên quan đến mức độ nghiêm trọng của tim (chỉ số khối lượng thất trái), tổn thương mạch máu lớn (độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh), và mạch máu nhỏ (tỉ số albumin/ creatinin niệu) bất kể giá trị HBPM trung bình. Phát hiện này cho thấy rằng HA tâm thu tối đa tại nhà có thể cải thiện dự đoán về tổn thương cơ quan dưới lâm sàng do tăng huyết áp bên cạnh HA tâm thu trung bình đo ở nhà [91].

Nghiên cứu Ohasama [92] đã cung cấp bằng chứng đầu tiên cho thấy sự biến thiên huyết áp tâm thu hằng ngày tăng được đánh giá bởi HBPM có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ tử vong do tim và do đột quỵ. Chỉ có nguy cơ tử vong do đột quỵ là tăng đáng kể khi các thành phần của tiêu chí chính được xem xét riêng lẻ [92].Những bằng chứng khác về giá trị tiên lượng biến thiên HA hằng ngày được đánh giá bởi HBPM trong dân số chung được cung cấp bởi nghiên cứu Finn-Home [93]. Sau 7,8 năm theo dõi, mức biến thiên HA đo tại nhà tăng (được định nghĩa là độ lệch chuẩn của HA tại nhà buổi sáng trừ buổi tối và mỗi ngày trong vòng 7 ngày liên tiếp) có ý nghĩa và tiên lượng độc lập với các biến cố tim mạch, ngay cả sau khi điều chỉnh tuổi và HA trung bình tại nhà [93]. Nghiên cứu này, do đó, hỗ trợ thêm giá trị của biến thiên HA được đo tại nhà mỗi ngày để dự đoán tiên lượng bệnh tim mạch [93].

Biến thiên HA mỗi lần thăm khám

Đo lường biến thiên HA mỗi lần thăm khám được phân bổ theo tháng, hoặc thậm chí nhiều năm, cũng đã được chứng minh là có giá trị tiên lượng [2,30,31]. Ở bệnh nhân được điều trị, trong khi ABPM có thể phản ánh sự kiểm soát HA bằng thuốc hạ huyết áp trong một khoảng thời gian 24 giờ, thì biến thiên HA mỗi lần thăm khám phản ánh mức độ kiểm soát HA và gánh nặng HA đối với tổn thương hệ tim mạch (rối loạn chức năng tâm trương) [94], mạch máu lớn (độ cứng và độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh) [33], mạch máu nhỏ (albumin niệu vi thể và đại thể, xơ vữa mạch máu thận) [95-97], mạch máu não (tăng mật độ chất trắng và nhồi máu não) [98], cũng như rối loạn chức năng nội mạc [99], và suy giảm chức năng nhận thức ở người cao tuổi [100]. Nghiên cứu dọc và các phân tích hậu kiểm từ các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân tăng huyết áp cho thấy sự gia tăng trị số biến thiên HA đo tại phòng khám hay tại nhà có giá trị dự đoán về biến cố mạch máu não gây tử vong và không tử vong [2,101-103] và các biến cố mạch vành [102-104], và tử vong do mọi nguyên nhân [30], độc lập với HA trung bình đo tại nhà hay tại phòng khám. Trong một số phân tích, giá trị tiên đoán của biến thiên HA mỗi lần thăm khám trong từng người thậm chí còn cao hơn mức HA trung bình trong khi điều trị [2], gợi ý rằng tác dụng bảo vệ của điều trị hạ huyết áp không chỉ phụ thuộc vào mức giảm HA trung bình mà còn trên sự hằng định của việc kiểm soát HA trong thời gian điều trịdài hạn. Các bằng chứng ủng hộ cho giả thuyết này đã được cung cấp bởi nghiên cứu INVEST [31], tiến hành trong một quần thể bệnh nhân tăng huyết áp và tiền sử có bệnh động mạch vành. Tỉ lệ các biến cố tim mạch gây tử vong và không gây tử vong, đặc biệt là đột quỵ, giảm mạnh khi tỷ lệ các lần tái khám có HA được kiểm soát (<140/90 mmHg) tăng trong suốt thời gian điều trị. Mối quan hệ này độc lập với sự kiểm soát HA OBP trung bình (hình 4) [31].

Sự liên quan đến tiên lượng của biến thiên HA mỗi lần thăm khám trong những nghiên cứu này hỗ trợ cho khuyến cáo để tránh sự kiểm soát HA không đều và sự khác biệt lớn về HA trong lần khám này so với lần khám kế tiếp, bằng cách cho liều lượng đầy đủ và điều chỉnh liều điều trị hạ huyết áp và bằng cách cải thiện tuân thủ điều trị.Tuy nhiên, những dữ liệu này chỉ liên quan đến những bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ tim mạch cao [31]. Ngược lại, phân tích hậu kiểm các dữ liệu từ ELSA [51] cho thấy ở những bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình được điều trị có nguy cơ tim mạch tương đối thấp, biến thiên HA qua các lần thăm khám ít hoặc không có đóng góp vào dự đoán nguy cơ tim mạch hơn so với HA trung bình. Biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám liên quan đến sự tiến triển của tổn thương cơ quan hoặc biến cố tim mạch [51]. Hơn nữa, trong một nghiên cứu ở những người khỏe mạnh đại diện cho dân số chung theo dõi trong 12 năm, biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám ở từng cá nhân không góp phần vào sự phân tầng nguy cơ so với HA tâm thu trung bình [105]. Các kết quả này cho thấy mức độ liên quan đến lâm sàng của biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám ít nhất một phần phụ thuộc vào mức độ nguy cơ tim mạch toàn phần.Nghiên cứu của Muntner và đồng nghiệp [106] đã cho thấy vai trò tiên đoán của biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám (được định nghĩa là độ lệch chuẩncủa ba lần đo OBP được thực hiện trong một lần khám bệnh), có thể phản ánh hiệu quả của hội chứng áo choàng trắng. Trái với các nghiên cứu về biến thiên huyết áp tâm thu qua mỗi lần thăm khám, trong đó có liên quan chặt chẽ với kết cục và mức độ cao ở các lần đo được báo cáo trên những bệnh nhân có nguy cơ cao, biến thiên HA khi thăm khámtrong thời gian ngắn không có khả năng lặp lại được cũng không kết hợp với nguy cơ gia tăng về tử vong do tim mạch hay do tất cả các nguyên nhân trong nghiên cứu với cỡ mẫu 15.317 người trong dân sốchung [106]. Mặc dù cần nhiều dữ liệu hơn để làm sáng tỏ vấn đề này nhưng bằng chứng hiện tại cho thấy biến thiên HA dựa trên các giá trị đạt được trong phòng khám hoặc trên lâm sàng nên tập trung vào các số liệu đo được trong thời gian theo dõi dài hơn.

