Áp dụng hợp lý liệu pháp chống đông cho huyết khối tĩnh mạch liên quan ung thư
Tóm tắt
Huyết khối tĩnh mạch (VTE) liên quan đến ung thư ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ tàn phế và tử vong. Sự xuất hiện của thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC) trong thập kỷ qua đã cách mạng hóa điều trị VTE ở bệnh nhân ung thư, mang lại những lợi ích tiềm năng so với các liệu pháp truyền thống. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều bất cập trong việc lựa chọn loại và liều chống đông tối ưu, đặc biệt ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao như những người mắc các loại ung thư như ung thư đường tiêu hóa trên, ung thư hệ niệu dục, u não nguyên phát hoặc di căn và ung thư máu; hoặc có đặc điểm bệnh lý cụ thể như suy thận và giảm tiểu cầu. Những dữ liệu gần đây về gánh nặng huyết khối ở các dạng VTE gánh nặng thấp (như thuyên tắc phổi phân nhánh và huyết khối xa tĩnh mạch sâu chi dưới đơn độc) nhấn mạnh sự cần thiết của các chiến lược quản lý cập nhật trong thực hành lâm sàng hàng ngày. Bài viết này chủ đích để khám phá các vấn đề đó và nhấn mạnh sự phát triển vượt bậc trong điều trị VTE liên quan đến ung thư.
Giới thiệu
Huyết khối tĩnh mạch (VTE), bao gồm thuyên tắc phổi (PE) và huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (DVT), là một biến chứng tương đối phổ biến ở bệnh nhân ung thư, chiếm khoảng 20% tổng số các trường hợp VTE. VTE liên quan đến ung thư góp phần đáng kể vào tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu thứ hai ở bệnh nhân ung thư, chỉ sau ung thư tiến triển. Bên cạnh tỷ lệ tử vong, VTE còn liên quan đến gánh nặng tâm lý đáng kể, gia tăng thời gian nằm viện và nguy cơ gián đoạn hoặc trì hoãn các liệu pháp điều trị ung thư đang thực hiện. Nhu cầu sử dụng liệu pháp chống đông phù hợp cho bệnh nhân VTE liên quan đến ung thư đã được công nhận trong nhiều thập kỷ. Gần đây, một số thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn đã chứng minh hiệu quả của các thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC) trong điều trị VTE liên quan đến ung thư. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều thách thức trong chẩn đoán và quản lý VTE liên quan đến ung thư như cách quản lý VTE không triệu chứng với gánh nặng huyết khối thấp, xác định liều tối ưu cùng thời gian sử dụng DOAC cho liệu pháp điều trị kéo dài. Do đó, bài tổng quan này nhằm mục tiêu xem xét các chiến lược điều trị VTE liên quan đến ung thư dựa trên bằng chứng mới nhất và các loại thuốc đang phát triển.
Điều trị VTE gánh nặng thấp ở bệnh nhân ung thư
Quyết định điều trị chống đông ở bệnh nhân ung thư có triệu chứng DVT đoạn gần cấp hoặc PE là khá rõ ràng, với phần lớn các hướng dẫn quốc tế khuyến nghị sử dụng liệu pháp chống đông trừ khi có nguy cơ chảy máu cao. Nhờ các tiến bộ trong kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, việc sử dụng rộng rãi hình ảnh có bơm chất cản quang để đánh giá tình trạng bệnh ở bệnh nhân ung thư đã dẫn đến việc tăng cường phát hiện VTE, ngay cả khi không có triệu chứng hoặc triệu chứng rất nhẹ. Thực tế, khoảng 40-50% tình trạng PE ở bệnh nhân ung thư được phát hiện một cách tình cờ. Mặc dù được chẩn đoán tình cờ, các khuyến nghị điều trị tiêu chuẩn hiện nay vẫn khuyến khích điều trị chống đông cho PE phát hiện tình cờ, vì dữ liệu cho thấy nguy cơ tái phát VTE không khác biệt so với PE có triệu chứng. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi về việc điều trị VTE tình cờ có gánh nặng huyết khối thấp như PE phân nhánh hoặc DVT đoạn xa chi dưới đơn độc. DO chưa có bằng chứng về cải thiện tình trạng ung thư và cải thiện sống còn của liệu pháp điều trị VTE nên một trong những mục tiêu chính của việc điều trị VTE liên quan đến ung thư là ngăn chặn các biến cố thuyên tắc nguy hiểm. Do đó, câu hỏi đặt ra là liệu những bệnh nhân không có triệu chứng rõ ràng với gánh nặng huyết khối thấp có cần được điều trị giống như các bệnh nhân VTE liên quan đến ung thư khác hay không.
