Ức chế kép hệ Renin Angiotensin Aldosteron (RAA) nhìn lại nghiên cứu ONTARGET

0
500
Sự giải thích sai lạc về nghiên cứu ONTARGET (Ongoing Telmisartan alone and in combination with ramipril Global Endpoint Trial) đã và đang làm nổi lên trong cộng đồng các nhà thận học những lo ngại về hiệu quả và an toàn về sử dụng ức chế kép hệ RAA nhằm đạt được những kết quả mong muốn hơn về bảo vệ thận.

PGS.TS. Phạm Văn Bùi
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương,
ĐHYK Phạm Ngọc Thạch

Sự giải thích sai lạc về nghiên cứu ONTARGET (Ongoing Telmisartan alone and in combination with ramipril Global Endpoint Trial) đã và đang làm nổi lên trong cộng đồng các nhà thận học những lo ngại về hiệu quả và an toàn về sử dụng ức chế kép hệ RAA nhằm đạt được những kết quả mong muốn hơn về bảo vệ thận.

Có hai xem xét quan trọng cần có trước khi giải thích các kết quả nghiên cứu (n/c) ONTARGET, đặc biệt về phương diện đoàn hệ (bệnh thận mạn không có đạm niệu nên nguy cơ tiến triển thấp) và độ mạnh không đủ của nghiên cứu trong lượng giá tiên lượng thận.  Bảo vệ tim và thận mang lại từ ức chế kép hệ RAA nơi những quần thể chọn lọc, đặc biệt là bệnh thận mạn (CKD) có đạm niệu và suy tim sung huyết đã được chứng minh và bảo vệ trong y văn. Hơn nữa, sự đáp ứng với ức chế kép hệ RAA bằng cách kết hợp khác nhau các loại ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angiotensin II, ức chế thụ thể mineralocorticoid và ức chế trực tiếp renin có thể không đồng nhất giữa các quần thể nghiên cứu. Lattanzio M.R và Weier M.R[1] đặt câu hỏi liệu chúng ta có nên ngưng một liệu pháp nội khoa thích hợp khi chỉ dựa trên những dữ liệu bị hiểu sai lạc nào đó? .

Các vấn đề nhìn lại trong nghiên cứu ONTARGET

Một đánh giá quan trọng về n/c ONTARGET đã cung cấp những thông tin ảnh hưởng đến độ mạnh và tính ứng dụng các kết quả của nghiên cứu. Nghiên cứu ONTARGET thực hiện chủ yếu nơi quần thể gồm những người không có đạm niệu (tỷ số albumin/creatinin niệu trung bình là 7,2mg/g) với chức năng thận còn bảo tồn (độ lọc cầu thận ước tính trung bình là 73,6 ml/phút/1,73 m2) nên nguy cơ tiến triển của CKD rất thấp (mức độ giảm GFR trung bình 1ml/phút/năm[2]). Tỷ lệ bệnh nhân tiểu đường (36,7 – 38%) và tăng huyết áp (68,5 – 69%) của n/c cũng có nguy cơ tiến triển bệnh thận thấp[2]  Theo y văn, các nghiên cứu về biến chứng thận quan trọng đã có những kết luận chắc chắn về tiến triển của bệnh thận ở những quần thể có nguy cơ cao là GFR< 60ml/phút và/hoặc tiểu albumin đại thể.

Theo Lattanzio M.R và Weier M.R[1], các thông tin sau về bệnh nhân chạy thận nhân tạo trong n/c ONTARGET cũng cần xem xét: yêu cầu cần chạy thận nhân tạo cũng được xác định một cách mơ hồ và các dữ liệu về các biến cố chạy thận nhân tạo lại được thu thập từ các bảng câu hỏi. Các kết quả của n/c ONTARGET có thể bị ảnh hưởng bởi sự thiếu chuẩn hóa về đo lường creatinin huyết thanh và/hoặc sự thiếu thống nhất về các kỹ thuật đo lường. Sự xác định creatinin tăng gấp đôi không được thực hiện trong khi đây lại là thông số biến cố thận chính, chuẩn mực trong mọi nghiên cứu. Sau cùng, sự điều chỉnh thích hợp với những dao động nhiều về tỷ số albumin/creatinin niệu cũng không được thực hiện. Ngoài ra, ONTARGET thiếu độ mạnh để phát hiện những khác biệt về các biến cố thận. Mục tiêu phụ của n/c là chạy thận nhân tạo và creatinin huyết thanh tăng gấp đôi tương tự nhau giữa nhóm sử dụng telmisartan (n=189) và ramipril (n=174), và thường gặp hơn với nhóm kết hợp (n = 212, P = 0,035, so với ramipril, nhưng giá trị P không có ý nghĩa thống kê so với telmisartan)[2]. Cũng cần ghi nhận là, ngoài 3 trường hợp khác trong đó thông tin về chạy thận nhân tạo không được thu thập, 3 trong số 165  trường hợp chạy thận nhân tạo sau đó đã phải rút khỏi n/c. Phân tích gồm tất cả các trường hợp chạy thận nhân tạo (cấp và mạn tính) như vậy không phản ánh được các biến cồ dồn về n/c điều trị CKD. Khi rút khỏi các trường hơp chạy thận nhân tạo cấp cứu từ các biến cố thận, sự khác biệt sẽ không có ý nghĩa thống kê giữa 3 nhóm về phương diện đạt được các mục tiêu phụ. Tỷ lệ bệnh nhân cần chạy thận nhân tạo mạn tính rất thấp (0,36 – 0,40%) và thay đổi rất thấp giữa các nhánh điều trị khác nhau.[2].