Đích điều trị hạ huyết áp?

Các nghiên cứu thực nghiệm trên chuột đã chỉ ra tác dụng có lợi của một số nhóm thuốc như thuốc chẹn kênh calci, trong việc giảm biến thiên HA ngắn hạn và trong ngăn ngừa tổn thương tim, thận và não [107]. Các nghiên cứu như vậy cũng gợi ý các cơ chế hợp lý cho những lợi ích này, ví dụ như phục hồi độ nhạy của phản xạ áp lực [108,109]. Hầu hết các nghiên cứu trên người, sử dụng ABPM xâm lấn hay không xâm lấn, cho thấy biến thiên HA 24 giờ giảm tương ứng với giảm HA trung bình với một loạt các phương pháp điều trị hạ huyết áp [110-117]. Vì vậy, hiệu quả của trị liệu hạ áp đối với biến thiên HA ngắn hạn có thể là kết quả của việc giảm HA lâu dài.Cần thêm bằng chứng về thời gian để xác định liệu một số loại thuốc hoặc chiến lược điều trị có ảnh hưởng lớn hơn đến biến thiên HA 24 giờ so với những thuốc khác hay chiến lược khác hay không, và liệu việc điều trị giảm biến thiên HA trong thời gian ngắn cũng có thể làm giảm sự xuất hiện hay tiến triển của tổn thương cơ quan và nguy cơ biến cố tim mạch độc lập với HA trung bình [9].

Hiện tại, chỉ có bằng chứng cho thấy điều chỉnh biến thiên HA 24 giờvới điều trị hạ áp ở người có thể là sự bảo vệ tim mạch từ các nghiên cứu mà trong đó chỉ số êm dịu (SI: smoothness index) được sử dụng để đánh giá mức độ phân bố theo thời gian của việc giảm HA do điều tri [39,118]. Từ phân tích ABPM 24 giờ được thực hiện trước và trong quá trình điều trị thuốc, trung bình của sự thay đổi HA 24 giờ và độ lệch chuẩn của nó được xác định. SI là tỷ số giữa mức trung bình thay đổi HA 24 giờ do một loại thuốc nhất định và độ lệch chuẩn của nó (Hình 5a).Chỉ số này cung cấp một thước đo về cả biên độ và sự phân bố thời gian của việc giảm HA do một thuốc hoặc nhiều thuốc phối hợp. SI cũng đã được chứng minh có liên quan đến sự thoái triển tổn thương cơ tim do thuốc(ví dụ, phì đại thất trái) [39] và giảm sự tiến triển độ dày thành động mạch cảnh, độc lập với HA trung bình nền [118]. (Hình 5b).

Đích phòng ngừa bệnh tim mạch?

Mục tiêu chính của điều trị hạ huyết áp là bảo vệ chống lại sự xuất hiện và tiến triển các tổn thương dưới lâm sàng liên quan tới sự gia tăng nguy cơ tim mạch, và trực tiếp ngăn ngừa các biến cố tim mạch. Đích điều trị hạ huyết áp được đề xuất là nhắm tới ổn định biến thiên HA lâu dài, ngoài việc giảm HA trung bình để tối ưu hóa việc bảo vệ tim mạch [60]. Tuy nhiên, dữ liệu từ hầu hết các thử nghiệm đối chứng của các thuốc hạ huyết áp khác đều ủng hộ mạnh vai trò giảm HA trung bình trong việc giảm nguy cơ tim mạch [119,120].

Một phân tích hậu kiểm từ dữ liệu ASCOT và MRC- elderly cho thấy biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám trong từng người có thể bị ảnh hưởng khác nhau bởi các nhóm thuốc hạ huyết áp khác nhau, và những khác biệt này có thể giải thích các hiệu quả thay đổi của thuốc hạ huyết áp trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch [102]. Các kết luận quan trọng nhất của phân tích này là chế độ dựa trên amlodipine, một chất đối kháng canxi cũng liên quan đến biến thiên HA trong từng người thấp hơn và tỉ lệ đột quỵ thấp hơn phác đồ điều trị dựa trên thuốc chẹn β atenolol, độc lập với huyết áp trung bình. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng thuốc chẹn β không kiểm soát HA tương đương như thuốc ức chế kênh canxi [102]. Trái với kết quả được quan sát trong một phân tích hậu kiểm từ nghiên cứu ELSA ở những bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình, trong đó không có sự khác biệt đáng kể giữa biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám ở từng người giữa người sử dụng thuốc chẹn β hoặc ức chế kênh canxi [51]. Khi dữ liệu gộp của nghiên cứu này được phân tích, độ dày trung nội mạc động mạch cảnh và kết cục tim mạch có liên quan đến HA tâm thu tại phòng khám hay tại nhà đạt được bằng cách điều trị, nhưng không liên quan đến biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám đo tại phòng khám hay 24 giờ [212] ( Hình 6).