Một nghiên cứu hồi cứu đã phân tích kết quả lâm sàng của 93 bệnh nhân có PE đơn độc 1 phân nhánh không kèm DVT. Trong số 71 bệnh nhân được điều trị chống đông, 1 bệnh nhân tái phát VTE, 8 người bị tình trạng chảy máu (5 trường hợp nặng, 3 trường hợp nhẹ) và 2 người tử vong không liên quan đến VTE. Trái lại, trong nhóm không được điều trị chống đông, không có bệnh nhân nào tái phát VTE, chảy máu hoặc tử vong trong vòng 3 tháng. Những phát hiện này gợi ý rằng có thể trì hoãn liệu pháp chống đông máu ở những bệnh nhân PE phân nhánh đơn độc nếu có dự trữ tim phổi tốt và không có huyết khối ở chi dưới với kế hoạch tái đánh giá sau 1-2 tuần. Tuy nhiên, nghiên cứu này có số lượng bệnh nhân ung thư tham gia rất ít, do đó tính áp dụng rộng rãi của chiến lược bảo tồn này còn chưa rõ.
Một phân tích tổng hợp dữ liệu ở mức độ cá thể do van der Hulle và cộng sự thực hiện đã so sánh tỷ lệ tái phát, chảy máu và tử vong giữa thuyên tắc phổi (PE) phân nhánh phát hiện tình cờ và PE đoạn gần ở bệnh nhân ung thư. Nghiên cứu này cho thấy rằng kết quả lâm sàng của PE phân nhánh đơn độc liên quan đến ung thư có thể khác với các trường hợp không liên quan đến ung thư.Nghiên cứu bao gồm 923 bệnh nhân có PE liên quan đến ung thư phát hiện tình cờ, trong đó 193 người có PE phân nhánh đơn độc. Kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát, chảy máu nặng và tử vong chung sau 6 tháng ở bệnh nhân có PE phân nhánh không khác biệt so với PE đoạn gần. Hơn nữa, một nghiên cứu đoàn hệ quốc tế gần đây về PE liên quan đến ung thư phát hiện tình cờ cho thấy nguy cơ tái phát VTE trong PE phân nhánh tương đương với PE đoạn gần, qua đó khuyến nghị rằng liệu pháp chống đông nên được áp dụng cho PE phân nhánh đơn độc liên quan đến ung thư.
Một báo cáo gần đây về quản lý huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (DVT) đơn độc, được định nghĩa là huyết khối giới hạn ở các tĩnh mạch dưới gối, cung cấp cái nhìn sâu sắc về một dạng khác của VTE gánh nặng thấp. Galanaud và cộng sự đã sử dụng dữ liệu từ cơ sở dữ liệu quốc tế Registro Informatizado de la Enfermedad Tromboembolica venosa (RIETE) để so sánh nguy cơ tái phát VTE, chảy máu nặng và tử vong giữa DVT đoạn xa liên quan đến ung thư, DVT đoạn gần liên quan đến ung thư và DVT đoạn xa không liên quan đến ung thư. Họ phát hiện rằng nguy cơ tái phát VTE, chảy máu nặng và tử vong ở DVT đoạn xa liên quan đến ung thư cao hơn đáng kể so với DVT đoạn xa không liên quan đến ung thư. Đáng chú ý, nguy cơ tái phát VTE và tử vong ở DVT c đoạn xa liên quan đến ung thư tương tự như DVT đoạn gần liên quan đến ung thư. Do đó, mặc dù DVT đoạn xa có thể có gánh nặng huyết khối thấp, các dữ liệu này hỗ trợ việc sử dụng liệu pháp chống đông ở bệnh nhân có DVT đoạn xa liên quan đến ung thư. Bằng chứng hiện tại cho thấy nguy cơ tái phát VTE ở bệnh nhân có PE phân nhánh phát hiện tình cờ hoặc DVT đoạn xa đơn độc không thể bỏ qua, vì vậy cần áp dụng liệu pháp chống đông trừ khi có nguy cơ chảy máu cao.