Như đã đoán trước, từ trị số căn bản ban đầu, trong vòng 6 tuần lễ,  độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) đã giảm nhiều hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm ức chế kép hệ RAA. Sự giảm eGFR do ức chế kép hệ RAA là biểu hiện của sự giảm áp lực trong cầu thận và nói chung đây được xem là chỉ dấu của ức chế hiệu quả hệ RAA[3,4]. Sự giảm ổn định eGFR (ml/phút/năm) từ 6 tuần đến 56 tháng (4,7 năm) là 0,27 (ramipril), 0,44 (telmisartan), và 0,53 (ở nhóm kết hợp)[2]. Các sự giảm eGFR ổn định này thực tế đã thấp hơn mong đợi và theo tuổi (0,6-1,1ml/phút/năm)[5]. Mặc dầu sự giảm eGFR ở nhánh ức chế kép hệ RAA hơi cao hơn nhóm chứng, nhưng điều này không xem như là giảm quan trọng chức năng thận và quan trọng hơn là dường như không liên quan đến những hậu quả không mong muốn của thận.

Trái với những thử nghiệm điều trị trước đây sử dụng ức chế hệ RAA giúp làm giảm đạm niệu theo thời gian, tất cả các nhóm trong ONTARGET đều cho thấy có hiện tượng tăng tỷ số albumin/creatinin niệu theo thời gian (31% ramipril, 24% telmisartan, và 24% ở nhóm kết hợp). Sự tăng albumin niệu quan sát được trong tất cả các nhánh điều trị có thể phản ánh hoặc không ức chế đủ hệ RAA hoặc giảm lợi ích bảo vệ thận của nhóm kết hợp do albumin niệu của quần thể n/c nằm trong các ngưỡng thấp. Sự tiến triển đến albumin niệu đại thể (chỉ số được xem là phản ánh bảo vệ thận tốt hơn so với giảm nồng độ chung protein niệu) đã giảm một cách có ý nghĩa hơn ở nhóm điều trị kết hợp so với nhóm đơn trị[6].

Các bất thường thận được ghi nhận trong 871 trường hợp (10,2%) điều trị với ramipril, 906 trường hợp (10,6%) điều trị với telmisartan, 1148 trường hợp (13,5%) điều trị với nhóm kết hợp (RR 1.33, 95% CI, 1.22-1.44, P<0.0001 của nhóm kết hợp so với ramipril) và là lý do chính ngưng dùng thuốc vĩnh viễn của 60 trường hợp (0,7%) dùng ramipril, 68 trường hợp (0,8%) dùng telmisartan, và 94 trường hợp (1,1%) dùng kết hợp (RR 1.58, P<0,0050 của nhóm kết hợp so với ramipril)[6]. Tỷ lệ bỏ trị đáng kể của nhóm kết hợp so với nhóm đơn trị (406 bệnh nhân ở nhóm kết hợp, 149 bệnh nhân ở nhóm ramipril, 229 bệnh nhân ở nhóm telmisartan) có thể là do sai số giữa các nhóm nghiên cứu những người tham gia còn lại[2]. Áp dụng phân tích ý định – điều trị (intention-to-treat), trong  bối cảnh của các tỷ lệ bỏ trị khác nhau, có thể vô tình đưa đến những sai số hơn nữa và có thể làm nghiêng thêm phần bất lợi về nhóm điều trị kết hợp[7].

Mặc dầu số bệnh nhân tăng kali máu > 5,5 mmol/l ở nhóm kết hợp cao hơn (283 bệnh nhân ở nhóm ramipril, 287 bệnh nhân ở nhóm telmisartan, 480 bệnh nhân ở nhóm kết hợp, P< 0,001 khi so sánh giữa nhóm kết hợp và ramipril), chỉ 2 bệnh nhân ở nhóm kết hợp cần chạy thận nhân tạo cấp vì tăng kali máu[2,6]. Cũng vậy, như đã nói ở trên, nguy cơ của bệnh thận giai đọan cuối tương tự nhau giữa nhóm kết hợp và nhóm đơn tri, dù cho tỷ lệ mới mắc phải chạy thận nhân tạo cấp cứu hơi cao hơn ở nhóm kết hợp. Như vậy, nguy cơ tuyệt đối thay vì nguy cơ tương đối về các biến cố thận bất lợi quá thấp và không thể phủ nhận các ích lợi khi sử dụng liệu pháp ức chế kép hệ RAA[8,9].