Một phân tích hậu kiểm từ dữ liệu của nghiên cứu J-CORE đã cung cấp bằng chứng cho thấy liệu pháp kết hợp thuốc ức chế kênh canxi và các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin giảm biến thiên HA hàng ngày đo tại nhà (được định nghĩa là độ lệch chuẩncủa HA ở từng người đo trong 5 ngày liên tiếp) và vận tốc mạch động mạch chủ có hiệu quả hơn so với sự kết hợp thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế hệ renin-angiotensin [122]. Tuy nhiên, việc giảm HA đo tại nhà cũng tương tự nhau trong cả hai phác đồ sau 24 tuần theo dõi [122].Phân tích gộp của một số lượng lớn các nghiên cứu hậu kiểm cho thấy sự khác biệt tồn tại trong hiệu quả phòng ngừa đột quỵ giữa các nhóm thuốc hạ huyết áp, mặc dù có ít hoặc không có sự khác biệt về hiệu quả của chúng đối với huyết áp trung bình. Phát hiện này có thể là kết quả của các hiệu quả nhóm khác nhau trên biến thiên HA giữa các cá thể (tức là sự phân tán HA trung bình giữa các bệnh nhân trong quá trình điều trị) [123,124].Tuy nhiên, một giới hạn lớn của biến thiên HA giữa các bệnh nhân là nó tượng trưng cho hiệu quả của việc điều trị HA trong một nhóm bệnh nhân và không phản ánh chính xác biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám ở từng bệnh nhân. Hơn nữa, các báo cáo từ các thử nghiệm can thiệp đã chỉ ra rằng biến thiên HA giữa các cá thể có thể lớn hơn đáng kể so với biến thiên HA trong từng bệnh nhân [51], cho thấy các yếu tố khác với sự dao động trong bệnh nhân có thể là thành phần quan trọng của biến thiên HA giữa các cá thể và giải thích sự khác nhau giữa các phương pháp điều trị. Vì biến thiên HA giữa các cá nhân có thể là dấu hiệu của một đặc điểm cá nhân khác nhau trong điều hòa tim mạch, nên được giải thích lâm sàng như là một yếu tố không đạt yêu cầu của biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám trong từng cá nhân [125]. Các phép đo tin cậy hơn, như HBPM với điều trị lâu dài, phải được thực hiện trong các thử nghiệm lâm sàng sắp tới để xác định hiệu quả của các nhóm thuốc hạ huyết áp khác nhau trên biến thiên HA hằng ngày ‘thực sự’ và kết cục tim mạch.

Với vai trò tiên lượng của biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám, sự hằng định trong việc kiểm soát HA có thể được suy ra để đại diện cho một mục tiêu quan trọng khác của điều trị hạ huyết áp. Thật vậy, nghiên cứu INVEST [31] đã chỉ ra rằng sự gia tăng tỷ lệ các lần khám lâm sàng khi HA được kiểm soát đi kèm với sự giảm thiểu ngày nhiều hơn về nguy cơ các biến cố tim mạch, độc lập với HA trung bình trong quá trình điều trị. Tuy nhiên, hầu hết các bằng chứng cho việc biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám liên quan đến sự tiến triển của tổn thương cơ quan hoặc tỷ lệ mới bị các biến cố tim mạch đã được thu thập từ phân tích hậu kiểm các dữ liệu thử nghiệm và dựa trên sự so sánh giữa các nhóm không ngẫu nhiên, nên có thể có một số lớn các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn. Hơn nữa, biến thiên HA không phải lúc nào cũng được định lượng bằng cách sử dụng một số đủ phép đo và cũng không sử dụng các phương pháp được chuẩn hóa (nghĩa là biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám được đo tại phòng khám chỉ có một mối quan hệ rất hạn chế với biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám được đo trong 24 giờ bằng ABPM) [51]. Vì vậy, sự thống nhất của việc kiểm soát HA đo OBP có thể không phản ánh được kiểm soát huyết áp 24 giờ – một thước đo tầm quan trọng tiên lượng được công nhận [74,75,81].

Kết luận

Sự hiểu biết hiện tại về cơ chế biến thiên HA ngắn hạn trong 24 giờ rất hạn chế và cần phải nghiên cứu thêm để nâng cao hiểu biết của chúng ta về các yếu tố quyết định tiềm năng của nó, ví dụ như sự giảm độ đàn hồi động mạch và sự thay đổi di truyền. Tương tự, chúng ta vẫn còn nhiều điều để tìm hiểu về các yếu tố chịu trách nhiệm về biến thiên HA dài hạn trong điều trị hạ huyết áp.Không thể bỏ qua ảnh hưởng của sự thay đổi thần kinh thể dịch và chức năng và cấu trúc tim mạch. Tuy nhiên, xác định mức độ mà ở đó thời gian đo huyết áp lâm sàng trong mối liên quan đến việc sử dụng thuốc, cũng như sự tuân thủ điều trị hạ huyết áp của bệnh nhân, ảnh hưởng đến biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám cũng rất quan trọng.

Bằng chứng tích lũy cho thấy cả biến thiên HA ngắn hạn và dài hạn liên quan đến sự xuất hiện, tiến triển, và mức độ tổn thương tim, mạch máu và thận, và liên quan đến tăng nguy cơ các biến cố tim mạch và tử vong, độc lập với mức tăng huyết áp trung bình. Trong các thử nghiệm lâm sàng, biến thiên HA dài hạn có liên quan đến kết cục tim mạch ở một phạm vi lớn hơn nhiều so với biến thiên HA ngắn hạn. Mặc dù đề xuất đã được thực hiện với đích điều trị hạ huyết áp nhắm tới bình thường hóa biến thiên HA 24 giờ và giảm huyết áp trung bình 24 giờ, nhưng bằng chứng về các đích biến thiên HA tối ưu vẫn còn hạn chế.Trong các thử nghiệm trên quy mô lớn về điều trị hạ huyết áp, ABPM 24 giờ không được sử dụng thường quy. Do đó, hiệu quả bảo vệ của những thay đổi được tạo ra bởi điều trị về biến thiên HA trong 24 giờ, bất chấp những thay đổi đồng thời về mức độ huyết áp trung bình, vẫn cần được ghi nhận đầy đủ. Đối với biến thiên HA dài hạn, phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng về tăng huyết áp cho thấy biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám, hoặc thiếu kiểm soát HA ở bất kỳ lần khám lâm sàng nào, có liên quan đến dự báo tim mạch xấu. Phát hiện này thu hút sự chú ý đến tầm quan trọng của việc kiểm soát huyết áp hằng định theo thời gian. Về mặt thực tế, đánh giá biến thiên HA dài hạn, lý tưởng là mỗi ngày bằng cách sử dụng HBPM, có thể giúp bác sĩ tối ưu hóa điều trị hạ huyết áp tại mỗi lần khám bệnh, do đó cải thiện sự ổn định HA dài hạn.

Mặc dù các phân tích gộp cho thấy hiệu quả bảo vệ tim mạch của các nhóm thuốc chuyên biệt có thể được giải thích bởi khả năng của chúng giảm biến thiên HA, vấn đề này vẫn đang được tranh luận và sẽ cần các nghiên cứu bổ sung để đạt được kết luận cuối cùng.Trước khi áp dụng biến thiên HA như là một đích điều trị hạ huyết áp trong thực hành lâm sàng hàng ngày, nên tiến hành các nghiên cứu tiến cứu để xác định xem liệu việc điều trị giảm biến thiên HA do điều trị có kèm theo giảm nguy cơ tim mạch tương ứng hay không và để làm rõ mức độ gia tăng tỷ lệ biến cố của biến thiên HA độc lập với tăng huyết áp trung bình [71].