Lựa chọn và liều thuốc chống đông tối ưu
Từ đầu những năm 2000, heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) đã là tiêu chuẩn điều trị cho VTE liên quan đến ung thư. Tuy nhiên, các tiến bộ đáng kể trong liệu pháp chống đông đã xuất hiện trong 7-8 năm qua. DOAC, với cơ chế chính là ức chế các yếu tố đông máu như yếu tố Xa và thrombin, mang lại nhiều lợi ích so với LMWH, bao gồm:
- Dạng dùng đường uống thuận tiện.
- Liều cố định, không cần theo dõi xét nghiệm.
- Không có tương tác đáng kể với thực phẩm.
Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và phân tích tổng hợp so sánh tính hiệu quả và an toàn của LMWH và DOAC ở bệnh nhân VTE liên quan đến ung thư cho thấy DOAC làm giảm nguy cơ tái phát VTE khoảng 30% so với LMWH. Tuy nhiên, DOAC lại có nguy cơ chảy máu liên quan lâm sàng cao hơn. Dựa trên những dữ liệu đó, các hướng dẫn quốc tế hiện nay đề xuất DOAC là lựa chọn cho phần lớn bệnh nhân ung thư bị VTE, trừ các trường hợp sau:
- Ung thư đường tiêu hóa trên hoặc hệ niệu dục: nguy cơ chảy máu cao hơn khi dùng DOAC.
- Tương tác thuốc: DOAC có thể tương tác với các thuốc ảnh hưởng đến cytochrome P450 3A4 và P-glycoprotein.
- Suy thận nặng (CrCl < 30 mL/phút): chưa có đủ dữ liệu chứng minh hiệu quả của DOAC trong nhóm bệnh nhân này.
- Bệnh nhân ung thư di căn não hoặc ung thư máu: các bằng chứng hiện có không đủ mạnh để khuyến nghị sử dụng DOAC.
Trong những trường hợp trên, LMWH vẫn được khuyến cáo cao hơn DOAC.
Do đó, mặc dù DOAC được coi là thuốc chống đông máu ưu tiên trong phần lớn các trường hợp VTE liên quan đến ung thư ở bệnh nhân ổn định về huyết động, các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc tìm kiếm các phương pháp điều trị phù hợp cho những loại ung thư có nguy cơ cao, chẳng hạn như ung thư đường tiêu hóa trên, ung thư hệ niệu dục, u não nguyên phát hoặc di căn, và ung thư huyết học, cũng như cho các đặc điểm bệnh nhân đặc thù, bao gồm suy thận và giảm tiểu cầu.
Trong bối cảnh này, ngày càng có sự quan tâm đến các thuốc chống đông nhắm vào yếu tố XI, một thành phần quan trọng trong con đường đông máu. Yếu tố XI được coi là mục tiêu đầy triển vọng cho các thuốc chống đông vì nó có thể giảm nguy cơ huyết khối mà không ảnh hưởng đến quá trình cầm máu. Abelacimab, một kháng thể đơn dòng nhắm vào yếu tố XI, đang thu hút sự chú ý nhờ vai trò tiềm năng trong điều trị VTE liên quan đến ung thư. Điểm nổi bật của abelacimab bao gồm thời gian bán hủy dài, cho phép dùng liều mỗi tháng một lần và cách dùng qua tiêm tĩnh mạch, không phụ thuộc vào hấp thu qua đường tiêu hóa. Hiện tại, hai thử nghiệm pha 3 quy mô lớn, ASTER (NCT05171049) và MAGNOLIA (NCT05171075), đang được tiến hành để so sánh hiệu quả và độ an toàn của abelacimab với DOAC hoặc LMWH.