Parving và cộng sự[10] đã phát biểu: “ONTARGET n/c về ức chế kép hệ RAA ở quần thể có nguy cơ CKD tiến triển thấp, ứng dụng các công cụ đo lường về hậu quả thận không đầy đủ, bị nhiễu bởi tử vong và chạy thận nhân tạo cấp cứu, nên đã đưa đến những bằng chứng không rõ ràng, không kết luận được và những giải thích sai lạc về vai trò của ức chế kép hệ RAA và tầm quan trọng của albumin niệu như là chỉ dấu về hậu quả cuối cùng của bệnh thận.

Tính an toàn trong nghiên cứu ONTARGET

Các người tham gia n/c ONTARGET với điều trị ức chế kép hệ RAA có xuất độ kali máu > 5,5mmol/l cao hơn so với nhóm đơn trị bằng telmisartan hay ramipril (5,6% so với 3,4 và 3,3%)[2]. Sự tăng này có thể được giải thích một phần là do tỷ lệ có kết hợp sử dụng lợi tiểu thấp (nhằm lọai bỏ kali) trong các nhóm (27,6-28,6%)[1]. Ngoài ra, nhìn lại hồi cứu các trường hợp tăng kali máu trong nhóm ức chế kép hệ RAA không thấy có các bằng chứng về sự kết hợp giữa kali máu >5,5mmol/l với các biến cố bất lợi[9]. Như vậy, thông điệp “khóa” từ  n/c ONTARGET phải là: bất chấp nguy cơ tăng kali máu do ức chế kép hệ RAA, xuất độ tuyệt đối tăng kali máu vẫn thấp và bệnh nhân có yếu tố thuận lợi gây tăng kali máu cần được theo dõi điện giải máu định kỳ[1].

ONTARGET còn gây mối lo ngại là ức chế kép hệ RAA có thể thúc đẩy nhanh hơn tiến triển CKD. Quan trọng cần biết là phân tích dưới nhóm các biến cố thận không đủ mạnh để cung cấp bằng chứng đánh giá các biến cố thận, thay vào đó, trong gần 3500 biến cố cuối cùng , chỉ 600 có biến cố chuyên biệt thận, và tử vong do nguyên nhân nào đó lại là  yếu tố dẫn “khóa” của kết qủa. Nghiên cứu tiền cứu, thực hiện tốt, ở những bệnh nhân CKD tiến triển và có đạm niệu vẫn cần thiết để xác định một cách chắc chắn hiệu quả của ức chế tổng hợp hệ RAA trên sự tiến triển CKD.

Chúng ta hãy chờ kết quả sẽ báo cáo trong thời gian không xa của ALTITUDE (Aliskiren  Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) và VA-NEPHRON-D (Combination Angiotensin Receptor Blocker and Angiotensin Converting enzyme inhibitor for treatment of diabetic nephropathy) là hai n/c đang thực hiện khảo sát các tác dụng lâu dài trên thận của ức chế kép hệ RAA trên bệnh thận do tiểu đường[10, 11].

Tài liệu tham khảo

1.   Lattanzio MR, Weir MR(2010). Have we fallen of target with concerns surrounding dual RAAS blockade. Kidney International; 78: 539-545.

2.   Yusuf S, Teo KK, Pogue j et al(2008). Telmisartan, ramipril or both in patients at high risks for vascular events. N Eng J Med; 358: 1547-1559.

3.   Klahr S, Levey A S, et al(1994). The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Eng J Med; 330: 887-884.

4.   Palmer PF(2002). Renal dysfunction complicating the treatment of hypertension. N Eng J Med; 347: 1256-1261.

5.   Linderman RD, Tobin J, Shock NW(1985). Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J Am Geriatr Soc; 33: 278-285

6.   Maqnn JF, Schmeider RE et al(2008). Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both in people at high risk(the ONTARGET study): a multicentre, randomized, double-blind, control trial. Lancet; 372: 547-553.

7.   Stel VS, Jager JK, Zocatelli C et al(2007). The randomized clinical trial: an unbeatable standard in clinical research?. Kidney Int; 72: 539-542.

8.   Messerli FH(2009). The sudden demise of dual rennin-angiotensin system blockade or the soft science of  the surrogate endpoint. J Am Coll Cardiol; 53:468-470.

9.   Weir M, Rolfe M(2010). Potassium homeostasis and rennin-angiotensin-aldosterone system inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol; 5: 531-548.

10. Paving HH, Brenner BM at al(2009). Aliskiren in Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints(ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant; 24: 1663-1671.

11. Fried LF, Duckworth W et al(2009). Design of combination angiotensin receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor for the treatment of diabetic nephropathy(VA-NEPHRON-D). Clin J Am Soc Nephrol; 4: 361-368.