Những điểm chính

►  Biến thiên HA là một hiện tượng phức tạp bao gồm các dao động ngắn hạn xảy ra trong 24 giờ cũng như sự thay đổi huyết áp trong thời gian dài hơn.

►  Các cơ chế cơ bản, ý nghĩa lâm sàng và giá trị tiên lượng khác nhau giữa các loại biến thiên HA; do đó, khi diễn giải biến thiên HA, phương pháp và khoảng thời gian đo biến thiên HA nên được tính đến.

►  Gắn kết các bằng chứng cho thấy những hậu quả bất lợi về tim mạch của tăng huyết áp cũng có thể là kết quả của sự gia tăng biến thiên HA, và không chỉ có sự gia tăng các trị số huyết áp trung bình.

►  Biến thiên HA ngắn hạn và dài hạn liên quan một cách độc lập với sự xuất hiện, tiến triển và mức độ nghiêm trọng của tổn thương tim, mạch máu và thận và tăng nguy cơ các biến cố tim mạch và tử vong.

►  Các phân tích hậu kiểm từcác thử nghiệm can thiệp lớn ở bệnh nhân tăng huyết áp đã chỉ ra rằng biến thiên HA qua mỗi lần thăm khám giữa cá nhân là yếu tố tiên lượng mạnh mẽ về bệnh suất và tử suất tim mạch.

►  Việc điều trị với thuốc hạ huyết áp nên nhắm đến mục địch ổn định biến thiên HA bên cạnh việc kiểm soát trị số huyết áp trung bình, để đạt được sự bảo vệ tim mạch tối đa, thì chưa chắc chắn.

Bảng 1.Các loại biến thiên HA: phương pháp đo lường, sự liên quan tiên lượng, và các cơ chế đề xuất

Hình 1.Các loại biến thiên HA, các yếu tố quyết định và tiên lượng cho kết cục tim mạch và thận. * Đánh giá trong điều kiện phòng thí nghiệm; ‡ tổn thương dưới lâm sàng cơ tim, mạch máu và thận; § biến thiên HA mỗi nhịp không được đo thường quy trong các nghiên cứu dân số. Chữ viết tắt: AHT, antihypertensive treatment; BP, blood pressure; BPV, blood-pressure variability; ESRD, end-stage renal disease; eGFR, estimated glomerular filtration rate.

Hình 2.Biến thiên HA ngắn hạn và tổn thương cơ quan dưới lâm sàng (nghiên cứu cắt ngang). Tỷ lệ và mức độ tổn thương cơ quan đích ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát được chia thành ngũ phân vị của tăng MAP 24 giờ. Bệnh nhân trong mỗi nhóm được phân loại thành hai loại khác nhau tùy theo độ lệch chuẩncủa MAP ở nửa giờ giữa thấp hơn hoặc cao hơn mức biến thiên trung bình của nhóm. Trong mỗi nhóm, hai lớp có giá trị MAP 24 giờ tương tự. Đối với mỗi lớp, mức độ tổn thương cơ quan đích được thể hiện như là điểm trung bình cho cả sự hiện diện và mức độ tổn hại của cơ quan đích. Điểm số nằm trong mỗi bệnh nhân từ 0 (không có biến cố lâm sàng, hoặc thay đổi điện tâm đồ, chụp X quang ngực, đáy mắt, hoặc chức năng thận) đến 3 (những thay đổi lớn về điện tâm đồ, chụp X quang ngực, hoặc đáy mắt cộng với một biến cố lâm sàng, bất thường về thận hoặc cả hai ). Đối với bất kỳ mức độ MAP 24 giờ nào, bệnh nhân có biến thiên HA 24 h thấp có tỷ lệ hiện mắc và mức độ nghiêm trọng tổn thương cơ quan đích thấp hơn so với những người có biến thiên HA 24 giờ cao. Số ở đầu mỗi thanh thể hiện số bệnh nhân trong mỗi phân nhóm. Viết tắt: BPV, blood-pressure variability; MAP, mean intra-arterial blood pressure.

Hình 3.Biến thiên HA ngắn hạn và tổn thương cơ quan dưới lâm sàng (nghiên cứu dọc). Tỷ lệ và mức độ tổn thương cơ quan đích và LVMI ở cùng bệnh nhân như trong Hình 2 sau 7,4 năm theo dõi. Bệnh nhân được chia thành tứ phân vị của tăng MAP 24 giờ. Bệnh nhân trong mỗi nhóm được phân thành hai loại khác nhau tùy theo độ lệch chuẩn nửa giờ giữa của MAP thấp hơn hoặc cao hơn mức biến thiên trung bình của nhóm. Trong mỗi nhóm, hai lớp có giá trị MAP 24 giờ tương tự. Đối với mỗi lớp, mức độ tổn thương cơ quan đích được thể hiện như điểm trung bình, như được đánh giá trong Hình 2 với việc bổ sung dữ liệu siêu âm tim. Biến thiên HA (giữa độ lệch chuẩnnửa giờ của MAP ở 24 giờ) ở lần đánh giá ban đầu là một yếu tố tiên đoán đáng kể tổn thương cơ quan đích khi theo dõi, cho thấy các biến chứng tim mạch của tăng huyết áp có thể phụ thuộc vào mức độ biến thiên HA 24 giờ. Viết tắt: BPV, blood-pressure variability; LVMI, left ventricular mass index; MAP, mean intra-arterial blood pressure.

Hình 4. Tỷ số nguy cơ (HR) đối với NMCT hay đột quỵ tùy theo tỷ lệ khám lâm sàng với HA <140/90 mmHg. Nhóm có <25% số lần khám được dùng làm nhóm tham chiếu. Dữ liệu được điều chỉnh cho sự khác biệt về nhân khẩu học, HA, và các yếu tố nguy cơ tim mạch, cũng như mức HA trung bình trong điều trị. Khi tỷ lệ đi khám với kiểm soát HA tăng lên, nguy cơ tim mạch có liên quan giảm đáng kể, độc lập với các đặc điểm cơ bản và huyết áp trung bình đang điều trị. Những dữ liệu này chỉ ra rằng sự hằng định của kiểm soát HA trong quá trình điều trị cung cấp thêm thông tin về hiệu quả bảo vệ của điều trị hạ huyết áp. Viết tắt: BP, blood pressure; MI, myocardial infarction.

