Viện Tim TP.HCM
CURRENT-OASIS 7 là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm và đa quốc gia, có mục tiêu là xác định liều aspirin và liều clopidogrel tối ưu trong điều trị bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được lên chương trình can thiệp mạch vành qua da sớm.
|
|
Mức giảm nguy cơ tương đối |
|
|
|
Can thiệp |
Không can thiệp |
|
Hội chứng mạch vành không ST : Clopidogrel 300/75 mg so với placebo |
30%3 |
19%4 |
|
Nhồi máu cơ tim cấp ST : Clopidogrel 300/75 mg so với placebo |
46%5 |
9%6 |
Hiện nay liều clopidogrel thường được dùng trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và trước can thiệp mạch vành qua da là 300 mg nạp, sau đó duy trì 75 mg/ngày. Kết quả của một số nghiên cứu gợi ý khi tăng liều nạp clopidogrel lên gấp đôi thì sớm đạt được hiệu quả kháng tiểu cầu mạnh hơn và giảm được các biến cố thiếu máu cục bộ 2,3. Mặt khác, liều aspirin dùng trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và khi can thiệp mạch vành qua da thay đổi tùy theo từng trung tâm. Chưa có một thử nghiệm lâm sàng lớn nào so sánh hiệu quả của aspirin liều cao (300-325 mg) và aspirin liều thấp (75-100 mg) ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được can thiệp mạch vành qua da.
Theo kết quả của một số nghiên cứu trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, những người được can thiệp mạch vành qua da hưởng lợi nhiều hơn từ liệu pháp kháng tiểu cầu so với những người không được can thiệp (bảng 1) 4-7. Do đó, muốn xác định một phác đồ điều trị kháng tiểu cầu tối ưu cần phân biệt 2 nhóm đối tượng là những người được và những người không được can thiệp mạch vành qua da sớm.
THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU CURRENT-OASIS 7:
Đối tượng nghiên cứu là những người nhập khoa cấp cứu hoặc khoa săn sóc tích cực mạch vành với các triệu chứng của hội chứng mạch vành cấp và được lên chương trình chụp mạch vành ± can thiệp mạch vành sớm trong vòng 72 giờ.
CURRENT-OASIS được thiết kế theo kiểu 2 x 2 nhằm đồng thời so sánh hiệu quả của 2 chế độ dùng clopidogrel (liều gấp đôi so với liều chuẩn) và 2 chế độ dùng aspirin (liều cao so với liều thấp). Ngay sau khi được thu nhận vào nghiên cứu, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel (biệt dược nghiên cứu : Plavix) liều gấp đôi hoặc liều chuẩn. Ở nhánh liều gấp đôi bệnh nhân được cho uống liều nạp 600 mg ngày 1, sau đó 150 mg/ngày cho đến ngày 7, sau đó duy trì 75 mg/ngày. Ở nhánh liều chuẩn bệnh nhân được cho uống liều nạp 300 mg ngày 1, sau đó duy trì 75 mg/ngày. Bệnh nhân cũng đồng thời được phân cho dùng aspirin liều cao (300-325 mg/ngày) hoặc aspirin liều thấp (75-100 mg/ngày).
Tiêu chí đánh giá chính về mặt hiệu quả của nghiên cứu là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu (hoặc tái nhồi máu) cơ tim và đột quị sau 30 ngày.
Tiêu chí đánh giá chính về mặt an toàn là chảy máu. Chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI là chảy máu nội sọ, Hb giảm ³ 5 g/l hoặc chảy máu dẫn đến tử vong. Chảy máu nặng (severe bleeding) theo tiêu chuẩn CURRENT là chảy máu dẫn đến tử vong hoặc Hb giảm 5 g/l, có tụt huyết áp phải dùng vận mạch hay can thiệp ngoại khoa, chảy máu nội sọ hoặc phải truyền ³ 4 đơn vị hồng cầu. Chảy máu quan trọng (major bleeding) theo tiêu chuẩn CURRENT gồm chảy máu nặng và chảy máu gây tàn phế hoặc chảy máu nội nhãn hoặc phải truyền 2-3 đơn vị hồng cầu.
Các tiêu chí đánh giá phụ gồm: chết do nguyên nhân tim mạch, chết do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim, đột quị, thiếu máu cục bộ tái diễn, tái tưới máu khẩn và huyết khối stent.