Thời gian điều trị chống đông máu tối ưu ở bệnh nhân VTE liên quan đến ung thư
Ở bệnh nhân VTE liên quan đến ung thư, quyết định kéo dài liệu pháp chống đông máu sau 6 tháng phụ thuộc vào việc cân bằng giữa nguy cơ tái phát huyết khối và nguy cơ chảy máu. Nguy cơ tái phát VTE ở bệnh nhân ung thư còn kéo dài chừng nào ung thư còn hoạt động. Vì vậy, tiêu chuẩn điều trị hiện tại khuyến cáo kéo dài liệu pháp chống đông nếu nguy cơ chảy máu không cao. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc chống đông đi kèm với nguy cơ tích lũy không thể tránh khỏi của các biến cố chảy máu nặng, với tỷ lệ khoảng 0,7% mỗi tháng trong giai đoạn điều trị kéo dài sau 6 tháng. Trong bối cảnh này, thử nghiệm EVE đã được thực hiện nhằm so sánh apixaban liều giảm với apixaban liều đầy đủ trong giai đoạn điều trị kéo dài. Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá liệu nguy cơ chảy máu có thể giảm mà không làm giảm hiệu quả của liệu pháp chống đông máu hay không. Thử nghiệm EVE đã so sánh apixaban liều giảm (2.5 mg/lần, 2 lần/ngày) với apixaban liều chuẩn (5 mg/lần, 2 lần/ngày) trên 370 bệnh nhân có VTE liên quan đến ung thư, những người đã nhận liệu pháp chống đông máu trong 6-12 tháng tại thời điểm tham gia nghiên cứu. Kết cục chính của nghiên cứu (gồm chảy máu nặng và chảy máu liên quan lâm sàng nhưng không nặng [CRNM]) không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm. Tuy nhiên, nhóm dùng liều giảm có tỷ lệ thấp hơn về mặt số liệu (8.9% so với 12.2%, p = 0.39). Ngoài ra, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tái phát VTE giữa hai nhóm apixaban liều giảm và liều đầy đủ (5.0% so với 4.4%, p = 1.0). Những phát hiện này gợi ý rằng apixaban 2.5 mg/lần, 2 lần/ngày có thể được áp dụng cho liệu pháp chống đông kéo dài ở bệnh nhân ung thư hoạt động kèm VTE. Tuy nhiên, cần chờ thêm kết quả từ thử nghiệm API-CAT đang diễn ra (NCT03692065) với quy mô mẫu lớn hơn (n = 1,722), để xác nhận. Do đó, cho đến khi có thêm bằng chứng đáng kể hơn về việc sử dụng DOAC liều giảm, DOAC liều đầy đủ vẫn được khuyến nghị cho bệnh nhân ung thư hoạt động, ngay cả khi điều trị kéo dài hơn 6 tháng, miễn là nguy cơ chảy máu không cao. Đồng thời, cần đánh giá lại thường xuyên lợi ích/nguy cơ của liệu pháp chống đông máu. Tuy nhiên, dựa trên báo cáo gần đây từ thử nghiệm EVE liên quan đến apixaban liều giảm, DOAC liều thấp có thể trở thành một lựa chọn khả thi khác cho liệu pháp chống đông kéo dài trong tương lai.
Kết luận
Tóm lại, sự xuất hiện của DOAC cách đây hơn một thập kỷ đã cách mạng hóa việc quản lý VTE, đưa DOAC trở thành tiêu chuẩn điều trị cho hầu hết bệnh nhân có VTE liên quan đến ung thư. Tuy nhiên, mặc dù có bước tiến này, việc điều trị VTE vẫn tiếp tục phát triển và chưa có một phương pháp điều trị chung phù hợp cho tất cả các trường hợp.
Do đó, cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa việc sử dụng DOAC trong điều trị VTE liên quan đến ung thư, bao gồm:
- Xác định loại thuốc chống đông phù hợp nhất.
- Quyết định liều tối ưu.
- Xây dựng thời gian điều trị lý tưởng cho từng nhóm bệnh nhân cụ thể.
Lược dịch từ Proper application of anticoagulation therapy on cancer-associated venous thrombosis