Hình 5.Đo lường và tiên lượng của SI. a. Tính SI từ các giá trị HA hàng giờ thu được trước và trong quá trình điều trị bằng cách theo dõi huyết áp 24 giờ. SI được tính bằng cách tính toán các giá trị HA trung bình cho mỗi giờ trong 24 giờ, cả trước và trong điều trị. Từ những giá trị này, thu được tất cả các thay đổi của HA theo từng giờ do điều trị, và trung bình các giá trị hàng giờ (ΔH) được tính cùng với độ lệch chuẩn, nó đại diện cho sự phân tán của hiệu quả hạ huyết áp qua các giá trị 24 giờ. Cuối cùng, độ lệch chuẩnđược chuẩn hóa bằng cách chia giá trị cho ΔH, và ngược lại của tỷ số này cho biết mức độ ‘êm dịu’ của việc giảm HA bằng cách điều trị được gọi là “chỉ số êm dịu”. b. Mối liên quan giữa SI của huyết áp tâm thu, với sự thay đổi độ lệch chuẩnhuyết áp tâm thu trong 24 giờ (bên trái), trong LVMI (bên phải) và trong CBmax IMT (dưới cùng) sau 12 tháng điều trị hạ huyết áp. Các giá trị cao hơn của SI có liên quan đến việc giảm đáng kể các chỉ số độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh trong quá trình điều trị, độc lập với giá trị HA nền cho thấy, đối với hình thái động mạch cảnh, sự êm dịu của việc giảm HA thậm chí còn quan trọng hơn sự thay đổi tuyệt đối của nó. Viết tắt: BP, blood pressure; CBmax IMT, maximum value of common carotid artery plus bifurcation mean maximum intima–media thickness; ∆H, average of treatment-induced BP reductions for each hour over 24 h; LVMI, left ventricular mass index; SI, smoothness index.

Hình 6. Biến thiên HA mỗi lần khám, xơ vữa động mạch cảnh và biến cố tim mạch trong nghiên cứu Lacidipine Châu Âu về Xơ vữa động mạch [121].a. CIMT khi kết thúc giai đoạn điều trị 4 năm ở tứ phân vị của trung bình HA tâm thu phòng khám (bảng trên) và trung bình HA tâm thu 24 giờ (bảng dưới), độ lệch chuẩn, hoặc CV. CIMT có liên quan đến HA tâm thu trung bình điều trị khi khám hay tại nhà, nhưng không liên quan với biến thiên HA mỗi lần khám hay 24 giờ đang điều trị (được đánh giá bằng độ lệch chuẩncủa HA tâm thu trung bình đang điều trị hoặc với CV).b. Tỷ lệ các biến cố tim mạch ở bệnh nhân có trung bình HA tâm thu khi khám hay 24 giờ, độ lệch chuẩn, hoặc CV ở trên hoặc dưới giá trị trung vị cho toàn nhóm. Các biến cố tim mạch có liên quan đến HA tâm thu trung bình điều trị khi khám hay tại nhà, nhưng không liên quan với biến thiên HA mỗi lần khám hay 24 giờ đang điều trị (được đánh giá bằng độ lệch chuẩncủa HA tâm thu trung bình đang điều trị hoặc với CV). Những phát hiện ở cả (a) và (b) gợi ý rằng, khi HA chỉ tăng lên một cách khiêm tốn, mức độ HA trung bình dài hạn có liên quan nhiều hơn về tiên lượng hơn là sự khác biệt về HA giữa các lần khám.

Viết tắt: BPV, blood-pressure variability; CIMT, carotid intima–media thickness; CV, coefficient of variation; SBP, systolic BP.