Cỡ mẫu cần thiết theo ước tính của các nhà nghiên cứu là 20.000 người.
KẾT QUẢ CURRENT-OASIS 7:
Nghiên cứu đã tuyển mộ được 25.087 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp (70,8% đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim cấp không có ST chênh lên và 29,2% nhồi máu cơ tim cấp với ST chênh lên). 24.769 người (99%) được chụp mạch vành. 17.232 người (70%) được can thiệp mạch vành qua da. Trong số 7.855 người không được can thiệp mạch vành qua da có 3.616 người không có tổn thương đáng kể của động mạch vành và 1.809 người được chuyển mổ bắc cầu mạch vành.
So sánh giữa aspirin liều cao và a
spirin liều thấp cho thấy 2 liều này có hiệu quả tương đương: Tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhánh không khác biệt. Tần suất chảy máu của 2 nhánh aspirin liều cao và liều thấp cũng tương đương, dù là xét theo tiêu chuẩn TIMI hay theo tiêu chuẩn CURRENT (bảng 2).
|
|
ASA liều thấp |
ASA liều cao |
HR (KTC 95%) |
p |
|
Chết tim mạch/NMCT/đột quị Có can thiệp (n = 17.232) Không can thiệp (n = 7.855) Toàn bộ dân số nghiên cứu |
4,2 4,7 4,4 |
4,1 4,4 4,2 |
0,98 (0,84-1,13) 0,92 (0,75-1,14) 0,96 (0,85-1,08) |
0,76 0,44 0,47 |
|
Huyết khối stent |
2,1 |
1,9 |
0,91 (0,73-1,12) |
0,37 |
|
Chảy máu TIMI |
1,03 |
0,97 |
0,94 (0,73-1,21) |
0,71 |
|
Chảy máu quan trọng |
2,3 |
2,3 |
0,99 (0,84-1,17) |
0,90 |
|
Chảy máu nặng |
1,7 |
1,7 |
1,00 (0,83-1,21) |
1,00 |
Phân tích riêng nhóm 17.232 bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da cho thấy clopidogrel liều gấp đôi giảm có ý nghĩa không chỉ các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính mà cả biến cố huyết khối stent. Ở nhánh dùng liều gấp đôi có sự tăng nhẹ tần suất chảy máu nặng theo tiêu chuẩn CURRENT, chủ yếu là tỉ lệ phải truyền hồng cầu (bảng 5).
|
|
Liều chuẩn |
Liều gấp đôi |
HR (KTC 95%) |
P |
|
Chết tim mạch/NMCT/đột quị Có can thiệp (n = 17.232) Không can thiệp (n = 7.855) Toàn bộ dân số nghiên cứu |
4,5 4,2 4,4 |
3,9 4,9 4,2 |
0,85 (0,74-0,99) 1,17 (0,95-1,44) 0,95 (0,84-1,07) |
0,036 0,14 0,37 |
|
NMCT Có can thiệp (n = 17.232) Không can thiệp (n = 7.855) Toàn bộ dân số nghiên cứu |
2,6 1,4 2,2 |
2,0 1,7 1,9 |
0,78 (0,64-0,95) 1,25 (0,87-1,79) 0,86 (0,73-1,03) |
0,012 0,23 0,097 |
|
Chết do nguyên nhân tim mạch Có can thiệp (n = 17.232) Không can thiệp (n = 7.855) Toàn bộ dân số nghiên cứu |
1,9 2,8 2,2 |
1,9 2,7 2,1 |
0,96 (0,77-1,19) 0,96 (0,74-1,26) 0,96 (0,81-1,14) |
0,68 0,77 0,63 |
|
Đột quị Có can thiệp (n = 17.232) Không can thiệp (n = 7.855) Toàn bộ dân số nghiên cứu |
0,4 0,8 0,5 |
0,4 0,9 0,5 |
0,88 (0,55-1,41) 1,11 (0,68-1,82) 0,99 (0,70-1,39) |
0,59 0,67 0,95 |
|
|
Liều chuẩn |
Liều gấp đôi |
HR (KTC 95%) |
p |
|
Chảy máu theo tiêu chuẩn TIMI |
0,95 |
1,04 |
1,09 (0,85-1,40) |
0,5 |
|
Chảy máu quan trọng |
2,0 |
2,5 |
1,25 (1,05-1,47) |
0,01 |
|
Chảy máu nặng |
1,5 |
1,9 |
1,23 (1,02-1,49) |
0,03 |
|
Chảy máu dẫn đến tử vong |
0,11 |
0,13 |
1,15 (0,56-2,35) |
0,71 |
|
Chảy máu nội sọ |
0,05 |
0,03 |
0,67 (0,19-2,37) |
0,53 |
|
Truyền ≥ 2 đơn vị hồng cầu |
1,76 |
2,21 |
1,26 (1,06-1,51) |
0,01 |
|