Tài liệu tham khảo

1.    Mancia, G. Short- and long-term blood pressure variability: present and future. Hypertension  60, 512–517 (2012).
2.    Rothwell, P. M. et al.Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet 375, 895–905 (2010).
3.    Mancia, G. et al.Arterial baroreflexes and blood pressure and heart rate variabilities in humans. Hypertension  8, 147–153 (1986).
4.    Conway, J., Boon, N., Davies, C., Jones, J. V. & Sleight, P. Neural and humoral mechanisms involved in blood pressure variability. J. Hypertens.  2, 203–208 (1984).
5.    Schillaci, G. et al.Relationship between shortterm blood pressure variability and large-artery stiffness in human hypertension: findings from 2 large databases.  Hypertension  60, 369–377 (2012).
6.    Mancia, G. et al.in  Handbook of Hypertension: Pathophysiology of Hypertension(eds Mancia, G. & Zanchetti, A.) 117–169 (Elsevier Science, Amsterdam, 1997).
7.    Mancia, G. & Grassi, G. Mechanisms and clinical implications of blood pressure variability. J. Cardiovasc. Pharmacol.  35, S15–S19 (2000).
8.    Parati, G., Saul, J. P., Di Rienzo, M. & Mancia, G. Spectral analysis of blood pressure and heart rate variability in evaluating cardiovascular regulation. A critical appraisal. Hypertension  25, 1276–1286 (1995).
9.    Parati, G., Faini, A. & Valentini, M. Blood pressure variability: its measurement and significance in hypertension. Curr. Hypertens. Rep.  8, 199–204 (2006).
10.    Kotsis, V. et al.Arterial stiffness and 24 h ambulatory blood pressure monitoring in young healthy volunteers: the early vascular ageing Aristotle University Thessaloniki Study (EVA-ARIS Study). Atherosclerosis  219, 194–199 (2011).
11.    Fukui, M. et al.Home blood pressure variability on one occasion is a novel factor associated with arterial stiffness in patients with type 2 diabetes. Hypertens. Res.  http://dx.doi.org/10.1038/hr.2012.177.
12.    Parati, G. et al.Sequential spectral analysis of 24-hour blood pressure and pulse interval in humans. Hypertension  16, 414–421 (1990).
13.    Berge, K. E. & Berg, K. No effect of a BglI polymorphism at the renin (REN) locus on blood pressure level or variability. Clin. Genet.  46, 436–438 (1994).
14.    Berge, K. E. & Berg, K. No effect on blood pressure level or variability of polymorphisms in DNA at the locus for atrial natriuretic factor (ANF).  Clin. Genet.  46, 433–435 (1994).
15.    Berge, K.E. & Berg, K. No effect of insertion/deletion polymorphism at the ACE locus on normal blood pressure level or variability. Clin.Genet. 45, 169–174 (1994).
16.    Julve, R. etal. Polymorphism insertion/deletion of the ACE gene and ambulatory blood pressure circadian variability in essential hypertension. Blood Press. Monit. 6, 27–32 (2001).
17.    Etzel, J.P. etal. Genetic variation at the human alpha2B-adrenergic receptor locus: role in blood pressure variation and yohimbine response. Hypertension 45, 1207–1213 (2005).
18.    Jira, M. etal. Association of eNOS gene polymorphisms T-786C and G894T with blood pressure variability in man. Physiol. Res. 60, 193–197 (2011).
19.    Friedman, O. & Logan, A.G. Nocturnal blood pressure profiles among normotensive, controlled hypertensive and refractory hypertensive subjects. Can. J. Cardiol. 25,  e312–e316 (2009).
20.    Pickering, T.G. etal. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals: Part 1: blood pressure measurement in humans: a statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hypertension 45, 142–161 (2005).
21.    Narkiewicz, K. etal. Relationship between muscle sympathetic nerve activity and diurnal blood pressure profile. Hypertension 39,  168–172 (2002).
22.    Fujii, T. etal. Circadian rhythm of natriuresis is disturbed in nondipper type of essential hypertension. Am. J. Kidney Dis. 33, 29–35 (1999).
23.    Verdecchia, P. etal. Blunted nocturnal fall in blood pressure in hypertensive women with future cardiovascular morbid events. Circulation 88, 986–992 (1993).
24.    Haynes, W.G. Role of leptin in obesity-related hypertension. Exp. Physiol. 90, 683–688 (2005).
25.    Quinaglia, T. etal. Non-dipping pattern relates to endothelial dysfunction in patients with uncontrolled resistant hypertension. J. Hum. Hypertens. 25, 656–664 (2011).
26.    Holt-Lunstad, J. & Steffen, P.R. Diurnal cortisol variation is associated with nocturnal blood pressure dipping. Psychosom. Med. 69,  339–343 (2007).
27.    Panarelli, M. etal. 24-hour profiles of blood pressure and heart rate in Cushings syndrome. Evidence for differential control of cardiovascular variables by glucocorticoids. Ann. Ital. Med. Int. 5, 18–25 (1990).
28.    Murakami, S. etal. Weekly variation of home and ambulatory blood pressure and relation between arterial stiffness and blood pressure measurements in community-dwelling hypertensives. Clin. Exp. Hypertens. 27,  231–239 (2005).
29.    Muntner, P. etal. Reproducibility of visit-to-visit variability of blood pressure measured as part of routine clinical care. J. Hypertens. 29,  2332–2338 (2011).
30.    Muntner, P. etal. The relationship between visit-to-visit variability in systolic blood pressure and all-cause mortality in the general population: findings from NHANES III, 1988 to 1994. Hypertension 57, 160–166 (2011).
31.    Mancia, G. etal. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study.  Hypertension 50, 299–305 (2007).
32.    Okada, H. etal. Visit-to-visit variability in systolic blood pressure is correlated with diabetic nephropathy and atherosclerosis in patients with type2 diabetes. Atherosclerosis 220, 155–159 (2012).
33.    Nagai, M., Hoshide, S., Ishikawa, J., Shimada, K. & Kario, K. Visit-to-visit blood pressure variations: new independent determinants for carotid artery measures in the elderly at high risk of cardiovascular disease. J. Am. Soc.Hypertens. 5, 184–192 (2011).
34.    Parati, G. & Bilo, G. Calcium antagonist added to angiotensin receptor blocker: a recipe for reducing blood pressure variability? Evidence from day-by-day home blood pressure monitoring. Hypertension 59, 1091–1093 (2012).
35.    Sega, R. etal. Seasonal variations in home and ambulatory blood pressure in the PAMELA population. Pressione Arteriose Monitorate E Loro Associazioni. J. Hypertens. 16, 1585–1592 (1998).
36.    Modesti, P.A. etal. Weather-related changes in 24-hour blood pressure profile: effects of age and implications for hypertension management. Hypertension 47, 155–161 (2006).
37.    Mancia, G. etal. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings. Circ. Res. 53, 96–104 (1983).
38.    Parati, G., Pomidossi, G., Albini, F., Malaspina, D. & Mancia, G. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target-organ damage in hypertension. J.Hypertens. 5, 93–98 (1987).
39.    Parati, G., Omboni, S., Rizzoni, D., Agabiti-Rosei,E. & Mancia, G. The smoothness index: a new, reproducible and clinically relevant measure of the homogeneity of the blood pressure reduction with treatment for hypertension. J. Hypertens. 16, 1685–1691 (1998).
40.    Mancia, G., Di Rienzo, M. & Parati, G. Ambulatory blood pressure monitoring use in hypertension research and clinical practice. Hypertension 21, 510–524 (1993).
41.    Bilo, G. etal. A new method for assessing 24-h blood pressure variability after excluding the contribution of nocturnal blood pressure fall. J.Hypertens. 25, 2058–2066 (2007). 42. Mancia, G. etal. Long-term prognostic value of blood pressure variability in the general population: results of the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni Study. Hypertension 49, 1265–1270 (2007).
42.    Mena, L. etal. A reliable index for the prognostic significance of blood pressure variability. J.Hypertens. 23, 505–511 (2005). 44. Stolarz-Skrzypek, K. etal. Blood pressure variability in relation to outcome in the International Database of Ambulatory blood pressure in relation to Cardiovascular Outcome. Hypertens. Res. 33, 757–766 (2010).
43.    Boggia, J. etal. Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet 370, 1219–1229 (2007). 46. Hansen, T.W. etal. Predictive role of the nighttime blood pressure. Hypertension 57, 3–10 (2011).
44.    Lurbe, E. etal. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type1 diabetes. N. Engl. J. Med. 347, 797–805 (2002).
45.    Verdecchia, P. etal. Day-night dip and early-morning surge in blood pressure in hypertension: prognostic implications. Hypertension 60, 34–42 (2012).
46.    Parati, G. etal. European Society of Hypertension guidelines for blood pressure monitoring at home: a summary report of the Second International Consensus Conference on Home Blood Pressure Monitoring. J. Hypertens. 26, 1505–1526 (2008).
47.    McManus, R.J. etal. Targets and self monitoring in hypertension: randomised controlled trial and cost effectiveness analysis. BMJ 331, 493 (2005).
48.    Mancia, G., Facchetti, R., Parati, G. & Zanchetti,A. Visit-to-visit blood pressure variability in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis: methodological aspects and effects of antihypertensive treatment. J.Hypertens. 30, 1241–1251 (2012).
49.    Stergiou, G.S. & Nasothimiou, E.G. Home monitoring is the optimal method for assessing blood pressure variability. Hypertens. Res. 34, 1246–1248 (2011).
50.    Cappuccio, F.P., Kerry, S.M., Forbes, L. & Donald, A. Blood pressure control by home monitoring: meta-analysis of randomised trials. BMJ 329, 145 (2004).
51.    Rogers, M.A. etal. Home monitoring service improves mean arterial pressure in patients with essential hypertension. A randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 134, 1024–1032 (2001).
52.    Mancia, G. etal. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 25,  1105–1187 (2007).
53.    Whitworth, J.A. for the World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J. Hypertens. 21, 1983–1992 (2003).
54.    Imai, Y. etal. Japanese society of hypertension (JSH) guidelines for self-monitoring of blood pressure at home. Hypertens. Res. 26, 771–782 (2003).
55.    Parati, G. etal. Home blood pressure telemonitoring improves hypertension control  in general practice. The TeleBPCare study. J.Hypertens. 27, 198–203 (2009).
56.    Mancia, G. etal. Relation between blood pressure variability and carotid artery damage in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J.Hypertens. 19, 1981–1989 (2001).
57.    Mancia, G. & Parati, G. The role of blood pressure variability in end-organ damage. J.Hypertens. 21, S17–S23 (2003).
58.    Sega, R. etal. Blood pressure variability and organ damage in a general population: results from the PAMELA study (Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni). Hypertension 39, 710–714 (2002).
59.    Tatasciore, A. etal. Awake systolic blood pressure variability correlates with target-organ damage in hypertensive subjects. Hypertension 50, 325–332 (2007).
60.    Manios, E. etal. Time rate of blood pressure variation is associated with impaired renal function in hypertensive patients. J. Hypertens. 27, 2244–2248 (2009).
61.    Frattola, A., Parati, G., Cuspidi, C., Albini, F. & Mancia, G. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. J. Hypertens. 11,  1133–1137 (1993).
62.    Sander, D., Kukla, C., Klingelhofer, J., Winbeck,K. & Conrad, B. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: a 3-year follow-up study. Circulation 102, 1536–1541 (2000).
63.    Dawson, S.L., Manktelow, B.N., Robinson, T.G., Panerai, R.B. & Potter, J.F. Which parameters of beat-to-beat blood pressure and variability best predict early outcome after acute ischemic stroke? Stroke 31, 463–468 (2000).
64.    Pringle, E. etal. Systolic blood pressure variability as a risk factor for stroke and cardiovascular mortality in the elderly hypertensive population. J.Hypertens. 21, 2251–2257 (2003).
65.    Kario, K. etal. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation 107, 1401–1406 (2003).
66.    Kario, K. etal. Morning hypertension: the strongest independent risk factor for stroke in elderly hypertensive patients. Hypertens. Res. 29, 581–587 (2006).
67.    Verdecchia, P., Angeli, F., Gattobigio, R., Rapicetta, C. & Reboldi, G. Impact of blood pressure variability on cardiac and cerebrovascular complications in hypertension. Am. J. Hypertens. 20, 154–161 (2007).
68.    Hansen, T.W. etal. Prognostic value of reading-to-reading blood pressure variability over 24hours in 8,938 subjects from 11 populations. Hypertension 55, 1049–1057 (2010).
69.    Kikuya, M. etal. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama study. Hypertension 36, 901–906 (2000).
70.    Stolarz-Skrzypek, K. etal. Short-term blood pressure variability in relation to outcome in the International Database of Ambulatory blood pressure in relation to Cardiovascular Outcome (IDACO). Acta Cardiol. 66, 701–706 (2011).
71.    Staessen, J.A. etal. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. JAMA 282, 539–546 (1999).
72.    Sega, R. etal. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. Circulation 111, 1777–1783 (2005).
73.    Clement, D.L. etal. Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension. N. Engl. J.Med. 348, 2407–2415 (2003).
74.    Fagard, R.H., Van Den Broeke, C. & De Cort, P. Prognostic significance of blood pressure measured in the office, at home and during ambulatory monitoring in older patients in general practice. J. Hum. Hypertens. 19, 801–807 (2005).
75.    Redon, J. etal. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory hypertension: a prospective study. Hypertension 31, 712–718 (1998).
76.    Kikuya, M. etal. Ambulatory blood pressure and 10-year risk of cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Ohasama study. Hypertension 45, 240–245 (2005).
77.    Fagard, R.H. etal. Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension. Hypertension 51, 55–61 (2008).
78.    Dolan, E. etal. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 46, 156–161 (2005).
79.    Hansen, T.W., Jeppesen, J., Rasmussen, S., Ibsen, H. & Torp-Pedersen, C. Ambulatory blood pressure and mortality: a population-based study. Hypertension 45, 499–504 (2005).
80.    Kawai, T. etal. Differences between daytime and nighttime blood pressure variability regarding systemic atherosclerotic change and renal function. Hypertens. Res. http://dx.doi.org/10.1038/hr.2012.162.
81.    Metoki, H. etal. Prognostic significance for stroke of a morning pressor surge and a nocturnal blood pressure decline: the Ohasama study. Hypertension 47, 149–154 (2006).
82.    Ohkubo, T. etal. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama Study. Am. J. Hypertens. 10,  1201–1207 (1997).
83.    Willich, S.N., Goldberg, R.J., Maclure, M., Perriello, L. & Muller, J.E. Increased onset of sudden cardiac death in the first three hours after awakening. Am. J. Cardiol. 70, 65–68 (1992).