Chảy máu liên quan mổ bắc cầu |
0,9 |
1,0 |
1,10 (0,85-1,42) |
0,48 |
|
|
Liều chuẩn |
Liều gấp đôi |
HR (KTC 95%) |
p |
|
Chết tim mạch/NMCT/đột quị |
4,5 |
3,9 |
0,85 (0,74-0,99) |
0,036 |
|
Chết do nguyên nhân tim mạch |
1,9 |
1,9 |
0,96 (0,77-1,19) |
0,68 |
|
NMCT |
2,6 |
2,0 |
0,78 (0,64-0,95) |
0,012 |
|
Đột quị |
0,4 |
0,4 |
0,88 (0,55-1,41) |
0,59 |
|
Huyết khối stent |
2,3 |
1,6 |
0,71 (0,57-0,89) |
0,002 |
|
Chảy máu theo tiêu chuẩn TIMI |
0,5 |
0,5 |
1,06 (0,70-1,61) |
0,79 |
|
Chảy máu nặng |
0,8 |
1,1 |
1,39 (1,02-1,90) |
0,034 |
|
Truyền ≥ 2 đơn vị hồng cầu |
0,91 |
1,35 |
1,49 (1,11-1,98) |
0,007 |
Từ kết quả CURRENT-OASIS có thể rút ra một số kết luận quan trọng, giúp xác định phác đồ điều trị kháng tiểu cầu tối ưu trong hội chứng mạch vành cấp.
Kết luận quan trọng thứ nhất là dùng aspirin liều cao (300-325 mg) có hiệu quả không hơn aspirin liều thấp (75-100 mg) tuy cũng không tăng chảy máu.
Kết luận quan trọng thứ hai là liều dùng clopidogrel tối ưu tùy thuộc vào việc bệnh nhân có được can thiệp mạch vành qua da sớm hay không. Đối với bệnh nhân không được can th
iệp mạch vành qua da (điều trị nội khoa hoặc chuyển mổ bắc cầu), nên dùng liều clopidogrel chuẩn như hiện nay (nạp 300 mg, sau đó duy trì 75 mg/ngày). Ngược lại, đối với bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da, nên tăng gấp đôi liều clopidogrel (nạp 600 mg, sau đó 150 mg/ngày cho đến ngày thứ 7, sau đó duy trì 75 mg/ngày). Theo tính toán của nhóm nghiên cứu, ứng với mỗi 1000 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được can thiệp mạch vành qua da sớm, thay vì dùng liều chuẩn clopidogrel, tăng liều clopidogrel lên gấp đôi giúp ngăn ngừa thêm 6 ca nhồi máu cơ tim và 7 ca huyết khối stent với cái “giá phải trả” là tăng thêm 3 ca chảy máu nặng (Tuy nhiên chảy máu dẫn đến tử vong, chảy máu liên quan với mổ bắc cầu mạch vành và chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI không tăng).
1) http://www.escardio.org/congresses/esc-2009/congress-reports/Pages/706003-706004-mehta-vandewerf.aspx
2) Patti G, Colonna G, Pasceri V, et al. Randomized trial of high loading of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention. Results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for reduction of myocardial damage during angioplasty) study. Circulation 2005;111:2039-2046.
3) Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. Benefit of a 600-mg loading dose of clopidogrel on platelet reactivity and clinical outcomes in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2006;48:1339-1345.
4) Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, et al, for the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-533.
5) Fox KAA, Mehta SR, Peters R, et al. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) trial. Circulation 2004;110:1202-1208.
6) Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al, for the Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 28 Investigators. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA 2005;294:1224-1232.
7) COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1607-1621.