84.    Rocco, M.B. etal. Circadian variation of transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease. Circulation 75,  395–400 (1987).
85.    Muller, J.E. etal. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 313, 1315–1322 (1985).
86.    Elliott, W.J. Circadian variation in the timing of stroke onset: a meta-analysis. Stroke 29,  992–996 (1998).
87.    Amici, A. etal. Exaggerated morning blood pressure surge and cardiovascular events.  A 5-year longitudinal study in normotensive andwell-controlled hypertensive elderly. Arch.Gerontol. Geriatr. 49, e105–e109 (2009).
88.    Matsui, Y. etal. Maximum value of home blood pressure: a novel indicator of target organ damage in hypertension. Hypertension 57, 1087–1093 (2011).
89.    Kikuya, M. etal. Day-by-day variability of blood pressure and heart rate at home as a novel predictor of prognosis: the Ohasama study. Hypertension 52, 1045–1050 (2008).
90.    Johansson, J.K., Niiranen, T.J., Puukka, P.J. & Jula, A.M. Prognostic value of the variability in home-measured blood pressure and heart rate: the Finn-Home Study. Hypertension 59, 212–218 (2012).
91.    Masugata, H. etal. Visit-to-visit variability in blood pressure over a 1-year period is a marker of left ventricular diastolic dysfunction in treated hypertensive patients. Hypertens. Res. 34, 846–850 (2011).
92.    Kilpatrick, E.S., Rigby, A.S. & Atkin, S.L. The role of blood pressure variability in the development of nephropathy in type1 diabetes. Diabetes Care 33, 2442–2247 (2010).
93.    Kawai, T. etal. The impact of visit-to-visit variability in blood pressure on renal function. Hypertens. Res. 35, 239–243 (2012).
94.    Yokota, K. etal. Impact of visit-to-visit variability of blood pressure on deterioration of renal function in patients with non-diabetic chronic kidney disease. Hypertens. Res. http://dx.doi.org/10.1038/hr.2012.145.
95.    Brickman, A.M. etal. Long-term blood pressure fluctuation and cerebrovascular disease in an elderly cohort. Arch. Neurol. 67, 564–569 (2010).
96.    Diaz, K.M. etal. Relationship of visit-to-visit and ambulatory blood pressure variability to vascular function in African Americans. Hypertens. Res. 35, 55–61 (2012).
97.    Nagai, M., Hoshide, S., Ishikawa, J., Shimada, K. & Kario, K. Visit-to-visit blood pressure variations: new independent determinants for cognitive function in the elderly at high risk of cardiovascular disease. J. Hypertens. 30, 1556–1563 (2012).
98.    Hata, Y. etal. Office blood pressure variability as a predictor of brain infarction in elderly hypertensive patients. Hypertens. Res. 23, 553–560 (2000).
99.    Rothwell, P.M. etal. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurol. 9, 469–480 (2010).
100.    Eguchi, K., Hoshide, S., Schwartz, J.E., Shimada,K. & Kario, K. Visit-to-visit and ambulatory blood pressure variability as predictors of incident cardiovascular events in patients with hypertension. Am. J. Hypertens. 25, 962–968 (2012).
101.    Hata, Y. etal. Office blood pressure variability as a predictor of acute myocardial infarction in elderly patients receiving antihypertensive therapy. J. Hum. Hypertens. 16, 141–146 (2002).
102.    Schutte, R. etal. Within-subject blood pressure level—not variability—predicts fatal and nonfatal outcomes in a general population. Hypertension 60, 1138–1147 (2012).
103.    Muntner, P. etal. Within-visit variability of blood pressure and all-cause and cardiovascular mortality among US adults. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 14, 165–171 (2012).
104.    Liu, J.G., Xu, L.P., Chu, Z.X., Miao, C.Y. & Su,D.F. Contribution of blood pressure variability to the effect of nitrendipine on end-organ damage in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 21, 1961–1967 (2003).
105.    Xie, H.H., Miao, C.Y., Jiang, Y.Y. & Su, D.F. Synergism of atenolol and nitrendipine on hemodynamic amelioration and organ protection in hypertensive rats. J. Hypertens. 23, 193–201 (2005).
106.    Xie, H.H. etal. Reduction of blood pressure variability by combination therapy in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens.  25, 2334–2344 (2007).
107.    Ferrari, A. etal. Labetalol and 24-hour monitoring  of arterial blood pressure in hypertensive patients. J. Cardiovasc. Pharmacol. 3 (Suppl. 1),  S42–S52 (1981).
108.    Mancia, G. etal. Evaluation of a slow-release clonidine preparation by direct continuous blood pressure recording in essential hypertensive patients. J. Cardiovasc. Pharmacol. 3,  1193–1202 (1981).
109.    Mancia, G. etal. Twenty-four-hour blood pressure profile and blood pressure variability in untreated hypertension and during antihypertensive treatment by once-a-day nadolol. Am. Heart J. 108, 1078–1083 (1984).
110.    Pomidossi, G., Parati, G., Motolese, M., Mancia,G. & Zanchetti, A. Hemodynamic effects of once a day administration of combined chlorthalidone and metoprolol slow-release in essential hypertension. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 22, 665–671 (1984).
111.    Pomidossi, G. etal. Antihypertensive effect of a new formulation of slow release oxprenolol in essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 10, 593–598 (1987).
112.    Parati, G. etal. 24-h ambulatory non-invasive blood pressure monitoring in the assessment of the antihypertensive action of celiprolol. J. Int. Med. Res. 16 (Suppl. 1), 52A–61A (1988).
113.    Mancia, G. etal. Evaluation of the antihypertensive effect of once-a-day trandolapril by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. The Italian Trandolapril Study Group. Am. J. Cardiol. 70, 60D–66D (1992).
114.    Mancia, G., Omboni, S., Ravogli, A., Parati, G.  & Zanchetti, A. Ambulatory blood pressure monitoring in the evaluation of antihypertensive treatment: additional information from a large data base. Blood Press. 4, 148–156 (1995).
115.    Rizzoni, D. etal. The smoothness index, but not the trough-to-peak ratio predicts changes in carotid artery wall thickness during antihypertensive treatment. J. Hypertens. 19, 703–711 (2001).
116.    Collins, R. etal. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 335, 827–838 (1990).
117.    Turnbull, F. for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 362, 1527–1535 (2003).
118.    Mancia, G., Facchetti, R., Parati, G. & Zanchetti,A. Visit-to-visit blood pressure variability, carotid atherosclerosis, and cardiovascular events in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis. Circulation 126, 569–578 (2012).
119.    Matsui, Y. etal. Combined effect of angiotensin II receptor blocker and either a calcium channel blocker or diuretic on day-by-day variability of home blood pressure: the Japan Combined Treatment With Olmesartan and a Calcium Channel Blocker Versus Olmesartan and Diuretics Randomized Efficacy Study.
120.    Hypertension 59, 1132–1138 (2012). 123. Webb, A.J. & Rothwell, P.M. Effect of dose and combination of antihypertensives on interindividual blood pressure variability: a systematic review. Stroke 42, 2860–2865 (2011).
121.    Webb, A.J., Fischer, U., Mehta, Z. & Rothwell,P.M. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet 375, 906–915 (2010).
122.    Zanchetti, A. Wars, war games, and dead bodies on the battlefield: variations on the theme of blood pressure variability. Stroke 42, 2722–2724 (2011).